KR20020008124A - 암종을 진단하고 치료하기 위한 수단 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암종, 특히 요로상피로부터 생겨난 암종, 더 한정적으로는 방광암종 진단용 조성물을 제조하기 위한 하이페리신 또는 이들의 유사물이나 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 암종을 진단하기 위한 방법에 사용하기 위한 하이페리신 또는 이들의 유사물이나 유도체로 이루어지는 점적액을 제공한다.

Description

암종을 진단하고 치료하기 위한 수단{Means for Diagnosing and Treating Carcinoma}

암은 세계적으로 가장 흔한 사망원인 중 하나이다. 방광암은 세계에서 6번째로 흔한 악성 질병이다. 처음 진단되면, 환자의 75 내지 85%가 표층 종양을 가진다. 표층 방광 종양을 가진 환자의 70% 이상이 첫 치료 후 한 번 이상 재발하고, 약 삼분의 일 정도 종양 진행이 관찰된다. 이처럼 높은 재발율은 작은 유두 병소가 간과될 수 있다는 사실 때문이다. 진행은 대부분 편평 상피내암종(in situ carcinoma)이 존재하기 때문이다.

방광의 상피내암종(carcinoma in situ: CIS)는 임상적으로 뿐만 아니라 조직병리학적으로 인지되기 어려운 혼란스러운 병이다. 많은 연구결과는 연속적인 침윤성 질병과 상기 병의 관계를 제안해왔다. 치료되지 않은 CIS의 자연 역사 연구가 울프 등에 의하여 보고되었다(Wolf et al., Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl.157:147-151(1994)). 5년 이상의 평균 추적 조사로 31명 환자 중, 52%는 침윤성 질병으로 종양이 진행되었고, 48%는 안정성 질병을 가졌다. 안정성 질병을 가진 환자 중 단지 3명만이 추적 조사 동안 종양이 재발되지 않았다. 상피내암종의 조기 발견이 환자에게 적합한 치료와 높은 치료율을 제공하는데 필수적이다. 백색광 방광경 조사가 상피내암종 또는 이형성증의 영역을 나타내는 데 불충분하기 때문에 랜덤한 생체검사가 필요하다.

이러한 초기 암을 생체내 표지하기 위한 다양한 방법을 발전시키려는 시도가 되어왔다. 메틸렌 블루의 방광내 점적은 잘못된 부정적 결과의 비율(70 내지 85%)이 높기 때문에 포기되었다.

이전에 포토프린 전신 주입 후 이형성증과 상피내암종을 감지하는 방법이 개시되었다. 그러나, 이 기술은 24시간 동안 피부 광감지, 검사 48시간 전 약물 투여의 필요성, 의사에 의하여 다루어져야만 하는 진단 장치 자체와 한 번에 600㎛까지로 감지 영역이 제한되는 포인트 감시 시스템이라는 단점을 가진다.

아미노레불린산(ALA)은 표지 방광암에 사용될 수 있는 다른 광감지 인자이다. ALA는 방광내로 투여됨으로써 전신성 부작용을 줄일 수 있다. 크리그메어 (Kriegmair) 등에 의하여 처음 보고되었다(J. Urol., 155, 105-109(1996)). 상피내암종의 여섯 부위가 바르게 진단되었지만, 잘못된 양성 형광부위의 80%가 관찰되었다. 더 최근에는, 지크린스키(Jichlinski) 등이 동일한 기술을 가지고 CIS 감지의 민감도와 특이도가 각각 83%와 81%라고 보고하였다(Urol. Res. 25 suppl. 1, 3-6 (1997)). 그러나, 정확하게 같은 방법을 사용하여, 디'핼러윈(D'Hallewin) 등은 이러한 결과를 재생할 수 없었다(Am. Clin. J. Oncol. 21(3), 223-225(1998)). CIS를 감지하기 위한 민감도는 94%였지만, 특이도는 단지 54%에 불과하였다.

현재 사용되는 형광 진단 기술에서 CIS를 감지하는 민감도는 맨눈일 때보다 훨씬 더 높지만, 상대적으로 부족한 특이도로 인하여 잘못된 양성 결과가 높게 나온다.

