JP2002538201A - 癌を診断および治療する手段 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は癌（殊に尿路上皮に由来する癌、特に膀胱癌など）を診断するための診断用組成物を製造するために、ヒペリシンまたはその類似体または誘導体を使用することに関する。これに加え、本発明はそのような癌を診断するための方法に使用するヒペリシンまたはその類似体または誘導体を含有する点滴注入液も提供する。
Description
【０００１】 本発明は、中空器官の癌の診断および治療に関する。この器官には、膀胱を含
む尿路、気管支、腹腔、消化管および女性生殖器が含まれる。本発明は、殊に尿
路上皮癌の診断および治療に関するが、膀胱癌に対して特に有益である。
む尿路、気管支、腹腔、消化管および女性生殖器が含まれる。本発明は、殊に尿
路上皮癌の診断および治療に関するが、膀胱癌に対して特に有益である。
【０００２】 癌は世界で最も多い死因の一つである。膀胱癌は世界で第６位の悪性腫瘍疾患
である。最初に診断された患者の７５％から８５％までが表在性腫瘍を有する。
表在性膀胱腫瘍の患者の７０％以上は初期治療の後に１以上の再発を有すること
となり、約３分の１で癌の進行が観察される。この再発率が高い原因は小さな乳
頭状病変が見逃されることによる。進行は殆どが原位置に扁平上皮癌が存在する
ことに起因する。
である。最初に診断された患者の７５％から８５％までが表在性腫瘍を有する。
表在性膀胱腫瘍の患者の７０％以上は初期治療の後に１以上の再発を有すること
となり、約３分の１で癌の進行が観察される。この再発率が高い原因は小さな乳
頭状病変が見逃されることによる。進行は殆どが原位置に扁平上皮癌が存在する
ことに起因する。
【０００３】 膀胱の原位置癌（ＣＩＳ）は臨床的にならびに組織病理学的に認識困難な難治
の疾患である。研究の多くが後続する浸潤的疾患との関係を示唆している。非治
療ＣＩＳの自然病歴がWolf et al.（Wolf et al., Scand. J. Urol. Nephrol. S
uppl., 157: 147-151 (1994)）によって報告されている。平均５年以上追跡した
研究対象の患者３１名の中で癌が侵襲的疾患へと進行したのは５２％であり、４
８％では安定な疾患となった。安定な疾患となった患者の中で追跡期間内に癌が
再発しなかったのは３名のみであった。原位置癌の早期発見は患者に最適な治療
を与え、高い治癒率を得るために不可欠である。白色光膀胱鏡検査は異形上皮ま
たは癌の部分を明確化するには不十分なので、ランダム生検が推奨されている。
の疾患である。研究の多くが後続する浸潤的疾患との関係を示唆している。非治
療ＣＩＳの自然病歴がWolf et al.（Wolf et al., Scand. J. Urol. Nephrol. S
uppl., 157: 147-151 (1994)）によって報告されている。平均５年以上追跡した
研究対象の患者３１名の中で癌が侵襲的疾患へと進行したのは５２％であり、４
８％では安定な疾患となった。安定な疾患となった患者の中で追跡期間内に癌が
再発しなかったのは３名のみであった。原位置癌の早期発見は患者に最適な治療
を与え、高い治癒率を得るために不可欠である。白色光膀胱鏡検査は異形上皮ま
たは癌の部分を明確化するには不十分なので、ランダム生検が推奨されている。
【０００４】 これらの早期癌を生体内で標識するための様々な方法を開発する努力がなされ
てきた。メチレンブルーの膀胱内点滴注入は偽陰性が高率（７０％から８５％）
であったために放棄された。
てきた。メチレンブルーの膀胱内点滴注入は偽陰性が高率（７０％から８５％）
であったために放棄された。
【０００５】 以前に原位置癌の検出およびホトフリン（Photofrin）の全身注射後における
異形上皮の検出が報告されている。しかし、この手技の欠点は、２４時間にわた
る皮膚の光感作；検査前４８時間に投与する必要性；検出面積を１回に６００μ
ｍまでに限定する点監視系；および医師が操作しなければならない診断装置それ
自体；にある。
異形上皮の検出が報告されている。しかし、この手技の欠点は、２４時間にわた
る皮膚の光感作；検査前４８時間に投与する必要性；検出面積を１回に６００μ
ｍまでに限定する点監視系；および医師が操作しなければならない診断装置それ
自体；にある。
【０００６】 アミノレブリン酸（ＡＬＡ）は、膀胱癌に目印を付けるために使用できる別な
