JPH0733657A - 癌の光化学療法用又は診断用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 癌細胞に対して高い選択性を有する光化学療
法用および診断用医薬組成物を提供する。 【構成】 ロダシアニン類縁体の少なくとも一種を有効
成分として含有することを特徴とする、癌の光化学療法
用および診断用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多くの異なったタイプ
の癌、特に癌腫又は黒色腫の光化学的治療又は診断に有
用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌の光化学的治療法（ＰＤＴ）は人及び
動物の悪性腫瘍を治療する目的で急速に発展している治
療法である。ＰＤＴとは、光感受性の試薬を腫瘍の組織
に含ませておいて、適当な波長の光に組織を曝露するこ
とにより、一重項酸素あるいは酸素ラジカルを発生させ
て腫瘍の組織を破壊する方法である。光感受性の試薬と
しては、これまでヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）
（トーマスＪ．ドーガティ（Thomas J. Dougherty)ら、
米国特許第4,６４9,１５１号、4,８６6,１６８号、4,８
８9,１２９号、及び4,９３2,９３４号）、クロリン（米
国特許第4,６５6,１８６号、4,６９3,８８５号、及び4,
８６1,８７６号）、拡張ポルフィリン、ナフタロシアニ
ン、フタロシアニン（米国特許第5,１６6,１９７号）、
プラチリン、ポルフィセン（米国特許第4,６４9,１５１
号及び4,９１3,９０７号）、プルプリン、テキサフィリ
ン、ベルディン、メロシアニン５４０、キサンテン（ロ
ーダミン１２３ ６ Ｇ＆Ｂ）、カチオン性シアニン色
素、カルコゲナピリリウム色素（特公平２−１６４８２
５号）、フェノチアジニウム誘導体、テトラサイクリ
ン、ベルビンサルフェート、アクリジンオレンジ、ある
いはフルオレッセインなどが用いられてきた。

【０００３】これらの光感受性試薬（色素）を使用する
上で問題となることは、試薬の正常細胞に対する癌細胞
選択性が充分でないために起こる副作用であり、最も問
題なのは色素を投与した後、患者を４週間から８週間の
間、暗所に置いかないと、皮膚が感光して黒化してしま
うことである。更に、色素が正常細胞を破壊することに
よる様々な副作用が起こり得る。従って、現在のとこ
ろ、光化学療法は極めて重篤な患者の治療に限られてし
まうという欠点があった。一方、本発明の一般式（１）
で表される化合物は癌細胞に対して高い選択性を有する
抗腫瘍剤として知られているが（ヨーロッパ特許第５２
7,４９４号、特開平５−１１７１４８号、米国特許出願
第６９2,３４７号）、光化学療法ならびに診断薬として
の用途は知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、癌細胞に対して高い選択性を有する光化学療法用及
び診断用試薬組成物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、一
般式（１）で表される化合物を有効成分として含む医薬
組成物によって達成されることがわかった。これらの化
合物は、これまで主として写真感光材料の製造に用いら
れてきたが、癌又は腫瘍の光化学的療法又は診断薬とし
ても有効で、特に癌腫及び黒色腫に効果的である。一つ
の態様において、本発明は、下記一般式（１）で表され
る化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、
癌の光化学療法用及び診断用医薬組成物を提供する。

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置
換基を有していてもよいヘテロ環基を表し、Ａ及びＢは
少なくとも一つのヘテロ原子を含む置換基を有していて
もよい５若しくは６員環又はそれらの縮合環を表し、Ｙ
はＳ、Ｏ、Ｓｅ又は−ＮＲ−を表わし、Ｌ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ
₃ 、Ｌ₄ 及びＬ₅ はそれぞれ独立に置換されてもよいメ
チン基を表し、Ｌ₁ が置換メチン基である場合にはＬ₁
とＡを構成する原子が結合して５又は６員環を形成して
いてもよく、Ｌ₅ が置換メチン基である場合にはＬ₅ と
Ｂを構成する原子が結合して５又は６員環を形成しても
よく、Ｑは対アニオンを表し、ｋは分子全体の電荷を零
にするのに必要な数を表わし、ｐ及びｑはそれぞれ０、
１、２、又は３を表す。）本発明の好ましい態様では、
一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で
表される化合物からなる群から選ばれる化合物である。
上記の組成物が含まれる。

