TWI535441B - 用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組成 - Google Patents

Description

用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組 成

本發明係關於一種用以避免或治療乾眼症之口服藥物組成，特別是一種含瑞巴派特(Rebampide)或其前藥(Prodrug)成份之口服藥物組成。

乾眼症是一種臨床特徵為淚液缺乏之症狀，通常由淚腺炎、角膜神經失調、或是因臉板腺功能障礙或眼皮失調所導致之淚液過度蒸發所引起；再者，根據研究(Eye Contact Lens，29(1 Suppl)：S96-100，2003；and Opthalmologe，103：9-17，2006)，T細胞引起的發炎反應亦被發現為乾眼症之病因之一。

乾眼症之症狀包括灼熱、異物感、搔癢、紅腫、甚至嚴重的是力障礙等，且被視為停經後婦女一種普遍的老化症狀。然而。在時下電視、電腦、隱形鏡片的廣泛運用下，乾眼症逐漸成為一般男男女女常見之狀況，且根據報導顯示(Gynecol.Endocrinol.，20：289-98，2005；and Surv.Opthalmol.，50：253-62，2005)，乾眼症之患者有年齡層逐漸下降之趨勢。

乾眼症之治療包括作為補充淚液之人工淚液滴劑、用以抑制發炎反應之類固醇類抗發炎淚滴液、治療性隱形鏡片(TCL)、外科細孔閉合手術以壓抑因淚液漏出所導致之人工淚液或其替代液於眼睛上之滯留、以及其他類似之方式(J.Korean Opthalmol.Soc.，46：1774-1779，2005)。然而，人工淚液之使用卻因其治療效果短暫、而有每天需使用多次的缺點，且對於角膜損傷並無任何保護功能；另一方面，類固醇治療會引起如青光眼等致命的副作用；治療性隱形鏡片則是穿戴不便，且可能導致非預期的細菌感染；再者，細孔閉合術則有如因手術而引起的心理抗拒感等缺點，且難以恢復到先前之健康狀態。除此之外，需注意的是，前述各種治療方式僅及於症狀治療，並未特別聚焦或專注在造成乾眼症狀之根本原因上。

在2006年，由美國Allergan公司所發展之一種用以治療乾眼症之環孢菌素免疫抑制劑淚滴(亦稱作Restasis®)據稱具有抑制造成乾性角結膜炎之單核細胞的產生與活性、以藉此增加淚液分泌水平(Opthalmology，107：967-74，2000，及Opthalmology，107：631-9，2000)，然而，因此藥物需藉由抗發炎反應以獲得藥效，是以需進行數個月的反覆投予、才足以達到滿意的療效，再者，此治療伴隨有相當高之典型副作用發生率(17%)，例如灼熱感(Opthalmology，107：631-9，2000，及Thomson Pharma)。

是以，乃有必要發展一種治療劑，其不僅為低副作用發生率之安全用藥、可緩解症狀、更可治療造成乾眼症狀之根本原因。

瑞巴派特，α-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉丙酸，係以化學式I代表，乃為一常見之消化道潰瘍致療劑，且瑞巴派特能增加眼睛上之杯狀細胞密度、及能增加泪腺液之分泌，且也廣知為治療乾眼症之成分(JP-A-2009-301866)。

關於乾眼症狀之治療，US publication No.2007-0287729文件揭露一種包含中性或偏弱酸性瑞巴派特之眼科用品，特別是一種多水含瑞巴派特的透明懸浮液，其混合劑至少包含一種水溶性聚合物與表面活化劑、一種多水酸性液、及一種含水溶性瑞巴派特鹽類之水溶液中之一，例如，KR publication No.10-2011-0027786即揭露一種含瑞巴派特藥物組成、氨糖與緩衝劑、但不包含無機陽離子之眼科治療劑。