光増感剤の一つである。ＡＬＡは膀胱内投与でき、それによって全身的副作用を
排除できる。最初の報告は、Kriegmair et al.（J. Urol., 155: 105-109 (1996
)）によってなされた。原位置における癌の部分６個が正しく診断できたが、偽
陽性螢光領域が８０％観察された。さらに最近になって、Jichlinski et al.（U
rol. Res., 25 (Suppl. 1): 3-6 (1997)）は、同じ手技を用いてＣＩＳを検出す
るための感度および特異性が各々８３％および８１％であると報告した。しかし
、正確に同じ方法を用いても、D'Hallewin et al.（Am. Clin. J. Oncol., 21(3
): 223-225 (1998)）はこのデータを再現できなかった。ＣＩＳ検出の感度は９
４％であったが、特異性は５４％に過ぎなかった。
光増感剤の一つである。ＡＬＡは膀胱内投与でき、それによって全身的副作用を
排除できる。最初の報告は、Kriegmair et al.（J. Urol., 155: 105-109 (1996
)）によってなされた。原位置における癌の部分６個が正しく診断できたが、偽
陽性螢光領域が８０％観察された。さらに最近になって、Jichlinski et al.（U
rol. Res., 25 (Suppl. 1): 3-6 (1997)）は、同じ手技を用いてＣＩＳを検出す
るための感度および特異性が各々８３％および８１％であると報告した。しかし
、正確に同じ方法を用いても、D'Hallewin et al.（Am. Clin. J. Oncol., 21(3
): 223-225 (1998)）はこのデータを再現できなかった。ＣＩＳ検出の感度は９
４％であったが、特異性は５４％に過ぎなかった。
【０００７】 現在使用されている螢光診断手技を用いれば、ＣＩＳを検出する感度は裸眼を
用いる場合よりもずっと高いが、高率に偽陽性の結果が出る原因は相対的に特異
性が欠落することにある。
用いる場合よりもずっと高いが、高率に偽陽性の結果が出る原因は相対的に特異
性が欠落することにある。
【０００８】 前記に照らして、本発明の目的は、前記した既知方法の欠点がなく、癌腫一般
、殊に中空器官の癌および殊に尿管上皮の癌および特にＣＩＳの新しい診断法を
提供することである。
、殊に中空器官の癌および殊に尿管上皮の癌および特にＣＩＳの新しい診断法を
提供することである。
【０００９】 この目的は、本発明に従って、ヒペリシン（hypericin）を診断用薬または治
療用薬として使用することによって達成される。ヒペリシン自体の代わりにまた
はヒペリシン自体に加えて、その類似体または誘導体をも使用できる。そのよう
な類似体または誘導体はヒペリシンの可溶性またはその他の物理的パラメータを
修飾することを意図する修飾を含むが、ヒペリシンの螢光的性質を変化させるこ
とは意図されていない。すなわち、それ自体が螢光を発しない誘導体である、例
えばヒペリシンポリアセテートおよびヒペリシンポリホスフェートなどは本発明
での使用からは排除することを意味する。
療用薬として使用することによって達成される。ヒペリシン自体の代わりにまた
はヒペリシン自体に加えて、その類似体または誘導体をも使用できる。そのよう
な類似体または誘導体はヒペリシンの可溶性またはその他の物理的パラメータを
修飾することを意図する修飾を含むが、ヒペリシンの螢光的性質を変化させるこ
とは意図されていない。すなわち、それ自体が螢光を発しない誘導体である、例
えばヒペリシンポリアセテートおよびヒペリシンポリホスフェートなどは本発明
での使用からは排除することを意味する。
【００１０】 ヒペリシンはフェナントロペリレンジオンのヘキサヒドロキシジメチル誘導体
であって、オトギリソウ種 Hypericum の抽出物中に存在する主たる光感作成分
の一つである。Hypericum の抽出物は特にドイツ語圏諸国において軽度から中等
度な鬱病疾患の治療に使用されている。
であって、オトギリソウ種 Hypericum の抽出物中に存在する主たる光感作成分
の一つである。Hypericum の抽出物は特にドイツ語圏諸国において軽度から中等
度な鬱病疾患の治療に使用されている。
【００１１】 ヒペリシンを励起すると、明るい赤色の螢光を発する。ヒトの細胞系列に対す
るこの化合物の光動力学的性質は試験管内で証明されている（Hadjur et al., J