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ₁ 及びＲ₃ はそれぞれ置換され
てもよいアルキル基を表し、同一でも異なっていてもよ
く、Ｒ₂ はアルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表
し、それぞれ置換されてもよく、Ｘ₁ 及びＸ₂ はそれぞ
れＯ、Ｓ、Ｓｅ、 -CH=CH-、 -CR₄R₅-（Ｒ₄ 及びＲ₅ は
それぞれ独立にアルキル基を表す）、又は -NR₆-（Ｒ₆
はアルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す）を表
わし、同一でも異なっていてもよく、Ｙ₁ はＯ、Ｓ、S
e、又は -NR₇-（Ｒ₇ はアルキル基、アリール基又はヘ
テロ環基を表す）を表し、Ｚ₁ 及びＺ₂ は５員又は６員
環を形成するのに必要な原子群を表し、同一でも異なっ
ていてもよく、Ｌ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ₃ 、Ｌ₄ 及びＬ₅ はそれ
ぞれ独立に置換されてもよいメチン基を表し、Ｌ₁ が置
換メチン基である場合にはＬ₁ とＲ₁ が結合して５又は
６員環を形成していてもよく、Ｌ₅ が置換メチン基であ
る場合にはＬ₅ はＲ₃ と結合して５又は６員環を形成し
てもよく、また、Ｌ₁ とＬ₂ 、Ｌ₃ 〜Ｌ₅ はそれぞれ互
いに結合して５又は６員環を形成していてもよく、Ｒ₄
及びＲ₅ はそれぞれ置換されてもよいアルキル基を表
し、同一でも異なっていてもよく、ｍ及びｎはそれぞれ
０又は１を表し、同一でも異なっていてもよく、Ｑ、
ｋ、ｐ及びｑは前記と同義である。）本発明の具体的態
様では、本発明の医薬組成物は好適な医薬的に許容し得
るキャリアー又は希釈剤と共に、有効成分として上記の
一般式（１）、（２）で表される化合物からなる群から
選ばれた化合物を含む。

【００１０】上記の一般式（１）、（２）で表される化
合物について、更に詳細に説明する。一般式（１）のＲ
で表されるアルキル基としては、炭素数１〜１２のもの
がよく、より好ましくは１〜５のものがよく、直鎖状で
も分枝状でも環状でもよい。かかるアルキル基は置換さ
れてもよく、好ましい置換基の例としては下記のＡ及び
Ｂの置換基として挙げたものが好ましい。具体的なアル
キル基としては、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、
プロピル及びブチル基が挙げられる。一般式（１）のＲ
で表されるアリール基としては、炭素数６〜１５のもの
がよく、より好ましくは６〜１０のものがよい。かかる
アリール基は置換されていてもよく、置換基としては下
記のＡ及びＢの置換基として挙げたものが好ましい。具
体的なアリール基としては、フェニル、トリル、ｐ−ク
ロロフェニル基が挙げられる。一般式（１）のＲで表さ
れるヘテロ環基としては、５〜８員のもの、好ましくは
５又は６員のものがよい。ヘテロ原子としては、窒素原
子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子及び
リン原子が挙げられ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及
びセレン原子が好ましい。かかるヘテロ環基は置換され
ていてもよく、置換基としては下記のＡ及びＢの置換基
として挙げたものが好ましい。具体的なヘテロ環基とし
ては、ピロール、フラン、ピペリジン、モルホリン、ピ
リジン及びピロリジンが挙げられる。

【００１１】一般式（１）のＡ及びＢで表わされる５員
又は６員環に含まれるヘテロ原子としては、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、リン原
子、ケイ素原子などが挙げられ、少なくとも一つの窒素
原子を含むことが好ましい。Ａ及びＢは飽和又は不飽和
環とともに縮合環を形成していてもよく、飽和又は不飽
和環の例としては、好ましくは、シクロペンテン環、シ
クロヘキセン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラ
セン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環
等が挙げられる。Ａ及びＢは置換基を有していてもよ
く、好ましい置換基の例としては、炭素数１〜１５のア
ルキル基、炭素数１〜１５ののアルコキシ基、炭素数６
〜１５のアリールオキシ基、ハロゲン原子（塩素、臭
素、フッ素及びヨウ素）、炭素数６〜１５のアリール
基、水酸基、アミノ基、アルキル基又はアリール基で置
換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ
基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル
基、炭素数２〜１５のアルコキシカルボニル基、炭素数
２〜１５のアシルオキシ基、５又は６員のヘテロ環（ピ
ロール環、フラン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピ
リジン環等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これ
らは更に互いに置換されていてもよい。一般式（１）の
Ｙとして好ましくはＳ又はＯが挙げられる。一般式
（１）のＬ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ₃ 、Ｌ₄ 及び／又はＬ₅ が置換
メチン基を表わす場合、置換基として好ましくは、炭素
数１〜１５のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基等）、炭素数６〜１５のアリール基
（例えば、フェニル、トリル基等）、ハロゲン原子（例
えば、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、又は炭素数１
〜１５のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基
等）が挙げられ、一般式（２）においてＬ₁ とＲ₁ 、Ｌ
₅ とＲ₃ との結合によって形成される環としては、好ま
しくは、５員ヘテロ環（例えば、ピロリン環等）及び６
員ヘテロ環（例えば、テトラヒドロピリジン環、オキサ
ジン環等）が挙げられる。