상기와 관련하여, 본 발명의 목적은 상기한 공지발명의 단점없이 암종, 특히 속이 빈 기관, 보다 특이하게는 요로상피의 암종, 특이적으로 상피내암종을 진단하는 새로운 방법을 제공하기 위한 것이다.

이러한 목적은 진단제 또는 치료제로서 하이페리신을 사용함으로써 본 발명에 따라 이루어진다. 하이페리신 대신 또는 이와 함께 그 유사물이나 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 유사물이나 유도체는 하이페리신의 용해성이나 다른 물리적 지표를 수정하기 위하여, 그러나 하이페리신의 형광성은 변화시키기 않는 변형을 포함한다. 이것은 본 발명의 용도를 위하여 배제되는 더 이상 그 자체로서는 형광이 아닌 유도체, 예를 들어 하이페리신 폴리아세트산, 하이페리신 폴리인산 등을 의미한다.

하이페리신은 페난트로페릴렌 디온의 헥사하이드록시디메틸 유도체이며, 하이페리쿰(Hypericum) 추출물에 존재하는 주된 광민감성 성분 중 하나이다. 하이페리쿰 추출물은 특히, 독일어를 사용하는 나라에서 보통의 퇴화성 질환에 대한 온화한 처리에 사용된다.

하이페리신은 흥분될 때 밝은 적색 형광을 나타낸다. 사람의 세포라인 상 화합물의 광역학적 특성은 실험실 수준에서 제시되었다(Hadjur 등, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 27, 139-146(1995); Couldwell 등, Neurosurgery 35, 705-709 (1994); Zhang 등, Neurosurgery 38, 705-709(1996); Zhang 등, Cancer Lett. 96, 31-35(1995); 및 Vanderwerf 등, Laryngoscope 106, 479-483(1996)). 반덴보가드(Vandenbogaerde) 등은 흉선이 없는 쥐에 A431 세포 조직이식에 있어서, 광감작된 하이페리신의 항종양적 작용과 선택적 축적을 보고하였다(Anticancer Res. 16, 1619-1626(1996)). 이 경우 하이페리신이 조명된 후 종양에 축적되었다.

또한, 실험실 수준에서 하이페리신은 세포에 의한 화합물의 흡수에 따라 사람의 여러 종양 세포라인에 대항하여 특이한 광독성을 나타낸다고 보고되기도 하였다(반덴보가드 등, J. Photochem. Photobiol. B. 38, 136-142(1997)). 최근 편평세포(squamous cell) 및 기초대사세포 암종에 광화학치료제로서 하이페리신을 국부적으로 사용하는 첫번째 임상연구가 발표되었다(Alecu 등, Anticancer Res. 18, 4651-4654(1998)). 이를 위하여 하이페리신은 종양 안으로 주입되었고, 그 후에 조명되었다.

하이페리신 유도체는 종양의 진단을 위하여 사용되어 왔다. 예를 들어, 국제공개 WO97/03697호에서는 종양 세포가 하이페리신 폴리아세트산 또는 하이페리신 폴리인산과 같은 비형광성 화합물을 형광성 화합물로 전환시키는 효소를 함유하는 것을 개시한다. 비종양 세포는 같은 (양의) 효소를 함유하지 않는다. 종양 세포는 상기 기질이 형광형으로 전환될 수 있기 때문에 우세하게 착색된다. 본 발명은 형광생성 화합물에 의존하지 않지만, 이미 형광성을 가지고, 놀랍게도 종양 조직에우세하게 축적되는 것이 발견된 하이페리신 그 자체를 가지고 시작된다.

WO94/14956호는 하이페리신 또는 폴피린과 같은 광민감성 화합물과 함께 에너지 주게 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 에너지 주게 화합물은 광민감성 화합물을 광활성화시키는 분자적 섬광으로서 사용되고, 그 다음 활성 화합물에 의하여 활성화된다. 활성 화합물은 종양세포에서만 활성화가 일어나도록 조절되어야만 한다. 이 때문에 추가적인, 오히려 복잡한 방법이 요구된다. 본 발명은 빛에 의하여 하이페리신의 직접적인 활성화에 전적으로 의존하고, 그 특이성은 종양 세포가 우세하게 하이페리신을 축적한다는 놀라운 발견에 기초한 것이다.