. Photochem. Photobiol. B. Biol., 27: 139-146 (1995); Couldwell et al.,
Neurosurgery, 35: 705-709 (1994); Zhang et al., Neurosurgery, 38: 705-70
9 (1996); Zhang et al., Cancer Lett., 96: 31-35 (1995); および VanderWer
f et al., Laryngoscope, 106: 479-483 (1996)）。Vandenbogaerde et al. （A
nticancer Res., 16: 1619-1626 (1996)）は、無胸腺ヌードマウスでの異種移植
Ａ４３１細胞における光感作ヒペリシンの選択的蓄積および抗腫瘍活性を報告し
た。この場合には腫瘍内での蓄積はヒペリシンが照射された後に起きた。
るこの化合物の光動力学的性質は試験管内で証明されている（Hadjur et al., J
. Photochem. Photobiol. B. Biol., 27: 139-146 (1995); Couldwell et al.,
Neurosurgery, 35: 705-709 (1994); Zhang et al., Neurosurgery, 38: 705-70
9 (1996); Zhang et al., Cancer Lett., 96: 31-35 (1995); および VanderWer
f et al., Laryngoscope, 106: 479-483 (1996)）。Vandenbogaerde et al. （A
nticancer Res., 16: 1619-1626 (1996)）は、無胸腺ヌードマウスでの異種移植
Ａ４３１細胞における光感作ヒペリシンの選択的蓄積および抗腫瘍活性を報告し
た。この場合には腫瘍内での蓄積はヒペリシンが照射された後に起きた。
【００１２】 これに加え、ヒペリシンは試験管内ではヒト腫瘍細胞系列数種について、細胞
によるこの化合物の取込みに依存して示差的光毒性を示すことが証明された（Va
ndenbogaerde et al., J. Photochem. Photobiol. B., 38: 136-142 (1997)）。
最近、扁平上皮細胞および基底細胞の癌における光化学療法剤としてヒペリシン
を局所的に使用する最初の臨床研究が報告された（Alecu et al., Anticancer R
es., 18: 4651-4654 (1998)）。ここでは癌腫にヒペリシンを注射し、その後に
光を照射している。
によるこの化合物の取込みに依存して示差的光毒性を示すことが証明された（Va
ndenbogaerde et al., J. Photochem. Photobiol. B., 38: 136-142 (1997)）。
最近、扁平上皮細胞および基底細胞の癌における光化学療法剤としてヒペリシン
を局所的に使用する最初の臨床研究が報告された（Alecu et al., Anticancer R
es., 18: 4651-4654 (1998)）。ここでは癌腫にヒペリシンを注射し、その後に
光を照射している。
【００１３】 ヒペリシン誘導体は癌の診断に使用された。例えば、WO97/03697は癌細胞がヒ
ペリシンポリアセテートまたはヒペリシンポリホスフェートのような非螢光性の
化合物を螢光性化合物に変換する酵素を有していると記載している。非癌細胞は
同じ（量の）酵素を含まない。そこで、癌細胞は基質を螢光型に変換できるので
、優先的に染色される。本発明では、螢光原性化合物に依存するものではなくて
、既に螢光性を持ち、かつ、驚くべきことに癌組織に優先的に蓄積するヒペリシ
ン自体から出発する。
ペリシンポリアセテートまたはヒペリシンポリホスフェートのような非螢光性の
化合物を螢光性化合物に変換する酵素を有していると記載している。非癌細胞は
同じ（量の）酵素を含まない。そこで、癌細胞は基質を螢光型に変換できるので
、優先的に染色される。本発明では、螢光原性化合物に依存するものではなくて
、既に螢光性を持ち、かつ、驚くべきことに癌組織に優先的に蓄積するヒペリシ
ン自体から出発する。
【００１４】 WO94/14956は、ヒペリシンまたはポルフィリンのような光感作性化学物質をエ
ネルギー供与性化学物質とともに用いる方法に関する。このエネルギー供与性化
学物質は光感作性化学物質を光活性化するための分子フラッシュライトとして使
用され、さらに、これは順次に活性化化学物質によって活性化される。この活性