【００１２】上記の化合物において電荷平衡に必要であ
るＱについての「薬学的に許容し得るアニオン」という
用語は、該化合物を受容者に投与した場合に無毒でかつ
上記の化合物を水性系に溶解させるイオンを意味するこ
とを意図している。Ｑによって表される薬学的に許容し
得るアニオンの好適な例としては塩素イオン、臭素イオ
ン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；例えば、メ
タンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸
イオン、ｐ‐トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンス
ルホン酸イオン、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸イオ
ン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホ
ン酸イオン；シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如
きスルファミン酸イオン；メチル硫酸イオン及びエチル
硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸
イオン；ジエチルりん酸イオン及びメチル水素りん酸イ
オンの如きアルキル及びジアルキルりん酸イオン；トリ
メチルピロりん酸イオン及びジエチル水素ピロりん酸イ
オンの如きピロりん酸イオン；カルボン酸イオン（カル
ボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合
よく用いられる）及び炭酸イオンが挙げられる。薬学的
に許容し得るアニオンの好ましい例としては塩素イオ
ン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、吉草酸イオン、
クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、
乳酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン及び安息香
酸イオンが挙げられる。

【００１３】一般式（２）のＲ₁ 〜Ｒ₇ によって表され
るアルキル基、Ｒ₂ 、Ｒ₆ 及びＲ₇によって表されるア
リール基及びＲ₂ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ によって表されるヘテ
ロ環基としては、一般式（１）のＲについて挙げたもの
と同様のものを挙げることができる。一般式（２）のＹ
₁ のうち好ましいのはＯ、Ｓ、Se、及び -NR₇-である。
一般式（２）のＺ₁ 及びＺ₂ はそれぞれ５員又は６員環
（飽和又は不飽和の５員又は６員環）を形成するのに必
要な原子群を表し、同一でも異なっていてもよい。ま
た、Ｚ₁ 、Ｚ₂ によって形成される環は飽和又は不飽和
環とともに縮合環を形成していてもよく、飽和又は不飽
和環の例としては、好ましくは、シクロペンテン環、シ
クロヘキセン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラ
セン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環
等が挙げられる。

【００１４】Ｚ₁ 及びＺ₂ によって形成される５員又は
６員環であるヘテロ環の具体例としてはチアゾール系の
環（例えば、チアゾール、４‐メチルチアゾール、４‐
フェニルチアゾール、４，５‐ジフェニルチアゾール、
４，５‐ジメチルチアゾール等）、ベンゾチアゾール系
の環（例えば、ベンゾチアゾール、５‐クロロベンゾチ
アゾール、５‐メチルベンゾチアゾール、５‐フェニル
ベンゾチアゾール、５‐メトキシベンゾチアゾール、４
‐フルオロベンゾチアゾール、５，６‐ジオキシメチレ
ンベンゾチアゾール、５‐ニトロベンゾチアゾール、５
‐トリフルオロメチルベンゾチアゾール、５‐メトキシ
カルボニルベンゾチアゾール、５‐ヒドロキシベンゾチ
アゾール、６‐ヒドロキシベンゾチアゾール、５‐シア
ノベンゾチアゾール、５‐ヨードベンゾチアゾール
等）、ナフトチアゾール系の環（例えば、α‐ナフトチ
アゾール、β‐ナフトチアゾール、γ‐ナフトチアゾー
ル、５‐メトキシ‐β‐ナフトチアゾール、８‐メトキ
シ‐α‐ナフトチアゾール、６‐メトキシ‐８‐アセチ
ルオキシ‐β‐ナフトチアゾール、８，９‐ジヒドロ‐
β‐ナフトチアゾール等）、オキサゾール系の環（例え
ば、４‐メチルオキサゾール、４，５‐ジフェニルオキ
サゾール、４‐フェノキシオキサゾール等）、ベンズオ
キサゾール系の環（例えば、ベンズオキサゾール、５‐
クロロベンズオキサゾール、５，６‐ジメチルベンズオ
キサゾール、６‐ヒドロキシベンズオキサゾール、５‐
フェニルベンズオキサゾール等）、