본 발명자는 특히 방광암을 위한, 선택적 종양 표지로서 하이페리신을 동정한 첫 번째 사람이었다. 놀랍게도 하이페리신은 종양에 매우 특이적으로 집중될 수 있다는 것을 발견하였다. 종양을 제외하고는 다른 어떤 조직에도 조명 후 형광성을 나타내지 않음으로써 특이성을 나타낸다. 이것의 장점은 잘못된 양성 판정의 비율이 ALA와 같은 공지 표지를 사용하는 경우보다 적을 것이라는 점이다.

본 발명은 암종, 특히 방광을 포함하는 요도, 기관지, 시초강(peritoneal cavity), 위창자관, 여성 생식기와 같은 속이 빈 기관의 암종을 진단하고 치료하기 위한 것이다. 본 발명은 특히 방광의 암종에 특별한 관심을 가지고 요로상피(urothelium)의 암종을 진단하고 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 진단방법과 치료방법은 방광을 포함하는 요도, 기관지, 시초강(peritoneal cavity), 위창자관, 여성 생식기와 같은 다양한 속이 빈 기관에 적용될 수 있다. 요도 및 생식기의 진단을 위하여 점적액을 만들 수 있다. 기관지를 위하여 진단 및 치료제는 흡입기의 형태를 취할 수 있고, 진단 및 치료는 내시경 검사를 통해 이루어질 수 있다. 시초강의 경우는, 복강경 검사가 제제를 투여하고, 이들을 조명시키고, 형광성을 관찰하기 위한 적절한 기술이다. 위창자관을 위해서는, 제제가 경구적으로 투여될 수 있다. 식도가 진단 또는 치료될 때, 식도의 끝에 풍선 두개를 만들어 그 사이에서 액체가 일정 시간동안 유지될 수 있게 한다. 진단 및 치료는 내시경 검사를 통하여 다시 이루어질 수 있다.

본 발명의 진단 제제는 적절한 담체 또는 부형제 및 하이페리신으로 이루어지고, 바람직하게는 점적액 형태를 가진다. 점적액은 방광으로 전달되어 예정된 시간동안 거기에 머무른다. 액체가 제거된 후, 방광은 청색광과 같이, 하이페리신을 자극하는 빛으로 조명될 수 있다.

자극될 때, 방광암종에 축적된 하이페리신은 600-640nm의 오렌지-적색 형광을 방출할 것이다. 상기 형광성은 청/적색 대비를 일으키는 약간 변형된 렌즈로 감지될 수 있다.

원한다면, 진단은 더 장시간의 조명 시간에 의하여 국부적 치료와 결합될 수 있다. 하이페리신의 특이성이 매우 높으므로, 치료 또한 종양의 실제 부위에 매우 특이성있게 집중될 수 있다. 직접 선행되는 진단없는 치료 또한 본 발명의 일부가 된다. 이 경우, 보통 15 J/cm²(산란되지 않은)에 달하는 보다 높은 전체 광 양이 사용되어야 한다.

보통 하이페리신은 혈장 단백질 용액과 혼합된다. 그러나, 혈장 물질의 사용과 관련될 수 있는 위험 때문에, 제제에는 이러한 혈장 유도된 생성물이 없도록 하는 것이 바람직하다. 이것은 PEG 400에 하이페리신을 용해시킨 다음 이렇게 하여 얻어진 만니톨, 솔비톨, 또는 다른 폴리알코올을 함유하는 방광-적정 pH의 수용성버퍼를 갖는 용액을 희석함으로써 얻어질 수 있는 제제에 의하여 본 발명에 따라 이루어진다. 이렇게 얻어진 농축된 제제는 안정하고, 원하는 버퍼 용액에 희석될 수 있다. 대체물로서, 사용 전에 물에 타야 하는, 버퍼, 첨가제, 및 하이페리신의 동결건조된 제제가 사용될 수 있다.