化化学物質を活性化が癌細胞中でのみ起きるように制御しなければならない。こ
のため、さらに複雑な方法が付加的に必要となる。本発明はヒペリシンの光によ
る直接的活性化に依存する。その特異性は癌細胞がヒペリシンを優先的に蓄積す
るという驚くべき発見に基づくものである。
ネルギー供与性化学物質とともに用いる方法に関する。このエネルギー供与性化
学物質は光感作性化学物質を光活性化するための分子フラッシュライトとして使
用され、さらに、これは順次に活性化化学物質によって活性化される。この活性
化化学物質を活性化が癌細胞中でのみ起きるように制御しなければならない。こ
のため、さらに複雑な方法が付加的に必要となる。本発明はヒペリシンの光によ
る直接的活性化に依存する。その特異性は癌細胞がヒペリシンを優先的に蓄積す
るという驚くべき発見に基づくものである。
【００１５】 本発明者らは、ヒペリシンを選択的癌マーカー、特に膀胱癌のための選択的癌
マーカーとして初めて確認した。驚くべきことに、ヒペリシンは癌内部に非常に
特異的に濃縮できることを発見した。癌以外に、照射後に螢光を示す他の組織は
なく、こうしてこの特異性が証明された。この利点で、ＡＬＡのような既存のマ
ーカーよりも偽陽性率が低くなる。
マーカーとして初めて確認した。驚くべきことに、ヒペリシンは癌内部に非常に
特異的に濃縮できることを発見した。癌以外に、照射後に螢光を示す他の組織は
なく、こうしてこの特異性が証明された。この利点で、ＡＬＡのような既存のマ
ーカーよりも偽陽性率が低くなる。
【００１６】 本発明の診断法および治療法は、様々な中空器官、例えば、膀胱を含む尿路、
気管支、腹腔、消化管、女性性器などに適用できる。尿路および性器の診断のた
めには、点滴注入液を使用できる。気管支のためには、診断用または治療用製剤
は吸入剤の形をとることができ、診断または治療は内視鏡によって行うことがで
きる。腹腔の場合には、製剤を投与するため、およびその照射と螢光の観察のた
めの、適当な技術は腹腔鏡術である。消化管のためには、本製剤は経口投与でき
る。食道を診断または治療するためには、バルーン２個を用いて食道を閉鎖し、
その間に液を所定時間保持できる。診断および治療は内視鏡によって行うことが
できる。
気管支、腹腔、消化管、女性性器などに適用できる。尿路および性器の診断のた
めには、点滴注入液を使用できる。気管支のためには、診断用または治療用製剤
は吸入剤の形をとることができ、診断または治療は内視鏡によって行うことがで
きる。腹腔の場合には、製剤を投与するため、およびその照射と螢光の観察のた
めの、適当な技術は腹腔鏡術である。消化管のためには、本製剤は経口投与でき
る。食道を診断または治療するためには、バルーン２個を用いて食道を閉鎖し、
その間に液を所定時間保持できる。診断および治療は内視鏡によって行うことが
できる。
【００１７】 本発明の診断用製剤はヒペリシンおよび適切な担体または賦形剤を含有するが
、好ましくは点滴注入液の剤型である。点滴注入液を膀胱内に注入して、所定の
時間そこに留置させる。この液を除去した後、ヒペリシンを励起する光、例えば
青色光などで膀胱を照射する。
、好ましくは点滴注入液の剤型である。点滴注入液を膀胱内に注入して、所定の
時間そこに留置させる。この液を除去した後、ヒペリシンを励起する光、例えば
青色光などで膀胱を照射する。
【００１８】 励起されると、膀胱癌内に蓄積したヒペリシンは６００−６４０ｎｍの橙赤色
螢光を放射する。この螢光は青／赤のコントラストを強化するように少し修正さ
れたレンズ群を用いて検出できる。
螢光を放射する。この螢光は青／赤のコントラストを強化するように少し修正さ
れたレンズ群を用いて検出できる。
【００１９】 所望なら、診断は長時間照射による局所的な治療と組み合わせることができる
。ヒペリシンの特異性があまりにも高いため、この治療も高度に特異的となって
、腫瘍の実際の位置に局在化させることができる。治療に先行して直接的な診断
を行わない治療法もまた本発明の一部である。この場合には、典型的には１５Ｊ
／ｃｍ2（非散乱）に達する高い全光量を使用すべきである。
。ヒペリシンの特異性があまりにも高いため、この治療も高度に特異的となって
、腫瘍の実際の位置に局在化させることができる。治療に先行して直接的な診断
を行わない治療法もまた本発明の一部である。この場合には、典型的には１５Ｊ
／ｃｍ2（非散乱）に達する高い全光量を使用すべきである。
【００２０】 通常、ヒペリシンはとりわけ血漿タンパク質溶液と混合する。しかしながら、