【００１５】ナフトオキサゾール系の環（例えば、α‐
ナフトオキサゾール、β‐ナフトオキサゾール、γ−ナ
フトオキサゾール等）、セレナゾール系の環（例えば、
４‐メチルセレナゾール、４‐フェニルセレナゾール
等）、ベンゾセレナゾール系の環（例えば、ベンゾセレ
ナゾール、５‐クロロベンゾセレナゾール、５‐メトキ
シベンゾセレナゾール、５‐ヒドロキシベンゾセレナゾ
ール等）、チアゾリン系の環（例えば、チアゾリン、
４，４‐ジメチルチアゾリン等）、２‐ピリジン系の環
（例えば、２‐ピリジン、５‐メチル‐２‐ピリジン、
５‐メトキシ‐２‐ピリジン、４‐クロロ‐２‐ピリジ
ン、５‐カルバモイル‐２‐ピリジン、５‐メトキシカ
ルボニル‐２‐ピリジン、４‐アセチルアミノ‐２‐ピ
リジン、６‐メチルチオ‐２‐ピリジン、６‐メチル‐
２‐ピリジン等）、４‐ピリジン系の環（例えば、４‐
ピリジン、３‐メトキシ‐４‐ピリジン、３，５‐ジメ
チル‐４‐ピリジン、３‐クロロ‐４‐ピリジン、３‐
メチル‐４‐ピリジン等）、２‐キノリン系の環（例え
ば、２‐キノリン、６‐メチル‐２‐キノリン、６‐ク
ロロ‐２‐キノリン、６‐エトキシ‐２‐キノリン、６
‐ヒドロキシ‐２‐キノリン、６‐ニトロ‐２‐キノリ
ン、６‐アセチルアミノ‐２‐キノリン、６‐ジメチル
アミノカルボニル‐２‐キノリン、８‐フルオロ‐２‐
キノリン等）、

【００１６】４‐キノリン系の環（例えば、４‐キノリ
ン、６‐メトキシ‐４‐キノリン、６‐アセチルアミノ
‐４‐キノリン、８‐クロロ‐４‐キノリン、６‐トリ
フルオロメチル‐４‐キノリン等）、１‐イソキノリン
系の環（例えば、１‐イソキノリン、６‐メトキシ‐１
‐イソキノリン、６‐クロロ‐１‐イソキノリン等）、
３，３‐ジアルキルインドレニン系の環（例えば、３，
３‐ジメチルインドレニン、３，３，７‐トリメチルイ
ンドレニン、５‐クロロ‐３，３‐ジメチルインドレニ
ン、５‐エトキシカルボニル‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ニトロ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
３，３‐ジメチル‐４，５‐フェニレンインドレニン、
３，３‐ジメチル‐６，７‐フェニレンインドレニン、
５‐アセチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐ジエチルアミノ‐３，３‐ジメチルインドレニン、
５‐メタンスルホニルアミノ‐３，３‐ジメチルインド
レニン、５‐ベンゾイルアミノ‐３，３‐ジメチルイン
ドレニン等）、イミダゾール系の環（例えば、イミダゾ
ール、１‐アルキル‐４‐フェニルイミダゾール、１‐
アルキル‐４，５‐ジメチルイミダゾール等）、

【００１７】ベンズイミダゾール系の環（例えば、ベン
ズイミダゾール、１‐アルキルベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐トリフルオロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐クロロベンズイミダゾール、１‐アル
キル‐５‐スルファモイルベンズイミダゾール、１‐ア
リール‐５‐メトキシカルボニルベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐アセチルアミノベンズイミダゾー
ル、１‐アルキル‐５‐ニトロベンズイミダゾール、１
‐アルキル‐５‐ジエチルアミノベンズイミダゾール、
１‐アルキル‐５‐ペンチルオキシベンズイミダゾール
等）、ナフトイミダゾール系の環（例えば、１‐アルキ
ル‐α‐ナフトイミダゾール、１‐アルキル‐５‐メト
キシ‐β‐ナフトイミダゾール等）等を含む核含有環の
如き５員及び６員のヘテロ環が挙げられる。

【００１８】Ｚ₁ 及びＺ₂ によって形成される環は１又
は２以上の置換基で置換されていても、また、飽和又は
不飽和の他の環と縮合していてもよい。Ｚ₁ 及びＺ₂ に
よって形成される環上に存在し得る置換基の好適な例と
しては、１又は２以上の炭素数１〜１５のアルキル基、
炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１５のアリ
ールオキシ基、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素及び
ヨウ素）、炭素数６〜１５のアリール基、水酸基、アミ
ノ基、アルキル基又はアリール基で置換されたアミノ
基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイ
ル基、スルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜
１５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１５のアシ
ルオキシ基、５又は６員のヘテロ環（ピロール環、フラ
ン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピリジン環等）、
シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、それと共に縮合した
飽和又は不飽和環の好適な例としてはシクロペンテン
環、シクロヘキセン環、ベンゼン環、ナフタレン環、ア
ントラセン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリ
ジン環等が挙げられる。

