JP2002524524A - 陰イオン性または陽イオン性デンドリマー抗微生物または抗寄生虫組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子または寄生虫因子の予防的または治療的抑制法であって、多数の末端基を持ちそれら末端基の少なくとも一つがそれに結合または連結された陰イオンまたは陽イオン含有部分を有するデンドリマーの有効量を前記患者に投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は微生物因子および寄生虫因子の抑制に関し、具体的には細菌、真菌ま
たは寄生虫などの病原体によるヒトおよび非ヒト動物患者の感染の抑制剤として
のデンドリマーの使用に関する。

【０００２】 （背景技術） デンドリマーは多数の表面末端基を特徴とする低多分散性の三次元ポリマー物
質である。また、これらの物質を製造する方法により、大きさ、形状および表面
基の数とタイプの厳密な制御が可能である。樹状物質は治療用物質としての使用
に役立ついくつかの特徴、すなわち、生物学的表面および受容体との相互作用に
使用される大きくて明確な表面を呈する固定された形状、および生物学的標的と
の多重的な相互作用を可能にする多数の末端基を有する。

【０００３】 国際特許出願番号PCT/AU95/00350（WO95/34595）およびPCT/AU97/00447（WO98
/03573）には、多数の末端基を持ちそれら末端基の少なくとも一つがそこに結合
または連結された陰イオンまたは陽イオン含有部分を有する、ポリアミドアミン
デンドリマーまたはポリリジンデンドリマーなどのデンドリマーが開示されてい
る。これらの国際特許出願公開の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【０００４】 本発明は細菌および真菌病原体を含む微生物因子および寄生虫因子の抑制に樹
状高分子を使用するものである。

【０００５】 （発明の要約） 本発明によれば、ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子または寄生虫
因子の予防的または治療的抑制法であって、多数の末端基を持ちそれら末端基の
少なくとも一つがそれに結合または連結された陰イオンまたは陽イオン含有部分
を有するデンドリマーの有効量を前記患者に投与することからなる方法が提供さ
れる。

【０００６】 本発明の方法での使用に特に好ましい化合物は、その末端基に連結されたスル
ホン酸含有部分、カルボン酸含有部分、リン酸もしくはホスホン酸含有部分、ボ
ロン酸含有部分、ノイラミン酸もしくはシアル酸含有部分またはノイラミン酸も
しくはシアル酸を含有する部分、1級、2級、3級または4級アミノ含有部分、ピリ
ジニウム含有部分、グアニジウム含有部分、アミジニウム含有部分、フェノール
含有部分、酸性または塩基性水素を有する複素環、両性イオン含有部分、または
上述した部分の混合物を有するデンドリマーである。

【０００７】 本発明の方法で使用される化合物を、ここではポリイオン性デンドリマーと呼
び、この用語は、本明細書の全体を通して、デンドリマーそのものだけではなく
、医薬的または獣医学的に許容できるそれらの塩（例えばナトリウム、カリウム
またはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩）および医
薬的に許容できる陰イオン（例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオ
ン、ヨウ化物イオン、クエン酸イオン、酢酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオ
ンなど）も包含する用語として使用される。

【０００８】 （発明の詳細な説明） 本発明に従って使用される好ましい化合物には、一般式Ｉ：

【化５】 ［式中、 Ｉは開始コア、 Ｚは内部分岐単位、 ｎはそのデンドリマーの世代数を表わす整数、 Ａは随意の連結基Ｘを介して内部分岐単位Ｚに連結されてもよい陰イオンまた
は陽イオン含有部分である］ のポリイオン性デンドリマーが包含される。

【０００９】 デンドリマーは、最初のコア分子から始まって「世代」ごとに連続的な層また
は段（stage）が付加されて三次元的な高度に規則正しいポリマー化合物を構築
する一連の反復反応によって形成される高度に分岐した高分子化合物である。デ
ンドリマーは、i）開始コア（I）（これは1または複数の反応部位を持ちうるも
ので、点状であってもよいし、デンドリマーの最終的トポロジーが達成されるよ
うに有意な大きさであってもよい）、ii）開始コアに結合した分岐反復単位（Ｚ
）の層、iii）デンドリマーの表面に結合（随意に連結基（連結基Ｘなど）を介
した結合であってもよい）した官能性末端基（Ａ部分など）を特徴とする。本発
明では樹状構造をイオン部分結合用の骨組みとして使用する。本発明はここに詳
述する球状デンドリマーに限定されるわけではなく、任意の樹状構造に基づくこ
とができる。形状と構造の両面でデンドリマーの多様性は当業者によく知られて
いる。