無論如何，就前所述治療乾眼症狀之眼球滴液之成分 言，皆傾向有局部刺激眼球黏膜、難以控制施予劑量、保護功能期限短、以及舒適性差等缺點，因此造成極差之治療效果。

本發明之主要目的係在提供一種包含瑞巴派特之藥物組成，乃藉由口服途徑、而非眼球途徑、避免或治療乾眼症。

在本發明之一實施態樣中，用以避免或治療乾眼症狀口服藥物組成係以瑞巴派特、其前藥、或其相關藥物可接受性鹽類作為其有效成分。

本發明中，瑞巴派特、其前藥、或其相關藥物可接受性鹽類係用以藉由口服途徑治療乾眼症，且其運用方法較傳統眼球滴液更為安全與便利。

圖1至圖5係為本發明實施例1到28之乾眼症大鼠試驗中、經10天之口服成分治療後、其淚液產生量之柱狀圖，其中“一般組群”係指無乾眼症之大鼠組群，“控制組群”係指僅以賦形劑治療之患乾眼症大鼠組群，且標示“#”符號者係代表、與一般組群比較、其p<0.05，而標示“*”符號者則是代表、與控制組群比較、其p<0.05；圖6至圖10係為本發明實施例1到28之乾眼症大鼠試驗中、經10天之口服成分治療後、其角膜表面平滑度之柱狀圖，其中“一般組群”係指無乾眼症之大鼠組群，“控制組群”係指僅以賦形劑治療之患乾眼症大鼠組 群，且標示“#”符號者係代表、與一般組群比較、其p<0.05，而標示“*”符號者則是代表、與控制組群比較、其p<0.05；以及圖11至圖15係為本發明實施例1到28之乾眼症大鼠試驗中、經10天之口服成分治療後、其角膜滲透性之柱狀圖，其中“一般組群”係指無乾眼症之大鼠組群，“控制組群”係指僅以賦形劑治療之患乾眼症大鼠組群，且標示“#”符號者係代表、與一般組群比較、其p<0.05，而標示“*”符號者則是代表、與控制組群比較、其p<0.05。

在本發明之一實施態樣中，用以避免或治療乾眼症狀口服藥物組成係以瑞巴派特、其前藥、或其相關藥物可接受性鹽類作為其有效成分。其中之瑞巴派特係以化學式I代表，其亦可作為消化道潰瘍或乾眼症狀之治療劑：

特別是關於乾眼症狀，瑞巴派特在習知技藝中有以眼球滴液之型式製備，因其組成可直接滴液並濕潤在眼球上，故被認為是一種最有效之方式。

然而，本發明顯著之發現即是：即使僅是口服施予，瑞巴派特可刺激結膜上之黏液分泌，並可抑制眼球表面之損壞，藉此展現對乾眼症狀優異之治療效果。通常，即使含相同藥劑成分，眼球滴液與口服施予藥劑會因作用機轉不同、而呈現不同之治療效果，例如，口服施予藥劑需經過體內多種器官、且需一段時間才能到達體內之目標位置，其效果通常會因此減弱，惟，口服施予藥劑與眼球滴液間之療效差異仍是未定，即便如此，本發明仍證明藉由口服途徑之瑞巴派特藥劑對乾眼症狀具有治癒效果；因此，本發明之口服施予藥劑是可取代具有刺激眼球黏膜、難以控制施予劑量、保護功能期限短、以及舒適性差等問題之傳統眼球滴液。

本發明成分、除瑞巴派特外、亦可包括一種瑞巴派特前藥其前藥、或其相關藥物可接受性鹽類。

本發明中所指之瑞巴派特前藥係代表在活體中可轉化為瑞巴派特之成分，特別是指一種經活體吸收後會極容易分裂出有效成分之藥劑群組，此前藥係可用以提高活體吸收率、及/或增進其溶解性。

本發明中，前藥之較佳實施例係可包含下列化學式II到VII之成分：

化學式II之成分為(2-嗎啉代乙基2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸甲酯，乃可與“瑞巴派特前藥I”交互替代，此瑞巴派特前藥I係可以瑞巴派特與4-(2-羥乙基)嗎啉作用製備。

化學式III之成分為(2-嗎啉乙氧基)-2-乙氧基2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸甲酯，乃可與“瑞巴派特前藥II”交互替代，此瑞巴派特前藥II係可以瑞巴派特與溴化-4-芐基4-(2-(2-溴乙酰氧基)乙基)嗎啉作用製備。