【００１９】本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第５２
7,４９４号、特開平５−１１７１４８号、米国特許出願
第６９2,３４７号、英国特許第４８9,３３５及び４８7,
０５１号；米国特許第2,３８8,９６３、2,４５4,６２９
及び2,５０4,４６８号；ノット（E. B. Knott)ら、 J.
Chem. Soc., ４７６２（１９５２）及びノットら、 J.
Chem. Soc., ９４９（１９５５）．に開示された方法に
従い公知の出発原料から容易に製造することができ、該
開示内容は本明細書に含まれるものとする。本発明で用
い得る一般式（１）、（２）の化合物の典型的な例とし
ては、ヨーロッパ特許第５２7,４９４号、第１５頁〜第
１２９頁に記載した化合物１〜化合物３４８（順にＡ−
１〜Ａ−３４８とする）及び特開平５−１１７１４８
号、第１２頁〜第１３９頁に記載した化合物１〜化合物
３８２（順にＢ−１〜Ｂ−３８２とする）、及び以下の
化合物群が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら
化合物に限定されるものと解釈されるべきではない。

【００２０】

【化５】

【００２１】

【化６】

【００２２】

【化７】

【００２３】これら例示した化合物のうちより好ましい
のは、化合物Ａ−２８、Ａ−２５４、Ａ−２８３、Ｂ−
１８５、Ｃ−４である。上記の一般式（１）、（２）の
化合物を１又は２以上含有する本発明の医薬組成物は、
黒色腫、肝癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、肉腫及び肺、
結腸、乳房、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、頚部、膵臓、
胃、小腸、その他の器官の癌を包含する多様なタイプの
癌の光化学的治療及び診断に有効に使用できる。本発明
の医薬組成物は、上記の一般式（１）、（２）の１又は
２以上の化合物を含有してもよく、もし望ましいのであ
れば、従来から用いられている公知の抗腫瘍剤を含む他
の治療薬と組み合わせて使用してもよい。かかる従来か
ら用いられている抗腫瘍剤の好適な例としてはアドリア
マイシン、シスプラチン、コルヒチン、ＣＣＮＵ(Lomas
tine) 、ＢＣＮＵ(Carmustine)、アクチノマイシンＤ、
５‐フルオロウラシル、チオテパ、サイトシンアラビノ
シド、シクロホスファミド、マイトマイシンＣ等が挙げ
られる。

【００２４】一般式（１）、（２）の化合物と組み合わ
せて、本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬キ
ャリアー又は希釈剤の好適な例としてはグルコース；サ
ッカロース；ラクトース；エチルアルコール；グリセリ
ン；マンニトール；ソルビトール；ペンタエリスリトー
ル；ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、
エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール４００、他の
ポリエチレングリコール；トリラウリン酸グリセリル，
モノステアリン酸グリセリル，トリステアリン酸グリセ
リル及びジステアリン酸グリセリルの如き飽和脂肪酸の
モノ、ジ及びトリグリセリド；ペクチン；でんぷん；ア
ルギニン酸；キシロース；タルク；石松子；オリーブ
油、ピーナッツ油、ヒマシ油、コーン油、小麦麦芽油、
ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル
及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロース；
メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロースの如きセルロース誘導
体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、
オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、ベ
ヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の１
２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸のマグネシウム塩又
はカルシウム塩；シクロデキストリン類；例えば、α‐
シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シ
クロデキストリン、ヒドロキシエチル‐β‐シクロデキ
ストリン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリ
ン、ジヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、
カルボキシメチルエチル‐β‐シクロデキストリン及び
ジメチル‐β‐シクロデキストリン；乳化剤；例えば、
２〜２２、特に１０〜１８の炭素原子を有する飽和及び
不飽和の脂肪酸とグリコール、グリセリン、ジエチレン
グリコール、ペンタエリスリトール、エチルアルコー
ル、ブチルアルコール、オクタデシルアルコールの如き
一価の脂肪族アルコール（例えば、アルカノールの如き
１〜２０の炭素原子を有するもの）又は多価アルコール
とのエステル又は；及びジメチルポリシロキサンの如き
シリコーンが挙げられる。また、医薬組成物に従来から
用いられてきた追加のキャリアーも本発明に適してい
る。本発明の医薬組成物を用いる光化学療法あるいは診
断法に使用される光源としては、タングステン光、蛍光
灯、レーザー光などが挙げられる。