실시예 1은 하이페리신이 통상 사용되는 ALA에 비하여 다양한 장점을 가진다는 것을 보여줄 것이다. 29명의 환자에 대한 연구결과, 본 발명에 따른 진단을 위한 하이페리신의 용도는 91%의 음성 예상치(시험이 음성일 때 병이 없는 환자일 가능성)를 갖는 98%의 점적 특이성을 가진다는 것을 발견하였다. 하이페리신 점적에 따른 민감도는 ALA와 거의 동등하다.

10번의 잘못된 음성 CIS 생체검사 중 7번에서, 단지 몇몇 세포만이 진단을 위하여 남아있고 심각한 표피탈락이 관찰된다는 것을 주목하는 것은 흥미로운 일이다. ALA를 이용한 진단은 심한 감염성 부식영역에서, 뿐만 아니라 표피탈락된 CIS의 경우에도 밝은 형광을 나타낸다.

ALA에 의하여 유도된 형광은 빠르게 사라지고 청색광에 노출은 전체 방광을 검사하기 위하여 짧은 조명 기간 동안으로 제한되어야 한다. 반대로 하이페리신 유도 형광은 매우 안정하고, 방광이 전체 과정동안 완전히 검사될 수 있다.

ALA와 비교할 때 하이페리신의 다른 장점은 환자가 내시경 검사 전 16시간 이내에 점적될 수 있어 결과적으로 매우 느린 형광성 소실이 있다는 것이다.

본 발명에 따르면, 하이페리신은 식물독성 또는 우울증 치료와 같은 다른 투약을 위하여 사용되는 것보다 낮은 농도로 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명에따라 진단하기 위하여 투약되는 양은 하이페리쿰 추출물의 경구 투여 후 광독성적 양보다 약 100배 더 낮고, 우울증 치료를 위하여 사용되는 전체 하이페리신의 경구 투여양보다 10배 더 낮다.

본 발명에 따라, 1 내지 10μM의 하이페리신 농도를 가지고 2 내지 4시간, 바람직하게는 2시간 동안 점적되는 점적 용액(예를 들어, 등장 버퍼 용액 중의 혈장 단백질(pH 7.4)) 25 내지 100㎖, 바람직하게는 50㎖를 사용하는 것이 바람직하다. 점적된 하이페리신의 총 양은 25 내지 250㎍ 사이이다. 낮은 농도가 사용될 때 형광성이 감지되지 않는 데 반하여, 높은 농도는 특이성이 저하되게 된다.

하이페리신은 친유성 물질이고, 따라서, 수용성 매질에 쉽게 용해되지 않는다. 따라서, 하이페리신은 용해성을 위하여 단백질, 특히 알부민 또는 혈장 단백질 제제에 흡착되는 것이 바람직하다. 또한, 시클로덱스트린 또는 리포좀과 같은 다른 용해성 수단이 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 하이페리신(염으로서)은 하이페리쿰 종(예: H.perforatum)에서 분리되거나 또는 합성하여 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "하이페리신"이라는 용어는 하이페리신(염으로서) 그 자체 뿐 아니라, 이들의 변형된 종(유사물) 또는 유도체가 포함되는 것이다. 바람직한 변형은 높은 친수성을 가지도록 하여, 수용성 매질에서 화합물의 용해를 용이하게 하는 변형이다. 이러한 변형은 페놀 또는 방향족 고리의 치환체 상에 에테르 또는 에스테르를 형성하는 것일 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 더 명백해 질 것이며, 하기 실시예는 예시를 위한 것으로 청구범위에 의하여 한정되는 본 발명의 보호범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

방광에서 암종의 진단

점적 용액은 하기와 같이 제조되었다. 순수 에탄올 중의 1 내지 10mM 하이페리신을 1% 혈장 단백질 용액에 천배 희석시키고, 살균막으로 여과시켰다.

29명의 환자가 연구에 포함되었다. 22명은 드러난 외장성 이행세포암종을 나타내었다. 한 환자는 간질성 방광염을 가진다. 7명의 환자는 방광경 검사, 초음파검사, 요로조영상에서 감지되는 병변없이 양성 방광세포진단이 반복되어 왔다. 하이페리신 점적없이 사전에 수행된 랜덤한 생체검사는 이들 중 두 명에서 음성으로 나타났다.