血漿産物の使用には随伴するかもしれない危険があるために、このような血漿由
来の産物を含まない製剤を使用することが望ましい。この本発明による達成には
、ヒペリシンをＰＥＧ４００に溶解し、続いて、得られた溶液を、マンニトール
、ソルビトールまたはその他のポリアルコールを含有する、膀胱に適合するｐＨ
の水性緩衝液で希釈することによって得られる製剤を用いる。こうして得られる
濃縮製剤は安定であって、所望の緩衝剤溶液で希釈できる。別の方法としては、
緩衝液、賦形剤およびヒペリシンの凍結乾燥製剤を使用してもよく、ここでは使
用する直前に水で再構築する。
血漿産物の使用には随伴するかもしれない危険があるために、このような血漿由
来の産物を含まない製剤を使用することが望ましい。この本発明による達成には
、ヒペリシンをＰＥＧ４００に溶解し、続いて、得られた溶液を、マンニトール
、ソルビトールまたはその他のポリアルコールを含有する、膀胱に適合するｐＨ
の水性緩衝液で希釈することによって得られる製剤を用いる。こうして得られる
濃縮製剤は安定であって、所望の緩衝剤溶液で希釈できる。別の方法としては、
緩衝液、賦形剤およびヒペリシンの凍結乾燥製剤を使用してもよく、ここでは使
用する直前に水で再構築する。
【００２１】 実施例１は普通に使用されているＡＬＡに対してヒペリシンが有する、様々な
優位性を示す。患者２９名を用いた研究では、本発明に従う診断におけるヒペリ
シンの使用は点滴注入液の場合に９１％の陰性予想値（検査が陰性である時に、
患者が疾患を持たない可能性）を伴う９８％の特異性に導くことが発見された。
ヒペリシン点滴注入後の感度はＡＬＡに匹敵する。
優位性を示す。患者２９名を用いた研究では、本発明に従う診断におけるヒペリ
シンの使用は点滴注入液の場合に９１％の陰性予想値（検査が陰性である時に、
患者が疾患を持たない可能性）を伴う９８％の特異性に導くことが発見された。
ヒペリシン点滴注入後の感度はＡＬＡに匹敵する。
【００２２】 興味深いことに、偽陰性ＣＩＳ生検１０例中７例において、診断を行うために
残された数個の細胞について重度の剥離が見出された。ＡＬＡでの診断は剥離性
ＣＩＳの場合と同様に重度の感染性侵食部分に明るい螢光を起した。
残された数個の細胞について重度の剥離が見出された。ＡＬＡでの診断は剥離性
ＣＩＳの場合と同様に重度の感染性侵食部分に明るい螢光を起した。
【００２３】 ＡＬＡが誘導する螢光は急速に褪色し、全膀胱を検査するためには青色光への
露光照射時間を限定する必要があった。ヒペリシンが誘導する螢光は、対照的に
非常に安定であって、全操作の間に膀胱を完全に検査することが可能である。
露光照射時間を限定する必要があった。ヒペリシンが誘導する螢光は、対照的に
非常に安定であって、全操作の間に膀胱を完全に検査することが可能である。
【００２４】 ヒペリシンの別の利点は、ＡＬＡと比較した場合、螢光褪色の非常に遅いこと
であり、その結果として内視鏡検査の前１６時間まで患者に点滴注入できる。
であり、その結果として内視鏡検査の前１６時間まで患者に点滴注入できる。
【００２５】 本発明に従えば、ヒペリシンは、欝病または光毒性の治療のような他の用途で
適用されているよりも低い濃度で使用できる。典型的には、本発明による診断用
に投与される用量は、欝病を治療するために用いるヒペリシンの経口用量全体よ
りも約１０倍も低用量であり、Hypericum 抽出物の経口投与後の光毒性用量より
も約１００倍低用量である。
適用されているよりも低い濃度で使用できる。典型的には、本発明による診断用
に投与される用量は、欝病を治療するために用いるヒペリシンの経口用量全体よ
りも約１０倍も低用量であり、Hypericum 抽出物の経口投与後の光毒性用量より
も約１００倍低用量である。
【００２６】 本発明により、１μＭから１０μＭまでの濃度のヒペリシンを含有する点滴注
入液（例えば、等張緩衝液（ｐＨ７．４）中の血漿タンパク質）２５ｍＬから１
００ｍＬまで、好ましくは５０ｍＬを使用することが推奨され、これを２時間か
ら４時間、好ましくは２時間に点滴注入する。ヒペリシンの全量は２５μｇと２
５０μｇとの間にある。高濃度では特異性が失われ、低濃度では螢光が認められ
ない。
入液（例えば、等張緩衝液（ｐＨ７．４）中の血漿タンパク質）２５ｍＬから１
００ｍＬまで、好ましくは５０ｍＬを使用することが推奨され、これを２時間か
ら４時間、好ましくは２時間に点滴注入する。ヒペリシンの全量は２５μｇと２