【００２５】本発明の化合物の薬学的な有効量及び投与
方法又は投与手段は、癌の性質、治療方針、病気の重
さ、悪性の度合い、転移の程度、腫瘍の量、全般的な健
康状態、体重、年齢、性別、及び患者の（遺伝的）人種
的背景に依存する。しかしながら、一般に、本発明の化
合物の投与量は、１０〜５００ｍｇ、より一般的には１
００〜２００ｍｇ／日／体重７０ｋｇであり、好適な投
与方法としては、例えば、一般式（１）、（２）の化合
物を、例えば、５％グルコース水溶液に溶かした形で或
いは上記のような他の適当なキャリアー又は希釈剤を伴
った形で、静脈内、腹腔内、筋肉内又は膀胱内に注射し
た後に光照射する方法が挙げられる。本発明の一般式
（１）、（２）の化合物及びその医薬組成物の有効性を
明らかにするために、以下に実施例を示し、本発明の組
成物に用いられた上記一般式（１）、（２）の多くの化
合物の有効性の値を明らかにした。得られた結果を表に
示した。

【００２６】

【実施例】実施例１ ヒト上顎上皮癌セルラインＫＢ−cellを癌細胞の代表と
して選んだ。ＫＢ−cell（４０００細胞／ウェル）を細
胞培養用９６穴マイクロプレートに接種した。本発明の
化合物を１０μｇ／mLの濃度になるようにジメチルスル
ホキシドに溶解し、更にこの溶液を５％グルコール溶液
で３００〜0.０１μｇ／mLに段階的に希釈して、それぞ
れのウェルに２０μL ずつ加えて、１時間放置した。こ
のマイクロプレートに以下の条件により光照射を行なっ
た。 〔条件〕光源 ２５０Ｗ CABIN AF-2500 スライドプロ
ジェクターフィルター Ｌ−４２（Ａ−２８３、Ｄ−５０、Ａ−
２８、Ａ−２５４に対して） Ｙ−５０（Ｂ−１８５に対して）光量 １１９〜１３９ J・ m^-2・ S^-1（Ｌ−４
２を用いた場合） ２0.５〜２1.４ J・ m^-2・ S^-1（Ｙ−５０を用いた場
合）温度 ２８〜３０℃照射時間 １０分 光照射後、ＫＢ−cellを３日間インキュベートした。細
胞を１０％ホルマリンで固定し、0.１％クリスタルバイ
オレットで染色し、水洗した。乾燥後、ジメチルスルホ
キシド１００μL でクリスタルバイオレットを溶出させ
エライザアナライザーで吸光度の測定を行なった。コン
トロールに対する吸光度の比を求め、その比が５０％と
なる化合物濃度をＩＣ₅₀値とした。下表に、光照射した
場合としない場合とのＩＣ₅₀値を示した。

【００２７】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 No. IC₅₀値〔μｇ／mL〕 活 性 比 光照射 無照射 IC₅₀（無照射）／IC₅₀（光照射） Ａ−283 0.0512 0.495 9.67 Ａ−28 0.00358 0.164 45.8 Ａ−254 <0.001 0.0849 >84.9 Ｂ−185 0.0133 0.24 18.0 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２８】この表から明らかなように、癌細胞選択性
の高い本発明の化合物は、光照射により癌細胞毒性が著
しく高くなることがわかり、癌の光化学的療法に適して
いることがわかる。

【００２９】実施例２ 腫瘍細胞（ＫＢ−cell）と正常細胞（ＣＶ−１）のコカ
ルチャーを蛍光顕微鏡により観察した。条件 細胞 ：ＫＢ−cell（ヒト上顎上皮癌細胞） ＣＶ−１（アフリカミドリザル腎臓上皮正常細胞） コカルチャー：ＫＢ−cell及びＣＶ−１ カバーグラス上で成育させた両細胞を本発明の化合物の
下記溶液に浸し、洗浄し、薬物を含まない培地を入れた
シリコンゴムチェンバーにのせた。 化合物溶液 ：本発明の化合物３μｇ／mL ＤＭＥ ５０％、１６４０ ５０％、子牛胎児血清１０
％培地顕微鏡 ：Axiophot（ＺＥＩＳＳ） フィルター：ＢＰ５４６、ＦＴ５８０、ＬＰ５９０結果
を下表に示す。

【００３０】

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 蛍光強度 ＫＢ−cell ＣＶ−１ Ａ−２８ ＋＋ ±０ Ａ−２８３ ＋ ±０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＋＋ 非常に強い， ＋ 強い， ±０ 認められず