化學式IV之成分為((2-嗎啉乙氧基)羰氧基)甲基2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸甲酯，乃可與“瑞巴派特前藥III”交互替代，此瑞巴派特前藥III係可以瑞巴派特與溴化4-(2-(3-丙酸乙酯)乙基)嗎啉作用製 備。

化學式V之成分為2-嗎啉代乙基2-(2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酰氧基)-丁酸酯，乃可與“瑞巴派特前藥IV”交互替代，此瑞巴派特前藥IV係可以瑞巴派特與4-(2-(2-溴丁酰氧基)乙基)嗎啉作用製備。

化學式VI之成分為(2-(4-哌嗪甲基)-2-乙氧基2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸甲酯，乃可與“瑞巴派特前藥V”交互替代，此瑞巴派特前藥V係可以瑞巴派特與1-(2-溴乙酰基)-4-哌嗪甲酯作用製備。

[化學式VII]

化學式VII之成分為1-(4-哌嗪甲基)-1-氧代丁-2-基2-(4-氯苯甲酰)-3-(1,2-二氫-2-氧代-4-喹啉基)丙酸甲酯，乃可與“瑞巴派特前藥VI”交互替代，此瑞巴派特前藥VI係可以瑞巴派特與溴化1-(2-溴丁酰基)-4-哌嗪甲基甲酯作用製備。

依據本發明之實驗例發現，前述各前藥、相對瑞巴派特言、對乾眼症具有更優越的治癒效果(請見圖1至圖15)。

本發明組成之一之瑞巴派特前藥之藥物可接受性鹽類係可為一以酸製成之酸加鹽，其中之酸係可為(但非限定為)鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、蟻酸、檸檬酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、草酸、延胡索酸、丙二酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、及萘磺酸，較佳之鹽類則可包括以硫酸、丙二酸、或草酸形成之酸加鹽類。

依據本發明之實驗例發現，前述各前藥、相對瑞巴派特言、對乾眼症具有更優越的治癒效果(請見圖1至圖15)。

在本發明之組成中，瑞巴派特、其前藥、或是其藥物可接受性鹽類之重量百分比為1-50%。

本發明之藥物組成中，亦可包括一藥物可接受性載體或添加物。

本發明所用之“藥物可接受性”一詞係引為可生理通用與服用後不會引起消化道異常、如暈眩的過敏反應、或是如前類似反應，此添加劑可為賦形劑、崩解劑、包覆劑、潤滑劑、潤濕劑、懸浮劑、穩定劑、或類似者之一，賦形劑之實施例可為乳糖、甘露醇、巴糖醇、微晶纖維素、優化微晶纖維素、粉末狀纖維素、及類似者；崩解劑之實施例可為低替代性羥丙基纖維素、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、及類似者；包覆劑之實施例可為羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、交聯聚維酮、預膠化澱粉、及類似者；潤滑劑之實施例可為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸乙酯、及類似者；潤濕劑之實施例可為失水山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、及類似者；懸浮劑之實施例可為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及類似者；穩定劑之實施例可為檸檬酸、延胡索酸、琥珀酸、及類似者；再者，本發明藥物組成更可額外包括任一種抗凝血劑、香料、乳化劑、防腐劑等等。

又，本發明之藥物組成可製備成適用於有效成份立即釋放、緩釋、或是延遲釋放等運用方式，其可製作為藥粉、顆粒、錠劑、懸浮劑、乳劑、糖漿、氣霧劑、軟或硬膠囊。

本發明組成中之瑞巴派特、其前藥、或是其藥物可接受性鹽類之藥物有效劑量係依治療主體、疾病或病症之嚴重性病症或、投予次數、及開藥之醫師判斷而定，本發 明之成分、可藉由口服途徑、一天投予約0.5-100mg/每一kg體重之劑量，較佳為0.5-5mg/每一kg體重。在某些狀況中，其每日投予劑量可略低於前述之最低劑量，但在另外一些狀況中，亦可能發生頭與高於前述最高劑量之處方，當然其基本要求係為不產生毒性與副作用。在投予較高之劑量時，建議使用一日多次之處方劑量實施。