５０μｇとの間にある。高濃度では特異性が失われ、低濃度では螢光が認められ
ない。
【００２７】 ヒペリシンは脂溶性分子であるため、水性媒体には容易に溶解しない。それ故
、溶解させるためにヒペリシンを、好ましくはタンパク質、殊にアルブミンまた
は血漿タンパク質製剤に吸着させる。これに加えて、シクロデキストリンまたは
リポソームのような他の溶解手段を用いることもできる。
、溶解させるためにヒペリシンを、好ましくはタンパク質、殊にアルブミンまた
は血漿タンパク質製剤に吸着させる。これに加えて、シクロデキストリンまたは
リポソームのような他の溶解手段を用いることもできる。
【００２８】 本発明に使用するためのヒペリシン（塩として）は、Hypericum 種（例えば、
H. perforatum）から分離するか、または合成的に製造することができる。
H. perforatum）から分離するか、または合成的に製造することができる。
【００２９】 この出願に使用する用語「ヒペリシン」には、ヒペリシン（塩として）自体を
包含することを意図するのみならず、その修飾された形態（類似体）または誘導
体も包含することが意図されている。好適な修飾は、親水性を高めてこの化合物
の水性媒体への溶解を加速する修飾である。このような修飾は、フェノールでの
エーテルまたはエステルの形成、または芳香環の置換であり得る。
包含することを意図するのみならず、その修飾された形態（類似体）または誘導
体も包含することが意図されている。好適な修飾は、親水性を高めてこの化合物
の水性媒体への溶解を加速する修飾である。このような修飾は、フェノールでの
エーテルまたはエステルの形成、または芳香環の置換であり得る。
【００３０】 実施例 以下の実施例によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は説明の目的
のためにのみ提供するものである。
のためにのみ提供するものである。
【００３１】 実施例１ 膀胱内での癌の診断 点滴注入液は次のようにして調製した。１ｍＭ〜１０ｍＭ−ヒペリシン無水エ
タノール溶液を１％血漿タンパク質溶液中に１０００倍に希釈し、膜無菌濾過し
た。
タノール溶液を１％血漿タンパク質溶液中に１０００倍に希釈し、膜無菌濾過し
た。
【００３２】 患者２９名について試験を行った。２２名は可視的な外向増殖性移行性細胞癌
を示した。患者１名は間質性膀胱炎を示した。患者７名に反復陽性の尿路細胞診
断をおこなったが、膀胱鏡術、厚層断層撮影術および尿路造影図に検出が可能な
病的変化はなかった。その２名では以前に行ったヒペリシン点滴注入を用いない
ランダム生検では陰性であった。
を示した。患者１名は間質性膀胱炎を示した。患者７名に反復陽性の尿路細胞診
断をおこなったが、膀胱鏡術、厚層断層撮影術および尿路造影図に検出が可能な
病的変化はなかった。その２名では以前に行ったヒペリシン点滴注入を用いない
ランダム生検では陰性であった。
【００３３】 点滴注入時間は１時間から４時間である（１、２、３および４時間）。点滴注
入後２時間から２４時間目に患者を白色光の膀胱鏡で検査し、それに続いて青色
光励起によって検査した。螢光診断に使用したシステムはストルツ（Storz）社
が開発したもの（D Light system）である。これはキセノンアーク灯を持つ小さ
な光源および対応するバンドパスフィルター（３８０〜４５０ｎｍ）を有する。
ペダルを踏むとフィルターが挿入または除去されて各々青色光または白色光が生
じる。通常の膀胱鏡術を用いて内視鏡検査を行ったが、これには赤色螢光を阻害
せずに青色励起光の反射を遮断するために長波長のパスフィルター（＞５２０ｎ
ｍ）を持つテレスコープ（０°および３０°）を装着した。このテレスコープは
ストルツ社製内視鏡全てに適合する。
入後２時間から２４時間目に患者を白色光の膀胱鏡で検査し、それに続いて青色
光励起によって検査した。螢光診断に使用したシステムはストルツ（Storz）社
が開発したもの（D Light system）である。これはキセノンアーク灯を持つ小さ
な光源および対応するバンドパスフィルター（３８０〜４５０ｎｍ）を有する。
ペダルを踏むとフィルターが挿入または除去されて各々青色光または白色光が生
じる。通常の膀胱鏡術を用いて内視鏡検査を行ったが、これには赤色螢光を阻害
せずに青色励起光の反射を遮断するために長波長のパスフィルター（＞５２０ｎ
ｍ）を持つテレスコープ（０°および３０°）を装着した。このテレスコープは
ストルツ社製内視鏡全てに適合する。