【００３１】このように、本発明の化合物は癌細胞に選
択的に取り込まれて蛍光を発し、癌の光化学的診断に適
していることがわかる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年８月２４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】これらの光感受性試薬（色素）を使用する
上で問題となることは、試薬の正常細胞に対する癌細胞
選択性が充分でないために起こる副作用であり、最も問
題なのは色素を投与した後、患者を４週間から８週間の
間、暗所に置かないと、皮膚が感光して黒化してしまう
ことである。更に、色素が正常細胞を破壊することによ
る様々な副作用が起こり得る。従って、現在のところ、
光化学療法は極めて重篤な患者の治療に限られてしまう
という欠点があった。一方、本発明の一般式（１）で表
される化合物は癌細胞に対して高い選択性を有する抗腫
瘍剤として知られているが（ヨーロッパ特許第５２７，
４９４号、特開平５−１１７１４８号、米国特許出願第
６９２，３４７号）、光化学療法ならびに診断薬として
の用途は知られていない。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１１】一般式（１）のＡ及びＢで表わされる５員
又は６員環に含まれるヘテロ原子としては、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、リン原
子、ケイ素原子などが挙げられ、少なくとも一つの窒素
原子を含むことが好ましい。Ａ及びＢは飽和又は不飽和
環とともに縮合環を形成していてもよく、飽和又は不飽
和環の例としては、好ましくは、シクロペンテン環、シ
クロヘキセン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラ
セン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環
等が挙げられる。Ａ及びＢは置換基を有していてもよ
く、好ましい置換基の例としては、炭素数１〜１５のア
ルキル基、炭素数１〜１５ののアルコキシ基、炭素数６
〜１５のアリールオキシ基、ハロゲン原子（塩素、臭
素、フッ素及びヨウ素）、炭素数６〜１５のアリール
基、水酸基、アミノ基、アルキル基又はアリール基で置
換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ
基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル
基、炭素数２〜１５のアルコキシカルボニル基、炭素数
２〜１５のアシルオキシ基、５又は６員のヘテロ環（ピ
ロール環、フラン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピ
リジン環等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これ
らは更に互いに置換されていてもよい。一般式（１）の
Ｙとして好ましくはＳ又はＯが挙げられる。一般式
（１）のＬ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ｌ_４及び／又はＬ_５が置換
メチン基を表わす場合、置換基として好ましくは、炭素
数１〜１５のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基等）、炭素数６〜１５のアリール基
（例えば、フェニル、トリル基等）、ハロゲン原子（例
えば、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、又は炭素数１
〜１５のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基
等）が挙げられ、Ｌ_１とＬ_２、Ｌ_３〜Ｌ_５ の結合によっ
て形成される環としては、好ましくは、５員ヘテロ環
（例えば、ピロリン環等）及び６員ヘテロ環（例えば、
テトラヒドロピリジン環、オキサジン環等）が挙げられ
る。一般式（２）においてＬ_１とＲ_１、Ｌ_５とＲ_３との
結合によって形成される環としては、好ましくは、５員
炭素環（例えばシクロペンテン環等）、６員炭素環（例
えばシクロヘキセン環等）、５員ヘテロ環（チアゾリン
環、オキサゾリン環、イミダゾール環等）、及び６員ヘ
テロ環（チアジン環、オキサジン環、ピペラジン環等）
が挙げられる。

【手続補正書】

【提出日】平成５年１２月１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の名称】癌の光化学療法用又は診断用医薬組成物

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、アリール基又はヘテロ環基を
表し、 Ａ及びＢは少なくとも一つのヘテロ原子を含む５若しく
は６員環又はそれらの縮合環を表し、 ＹはＳ、Ｏ、Ｓｅ、又は−ＮＲ−を表わし、 Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ｌ_４及びＬ_５はそれぞれ独立にメチ
ン基を表し、Ｌ_１が置換メチン基である場合にはＬ_１と
Ａを構成する原子が結合して５又は６員環を形成してい
てもよく、Ｌ_５が置換メチン基である場合にはＬ_５とＢ
を構成する原子が結合して５又は６員環を形成してもよ
く、 Ｑは対アニオンを表し、 ｋは分子全体の電荷を零にするのに必要な数を表わし、
ｐ及びｑはそれぞれ０、１、２、又は３を表す。）