점적 시간은 1 내지 4시간(1, 2, 3, 및 4시간) 사이로 변화되었다. 점적 후 2 내지 24 시간에 환자는 백색광 방광경 검사 후 얻어진 청색광 흥분에 의하여 관찰되었다. 형광 진단을 위하여 사용되는 시스템은 스톨즈 사에 의하여 개발되었다(D 광선 시스템). 이는 해당되는 밴드의 통과 필터(380-450nm)를 갖는 제논 아크 램프를 갖는 작은 광 출처로 이루어진다. 발 페달을 교체함으로써, 상기 필터가 놓이거나 제거되고, 청색광 또는 백색광이 각각 생성되었다. 통상적인 방광경 검사는 내시경 검사를 위하여 사용되지만, 적색 형광을 저지함없이 반사된 청색 흥분광을 없애기 위하여 장파장 통과 필터(＞520nm)를 가진 원시경(0°및 30°)이제공되었다. 상기 원시경은 모든 스톨즈 내시경에 호환된다.

생체검사는 형광 양성 및 음성 영역에서 실시되었다.

점적은 어떤 부작용이나 증후를 일으키지 않았다.

모든 유두 병변은 적색 형광을 나타내었다. 효과적인 밝은 빛 형광은 2μM(또는 그 이상) 용액 50㎖로 얻어졌다.

1시간의 점적시간으로는 어떤 드러난 적색 형광이 나타나지 않았고, 최소 2시간이 요구되었다. 가장 밝은 형광은 3 내지 4시간 후 관찰되었다.

형광은 점적 후 빠르면 2시간 만에 관찰될 수 있었다. 동일한 강도로 12 내지 16 시간 후까지 관찰되었지만, 24시간 후는 훨씬 감소되었다.

상피내암종은 감지될 수 있는 종양없이 의심나는 세포진단을 받은 환자 모두에 정확하게 진단될 수 있었다. 66 생체검사는 상피내암종의 존재를 확인하였다(표 1). 이들 생체검사 중 56개는 방광경 검사에서 적색 형광성을 나타내었다.

	+	-	민감도	특이도
CIS	56	10	85%	NA
NL	2	97	NA	98%

CIS = 상피내암종

NL = 정상 이행세포 상피

NA = 부적절함

* 병과 관련된 적색 형광(+) 및 청색 형광(-)

민감도는 정확한 양성의 양을 정확한 양성 및 잘못된 음성의 합계로 나눔에의하여 얻어지고, 병이 존재하는 경우 양성 결과가 얻어지게 될 확률을 말한다. 특이성은 정확한 음성값을 정확한 음성 및 잘못된 양성의 합계로 나눔에 의하여 얻어지고, 시험이 양성일 때 악성이 존재할 확률을 말한다.

실시예 2

점적액의 제조

점적을 위한 농축제제는 다음과 같이 제조되었다. 하이페리신이 5mM의 최종농도로 PEG 400에 용해되었다. 얻어진 용액은 교반되는 동안 4.2% 만니톨을 함유한 수용성 인산 버퍼(pH 7.2)에서 80μM로 더 희석되었다. 5㎖의 바이알을 채우고 닫아서, 121℃에서 살균하였다. 사용전에 선택적으로 바이알의 내용물을 수용성 버퍼 45㎖에 첨가할 수 있다. 이렇게 얻어진 50㎖ 점적액의 최종 농도는 8μM이다.

농축액은 사용 전 1달 동안 상온에서 어둡게 보존되었다. 그 다음, 진단 가능성은 혈장 단백질 용액을 함유하는 제제와 동일한 것으로 발견되었다.