【００３４】 螢光陽性部位および螢光陰性部位から生検を行った。 点滴注入はいかなる副作用も症状も示さなかった。 乳頭状病変は全て赤色螢光を示した。２μＭ（またはそれ以上）溶液５０ｍＬ
で有効な明るい螢光が得られた。
で有効な明るい螢光が得られた。
【００３５】 点滴注入時間１時間では可視的には赤色螢光を示さなかったので、最低２時間
が必要である。最も明るい螢光は３時間から４時間後に観察できた。 点滴注入後２時間には螢光を観察できた。同じ強度は１２時間から１６時間後
に観察されたが、２４時間後には減少した。
が必要である。最も明るい螢光は３時間から４時間後に観察できた。 点滴注入後２時間には螢光を観察できた。同じ強度は１２時間から１６時間後
に観察されたが、２４時間後には減少した。
【００３６】 検出可能な腫瘍を有しないで細胞診断で疑われた患者の全てにおいて、原位置
癌が正確に診断できた。６６回の生検で原位置癌腫の存在が確認された（表１）
。これらの生検の５６回は膀胱鏡で赤色螢光を示した。表１ 病理に関連する赤色螢光（＋）および青色螢光（−） ＣＩＳ＝原位置癌腫 ＮＬ＝正常移行性細胞上皮 ＮＡ＝適用不能
癌が正確に診断できた。６６回の生検で原位置癌腫の存在が確認された（表１）
。これらの生検の５６回は膀胱鏡で赤色螢光を示した。表１ 病理に関連する赤色螢光（＋）および青色螢光（−） ＣＩＳ＝原位置癌腫 ＮＬ＝正常移行性細胞上皮 ＮＡ＝適用不能
【表１】
【００３７】 感度は、疾患が存在する症例で検査が陽性の結果を与える確率であって、正しい
陽性の数を正しい陽性と偽陰性との合計で除して算出する。 特異性は、検査が陽性であるときに悪性腫瘍が存在する確率であって、正しい陰
性を正しい陰性と偽陽性との合計で除して算出する。
陽性の数を正しい陽性と偽陰性との合計で除して算出する。 特異性は、検査が陽性であるときに悪性腫瘍が存在する確率であって、正しい陰
性を正しい陰性と偽陽性との合計で除して算出する。
【００３８】 実施例２ 点滴注入液（installation solution）の調製 点滴注入液のための濃縮製剤は次の通りにして調製した。最終濃度が５ｍＭの
濃度になるようにヒペリシンをＰＥＧ４００に溶解した。こうして得られた溶液
を撹拌しつつ、４．２％マンニトール含有水性燐酸緩衝液（ｐＨ７．２）でさら
に８０μＭまで希釈した。５ｍＬのバイアルに充填し、密封し、１２１℃で滅菌
した。使用する前に、選択した水性緩衝液４５ｍＬにこのバイアルの内容物を加
えることができる。こうして得られる点滴注入液５０ｍＬの最終濃度は８μＭで
ある。
濃度になるようにヒペリシンをＰＥＧ４００に溶解した。こうして得られた溶液
を撹拌しつつ、４．２％マンニトール含有水性燐酸緩衝液（ｐＨ７．２）でさら
に８０μＭまで希釈した。５ｍＬのバイアルに充填し、密封し、１２１℃で滅菌
した。使用する前に、選択した水性緩衝液４５ｍＬにこのバイアルの内容物を加
えることができる。こうして得られる点滴注入液５０ｍＬの最終濃度は８μＭで
ある。
【００３９】 この濃縮液は使用する前に暗所に１ケ月間室温で保存した。その診断学的力価
は血漿タンパク質溶液を含む製剤と同一であることがわかった。
は血漿タンパク質溶液を含む製剤と同一であることがわかった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１４日（２００１．５．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 47/42 47/42 47/44 47/44 49/00 49/00 Ａ Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エティエンヌ・ジャン・ピエール・マリ ー・ウェルケンス ベルギー、ベー−3110ロッツェラール、ク ウィックスタールトウェッヒ32番 (72)発明者 マリー−アンジュ・ダレワン ベルギー、ベー−3360ビールベーク、ホー フストラート70番 (72)発明者 リュック・ベール ベルギー、ベー−3001ヘフェルレー、ナー ムセステーンウェッヒ386番 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA16 AA19 AA33 BB11 BB31 CC27 DD38 EE23 EE39 EE41 EE51 FF15 FF16 GG43 GG46 GG47 4C085 HH11 JJ02 JJ05 KA16 KA27 KB41 KB74 KB80 KB82 KB83 KB93 LL11 LL18 4C206 AA01 AA02 CB24 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA37 MA44 MA83 MA86 NA14 ZA81 ZB26