【化２】 （式中、Ｒ_１及びＲ_３はそれぞれアルキル基を表し、同
一でも異なっていてもよく、Ｒ_２はアルキル基、アリー
ル基又はヘテロ環基を表し、 Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれＯ、Ｓ、Ｓｅ、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＲ_４Ｒ_５−（Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ独立にア
ルキル基を表す）、又は−ＮＲ_６−（Ｒ_６はアルキル
基、アリール基又はヘテロ環基を表す）を表わし、同一
でも異なっていてもよく、 Ｙ_１はＯ、Ｓ、Ｓｅ、又は−ＮＲ_７−（Ｒ_７はアルキル
基、アリール基又はヘテロ環基を表す）を表し、 Ｚ_１及びＺ_２は５員又は６員環を形成するのに必要な原
子群を表し、同一でも異なってもよく、 Ｌ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ｌ_４及びＬ_５はそれぞれ独立にメチ
ン基を表し、Ｌ_１が置換メチン基である場合にはＬ_１と
Ｒ_１が結合して５又は６員環を形成していてもよく、Ｌ
_５が置換メチン基である場合にはＬ_５とＲ_３が結合して
５又は６員環を形成してもよく、 Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれアルキル基を表し、同一でも異
なっていてもよく、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表
し、同一でも異なっていてもよく、 Ｑ、ｋ、ｐ及びｑは前記と同義である。）

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、癌細胞に対して高い選択性を有する光化学療法用又
は診断用試薬組成物を提供することにある。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、一
般式（１）で表される化合物を有効成分として含む医薬
組成物によって達成されることがわかった。これらの化
合物は、これまで主として写真感光材料の製造に用いら
れてきたが、癌又は腫瘍の光化学的療法又は診断薬とし
ても有効で、特に癌腫及び黒色腫に効果的である。一つ
の態様において、本発明は、下記一般式（１）で表され
る化合物の少なくとも一種を有効成分として含有する、
癌の光化学療法用又は診断用医薬組成物を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 9454−4Ｃ 49/00 Ａ 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 263/42 277/34 293/06 403/14 ２３５ 413/14 ２１５ ２３５ 417/14 ２１５ ２３５ // Ｃ０７Ｄ 233/96

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表される化合物の少
   なくとも一種を有効成分として含有する、癌の光化学療
   法用及び診断用医薬組成物。 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基、アリール基又はヘテロ環基を
   表し、 Ａ及びＢは少なくとも一つのヘテロ原子を含む５若しく
   は６員環又はそれらの縮合環を表し、 ＹはＳ、Ｏ、Ｓｅ、又は−ＮＲ−を表わし、 Ｌ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ₃ 、Ｌ₄ 及びＬ₅ はそれぞれ独立にメチ
   ン基を表し、Ｌ₁ が置換メチン基である場合にはＬ₁ と
   Ａを構成する原子が結合して５又は６員環を形成してい
   てもよく、Ｌ₅ が置換メチン基である場合にはＬ₅ とＢ
   を構成する原子が結合して５又は６員環を形成してもよ
   く、 Ｑは対アニオンを表し、 ｋは分子全体の電荷を零にするのに必要な数を表わし、
   ｐ及びｑはそれぞれ０、１、２、又は３を表す。）
2. 【請求項２】 一般式（１）で表される化合物が、下記
   一般式（２）で表わされる化合物からなる群から選ばれ
   る化合物である、請求項１記載の組成物。 【化２】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₃ はそれぞれアルキル基を表し、同
   一でも異なっていてもよく、Ｒ₂ はアルキル基、アリー
   ル基又はヘテロ環基を表し、 Ｘ₁ 及びＸ₂ はそれぞれＯ、Ｓ、Ｓｅ、 -CH=CH-、 -CR
   ₄R₅-（Ｒ₄ 及びＲ₅ はそれぞれ独立にアルキル基を表
   す）、又は -NR₆-（Ｒ₆ はアルキル基、アリール基又は
   ヘテロ環基を表す）を表わし、同一でも異なっていても
   よく、 Ｙ₁ はＯ、Ｓ、Se、又は -NR₇-（Ｒ₇ はアルキル基、ア
   リール基又はヘテロ環基を表す）を表し、 Ｚ₁ 及びＺ₂ は５員又は６員環を形成するのに必要な原
   子群を表し、同一でも異なってもよく、 Ｌ₁ 、Ｌ₂ 、Ｌ₃ 、Ｌ₄ 及びＬ₅ はそれぞれ独立にメチ
   ン基を表し、Ｌ₁ が置換メチン基である場合にはＬ₁ と
   Ｒ₁ が結合して５又は６員環を形成していてもよく、Ｌ
   ₅ が置換メチン基である場合にはＬ₅ とＲ₃ が結合して
   ５又は６員環を形成してもよく、 Ｒ₄ 及びＲ₅ はそれぞれアルキル基を表し、同一でも異
   なっていてもよく、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１を表
   し、同一でも異なっていてもよく、 Ｑ、ｋ、ｐ及びｑは前記と同義である。）