Claims (26)

1. 암종을 진단하고 치료하기 위한 진단 또는 치료 조성물의 제제를 위한 하이페리신 또는 이의 유사물이나 유도체의 용도.
2. 제1항에 있어서, 상기 암종은 방광을 포함하는 요도, 기관지, 시초강, 위창자관, 여성 생식기로부터 선택되는 속이 빈 기관의 암종인 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암종은 요로상피로부터 생긴 용도.
4. 제3항에 있어서, 상기 암종은 방광의 암종인 용도.
5. 제4항에 있어서, 상기 암종은 방광의 상피내암종인 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유도체는 하이페리신 폴리아세트산 또는 하이페리신 폴리인산이 아니라는 조건을 갖는 용도.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하이페리신은 에너지 주게 화합물과 결합되어 사용되지 않는 조건을 갖는 용도.
8. 적절한 담체 또는 부형제에서 적절한 양의 하이페리신 또는 이들의 유사물이나 유도체로 이루어지는, 암종을 진단하고 치료하기 위한 진단 또는 치료제.
9. 제8항에 있어서, 점적액 형태, 흡입제, 또는 경구용 투여형태를 갖는 진단 또는 치료제.
10. 적절한 점적액 중에 적절한 양의 하이페리신 또는 이들의 유사물이나 유도체로 이루어지는, 요로상피로부터 생겨난 암종의 진단 또는 치료를 위한 점적제제.
11. 제10항에 있어서, 상기 하이페리신의 적절한 양은 1 내지 10μM인 점적제제.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 하이페리신은 단백질에 흡착되는 점적제제.
13. 제12항에 있어서, 상기 단백질은 알부민 또는 혈장 단백질 제제인 점적제제.
14. 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 방광암종을 진단하는데 사용하기 위한 점적제제.
15. 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상피내암종을 진단하는데사용하기 위한 점적제제.
16. a) 하이페리신 용액을 얻기 위하여 수용성 버퍼에 하이페리신을 용해시키고; 그리고,

    b) 상기에서 얻어진 용액을 살균하는:

    단계로 이루어지는, 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 점적제제를 제조하기 위한 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 하이페리신은 단백질, 특히 알부민 또는 혈장 단백질 제제에 흡착됨으로써 용해되는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 하이페리신은 시클로덱스트린에 의하여 또는 리포좀에 캡슐화시켜 용해되는 방법.
19. a) PEG 400에 하이페리신을 용해시키고;

    b) 안정한 농축 제제를 얻기 위하여 만니톨, 솔비톨, 또는 다른 폴리알코올과 같은 첨가제를 함유하는 방광-적정 pH를 갖는 버퍼로 상기에서 얻어진 용액을 희석하고; 그리고,

    c) 사용하기 전 버퍼에 상기 농축제제를 희석시키는:

    단계로 이루어지고, 제8항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 진단용 제제를 제조하기 위한 방법.
20. 제19항에 있어서, c) 단계 대신 사용에 앞서 물에 풀수 있는 건조 제제를 얻기 위하여 제제를 동결건조하는 단계로 이루어지는 방법.
21. 하이페리신 제제의 적당량으로 적절한 시간동안 진단되는 부위를 접촉시키고, 적절한 시간 경과 후 상기 제제를 제거하고, 진단되는 암종에 축적된 하이페리신을 흥분시키기에 적절한 파장의 빛으로 상기 부위를 조명하고, 그리고 흥분된 하이페리신에 의하여 생성된 형광성을 감지하는 단계로 이루어지는, 암종을 진단하기 위한 방법.
22. 제8항 내지 제15항 중 하나의 항에 따른 점적 제제의 적절한 양을 적절한 시간동안 진단받을 환자의 방광에 점적시키고, 적절한 시간 경과 후 상기 점적 제제를 제거하고, 진단될 암종에 축적된 하이페리신을 흥분시키기에 적절한 파장의 빛으로 방광을 조명하고, 그리고 흥분된 하이페리신에 의하여 생성된 형광성을 감지하고 단계로 이루어지는, 방광암을 진단하기 위한 방법.
23. 제21항에 있어서, 상기 적절한 시간은 2시간 이상인 방법.
24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기의 적절한 양은 30 내지 70㎖이고, 바람직하게는 50㎖인 방법.
25. 제21항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 빛은 청색광인 방법.
26. 암종, 특히 속이 빈 기관의 암종, 보다 더 한정적으로는 방광암종을 치료하기 위하여 치료조성물을 제조하기 위한 하이페리신의 용도.