Claims (26)
- 【請求項１】 癌を診断または治療するための診断用または治療用組成物の
製造におけるヒペリシンまたはその類似体もしくは誘導体の使用。 - 【請求項２】 癌が、膀胱を含む尿路、気管支、腹腔、消化管および女性生
殖器から選択された中空器官である、請求項１の使用。 - 【請求項３】 癌が尿路上皮から生じる、請求項１および２の使用。
- 【請求項４】 癌が膀胱癌である、請求項３の使用。
- 【請求項５】 癌が膀胱の原位置癌である、請求項４の使用。
- 【請求項６】 誘導体がヒペリシンポリアセテートおよびヒペリシンポリホ
スフェートでないことを条件とする、請求項１−５の使用。 - 【請求項７】 ヒペリシンがエネルギー供与性物質と併用されないことを条
件とする、請求項１−５の使用。 - 【請求項８】 癌を診断または治療するための診断用または治療用製剤であ
って、適当量のヒペリシンまたはその類似体または誘導体を適当な担体または賦
形剤中に含む製剤。 - 【請求項９】 点滴注入液、吸入製剤、経口剤の形態をとる、請求項８の診
断用または治療用製剤。 - 【請求項１０】 尿路上皮から生じる癌の診断または治療のための点滴注入
製剤であって、適当量のヒペリシンまたはその類似体または誘導体を適当な注入
液中に含む製剤。 - 【請求項１１】 適当量のヒペリシンが１から１０μＭである、請求項１０
の点滴注入製剤。 - 【請求項１２】 ヒペリシンがタンパク質に吸着されている、請求項１０お
よび１１の点滴注入製剤。 - 【請求項１３】 タンパク質がアルブミンまたはタンパク質血漿タンパク質
製剤である、請求項１２の点滴注入製剤。 - 【請求項１４】 膀胱癌を診断するために使用する、請求項１０−１３の点
滴注入製剤。 - 【請求項１５】 ヒペリシンがタンパク質に吸収されている、請求項１０−
１３の点滴注入製剤。 - 【請求項１６】 請求項１０−１３の点滴注入製剤を製造する方法であって
、下記の工程： ａ）ヒペリシン溶液を得るための、水性緩衝液中へのヒペリシンの溶解、 ｂ）得た溶液の無菌化 を含む方法。 - 【請求項１７】 ヒペリシンが、タンパク質、特にアルブミンまたはタンパ
ク質血漿タンパク質製剤に吸着されることにより溶解される、請求項１６の方法
。 - 【請求項１８】 ヒペリシンが、シクロデキストリンまたはリポソーム封入
の手段により溶解される、請求項１７の方法。 - 【請求項１９】 請求項８−１５の診断製剤を製造する方法であって、下記
の工程： ａ）ヒペリシンをＰＥＧ４００に溶解すること、 ｂ）得た溶液を、マンニトール、ソルビトールまたはその他のポリアルコールな
どの添加物を含有する膀胱適合ｐＨの水性緩衝液で稀釈し、安定な濃厚製剤を得
ること、 ｃ）濃厚製剤を緩衝液中で使用する前に稀釈すること、 を含む方法。 - 【請求項２０】 工程ｃ）の代わりに、使用の前に水で再構築できる乾燥製
剤を得るため製剤の凍結乾燥工程を含む、請求項１９の方法。 - 【請求項２１】 癌を診断する方法であって、診断すべき部位に適当な時間
、適当な量のヒペリシン製剤を接触せしめ、適当な時間の経過後に製剤を除去し
、部位を適当な波長の光で照射して、診断すべき癌に蓄積したヒペリシンを励起
せしめ、励起したヒペリシンによりつくられた蛍光を検出することを含む方法。 - 【請求項２２】 膀胱癌を診断する方法であって、診断すべき者の膀胱に適
当な時間、適当な量の請求項８−１５の点滴注入製剤を注入し、適当な時間の経
過後に製剤を除去し、膀胱を適当な波長の光で照射して、診断すべき癌に蓄積し
たヒペリシンを励起せしめ、励起したヒペリシンによりつくられた蛍光を検出す
ることを含む方法。 - 【請求項２３】 適当な時間が少なくとも２時間である、請求項２１の方法
。 - 【請求項２４】 適当な量が３０−７０ｍｌ、好ましくは５０ｍｌである請
求項２１または２２の方法。 - 【請求項２５】 光が青色光である、請求項２１−２３の方法。
- 【請求項２６】 癌、殊に中空器官の癌、特に膀胱癌の治療のための治療組
成物の製造におけるヒペリシンの使用。
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