另外，本發明亦提供一種用以避免或治療乾眼症之方法，係包括運用瑞巴派特、其前藥或其藥物可接受性鹽類作為製備、用以避免或治療乾眼症狀藥劑之使用方法，其治療對象可為患乾眼症狀者或其高危險群，例如哺乳類動物、較佳為人類者。

另外，本發明亦提供一種將瑞巴派特、其前藥或其藥物可接受性鹽類作為製備藥劑、用以避免或治療乾眼症狀之藥劑使用方法。

以下將以一些例子輔助說明本發明，但本發明之運用與內容非僅限定於這些說明例子中。

例子1到4：包含瑞巴派特成分之口服藥劑之製備

以聚山梨醇酯80(Fluka公司製)3.0g作為分散劑溶解在100mL之純化水中，以製備為懸浮藥劑之載體，分別將1、2、4與6g之瑞巴派特(化學式I，Hanseo chem Co.Ltd.製)加入，接著攪拌此混合劑10分鐘、分別作成例子1至4之懸浮劑，分別將這些懸浮劑以5mL/kg之劑量一天投予兩次至一8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠上，其總劑量係如表1所列。

例子5到10：包含瑞巴派特前藥成分之口服藥劑之製備

以檸檬酸(Sigma-Aldrich公司製)0.1g作為穩定劑及羥丙甲纖維素2910(Pharmacoat 615，Shin-etsu公司製)2g作為懸浮劑溶解在100mL之純化水中，以製備為懸浮藥劑之載體，分別將1g之瑞巴派特前藥I到VI(化學式II到VII，Samjin Pharmaceutical Co.Ltd製)加入，接著攪拌此混合劑10分鐘、分別作成例子5至10之懸浮劑，分別將這些懸浮劑以5mL/kg之劑量一天投予兩次至一8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠上，其總劑量係如表1所列。

例子11到16：包含瑞巴派特前藥丙二酸鹽成分之口服藥劑之製備

重覆例子5到10之步驟，但以丙二酸鹽取代(Samjin Pharmaceutical Co.Ltd製)，係以每一前藥相當於1g之劑量取代前述之瑞巴派特前藥I到VI、製備成例子11至16之懸浮劑，分別將這些懸浮劑以5mL/kg之劑量一天投予兩次至一8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠上，其總劑量係如表1所列。

例子17到22：包含瑞巴派特前藥草酸鹽成分之口服藥劑之製備

重覆例子5到10之步驟，但以草酸鹽取代(Samjin Pharmaceutical Co.Ltd製)，係以每一前藥相當於1g之劑量取代前述之瑞巴派特前藥I到VI、製備成例子17至22之懸浮劑，分別將這些懸浮劑以5mL/kg之劑量一天投予兩次至一8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠上， 其總劑量係如表1所列。

例子23到28：包含瑞巴派特前藥硫酸鹽成分之口服藥劑之製備

重覆例子5到9之步驟，但以硫酸鹽取代(Samjin Pharmaceutical Co.Ltd製)，係以每一前藥相當於1g之劑量取代前述之瑞巴派特前藥I到VI、製備成例子23至28之懸浮劑，分別將這些懸浮劑以5mL/kg之劑量一天投予兩次至一8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠上，其總劑量係如表1所列。

實驗例子1：使用一患乾眼症狀之動物模擬藥物使用之有效性分析

<1-1>患乾眼症狀之動物模型建立

8星期大患乾眼症之C57BL/6公鼠模型(Charles River laboratories製)係先檢疫一星期、並依平均體重與標準差將8之動物分為數組。

在例子1到28之實驗組中，乾眼症係在持續10天、每天18小時曝露在25-40%相對溼度之環境下、以Sigma-Aldrich公司製之東莨菪鹼2.5mg/mL施予皮下注射所誘發、接著，以每天兩次、持續10天之方式，分別口服餵予例子1到28之懸浮劑。

其間，在一般組群中，正常之大鼠係不餵予任何藥物予載體，而在控制組群中，載體則施予至患乾眼症之大鼠。

<1-2>淚液產量量測

在藥物投予10天後，即行分析控制組群與實驗組群之淚液產量，其係藉由將酚紅棉線置放在大鼠的側眼角、定置一段時間、在以一ImageInside公司之Ver 2.32程式分析酚紅棉線之浸溼區域面積(mm2)，其量測結果係如圖1至圖5所示。

如圖1至圖5所示，當瑞巴派特之劑量高於200mg/kg時(如例子3與4)，相對控制組群言，其淚液產量有顯著之增加；此外，相對控制組群言，運用瑞巴派特前藥與其鹽類之實驗模式中(例子5到28)亦顯示其淚液產量有顯著之增加。

<1-3>角膜表面平滑度分析

為分析實驗結果之角膜表面平滑度，每一大鼠在10天之藥物投予後即行予以安樂死，接著，將每一大鼠之角膜表面置於一Nikon公司之體視變焦顯微鏡下觀察，並記錄角膜之不規則指數(四點指數：0.5為正常，1為微度， 1.5為輕度，3為中度，4為重度)，所得之指數係由二專家評估平均計量，其結果係如圖6至圖10所示。

如圖6至圖10所示，當瑞巴派特之劑量高於200mg/kg時(如例子3與4)，相對控制組群言，其角膜表面平滑度有顯著之改善；此外，相對控制組群言，運用瑞巴派特前藥與其鹽類之實驗模式中(例子5到28)亦顯示其角膜表面平滑度有顯著之改善。

<1-4>角膜上皮細胞損害

為評估實驗大鼠角膜上皮細胞損害之程度，乃以Sigma-Aldrich公司製含1%螢光素納鹽之溶液5μL作為平衡鹽液中之螢光染劑、滴在大鼠之結膜囊中，並以一膠帶將大鼠之眼睛強迫閉合至少一小時，之後，再以蒸餾水潤濕大鼠之眼睛、以移除過多之螢光染劑；接著，摘除眼球、分析其綠色螢光程度、並記錄影像，此影像記錄係以一ImageJ公司之1.38x程式(http：//rsb.info.nih.gov，NIH，Baltimore，USA)進行分析，以計算其綠色螢光強度，所得之角膜上皮細胞損害程度係分為：3為正常，6為微度，9為輕度，12為中度，15為重度。

如圖11至圖15所示，當瑞巴派特之劑量高於200mg/kg時(如例子3與4)，相對控制組群言，其螢光染劑之角膜滲透性有顯著之降低；此外，相對控制組群言，運用瑞巴派特前藥與其鹽類之實驗模式中(例子5到28)亦顯示其螢光染劑之角膜滲透性有顯著之降低。

唯以上所述之實施例不應用於限制本發明之可應用範 圍，本發明之保護範圍應以本發明之申請專利範圍內容所界定技術精神及其均等變化所含之範圍為主者。即大凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化及修飾，仍將不失本發明之要義所在，亦不脫離本發明之精神和範圍，故都應視為本發明的進一步實施狀況。

Claims (9)

1. 一種用以避免或治療乾眼症狀之口服藥物組成，係以瑞巴派特前藥、或其相關藥物可接受性鹽類作為其有效成分，其中該瑞巴派特前藥係選自化學式II至VII的成分中之一： ；以及
2. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥物組成，其中該鹽類係 以一酸製成，該酸係選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、酒石酸、蟻酸、檸檬酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、草酸、延胡索酸、丙二酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及萘磺酸中之一。
3. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥物組成，其中該鹽類係以硫酸，丙二酸或草酸製成。
4. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥物組成，其中該鹽類係為成分為化學式II至VII中之一之一硫酸鹽、一丙二酸鹽或一草酸鹽： ；以及 [化學式VII]
5. 如申請專利範圍第1項至第4項之一所述之口服藥物組成，其中該瑞巴派特前藥或該藥物可接受性鹽類之重量百分比為1-50%。
6. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥物組成，更包括一種藥物可接受性載體或添加物。
7. 如申請專利範圍第6項所述之口服藥物組成，其中該藥物可接受性添加物係選自一種賦形劑、崩解劑、包覆劑、潤滑劑、潤濕劑、懸浮劑、穩定劑、以及混合劑中之一。
8. 一種從申請專利範圍第1項組成製備而來之藥物組成。
9. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組成，其係以粉末、顆粒、錠劑、懸浮劑、乳劑、糖漿、氣霧劑、或軟或硬膠囊之型式構成。