【００１０】 デンドリマーの製造法はよく知られており、例えば米国特許第4289872号およ
び第4410688号（リジン単位の層に基くデンドリマーが記載されている）や、米
国特許第4,507,466号、第4,558,120号、第4,568,737号および第4,587,329号（ポ
リアミドアミンを含む他の単位に基くデンドリマーまたはPAMAMデンドリマーが
記載されている）などに記載されている。これらの米国特許に開示されているデ
ンドリマーは、表面修飾剤、金属キレート剤、解乳化剤または油/水エマルジョ
ン、製紙における湿潤紙力増強剤、および塗料などの水性配合物での粘度調節剤
などとしての使用に適すると記載されている。また米国特許第4,289,872号と同
第4,410,688号には、リジン単位に基くデンドリマーを医薬製造用の基剤として
使用できることが示唆されている。

【００１１】 国際特許公開番号WO 88/01178、WO 88/01179およびWO 88/01180には、デンド
リマーがもう1つの物質（例えば担持された医薬用または農業用物質）と結合ま
たは会合している複合体が開示されている。また国際特許公開番号WO 95/24221
には、生物学的反応修飾物質になりうる担体物質と会合した少なくとも一つのデ
ンドリマーからなり、随意に標的指向因子を含んでもよい樹状ポリマー複合体が
開示されている。これらの特許公開公報は上記の米国特許と共に様々なデンドリ
マーとその製造法を広く開示しており、これら各刊行物の開示は参照により本明
細書に組み込まれる。

【００１２】 本明細書で使用する「デンドリマー」という用語は最も広義に解釈されるべき
ものであり、特許公開番号WO 88/01178、WO 88/01179およびWO 88/01180に開示
されるようなこれらデンドリマーの全ての形態および組成物が、その範囲に包含
されるべきである。またこの用語は、これらの特許公開公報に開示されるような
連結または架橋型デンドリマーも包含する。

【００１３】 本発明の好ましいデンドリマーは、少なくとも2つの樹状分岐に共有結合した
多価コアを含み、好ましくは少なくとも二世代にわたって広がっているものであ
る。とりわけ好ましいデンドリマーはポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマー
、PAMAM(EDA)デンドリマー、ポリ(プロピレンイミン)（PPI）デンドリマーおよ
びポリリジンデンドリマーである。

【００１４】 本発明では、デンドリマーの表面にある末端基のうち少なくとも一つ、好まし
くは相当数が、それに共有結合した陰イオンまたは陽イオン含有部分を有する。
デンドリマーの分岐は、後に陰イオンまたは陽イオン部分と反応させることがで
きるアミノ基または他の官能性反応基（例えばOH、SHなど）を末端に持ちうる。
デンドリマーの末端基がアミン基である場合、陰イオンまたは陽イオン含有部分
はアミド結合およびチオウレア結合などの様々な官能基によってデンドリマーに
連結できる。デンドリマーの末端基に結合させうる好ましい陰イオンまたは陽イ
オン含有部分としては、スルホン酸含有部分、カルボン酸含有部分（ノイラミン
酸およびシアル酸含有部分、修飾ノイラミン酸およびシアル酸含有部分を含む）
、ボロン酸含有部分、リン酸およびホスホン酸含有部分（エステル化されたリン
酸およびホスホン酸含有部分を含む）および1級、2級、3級または4級アミノ含有
部分、ピリジニウム含有部分、グアニジウム含有部分、アミジニウム含有部分、
フェノール含有部分、酸性または塩基性水素を有する複素環、両性イオン含有部
分、または上記部分の混合物が挙げられる。

【００１５】 アミノ基または他の末端基に結合または連結できる好適な陰イオンおよび陽イ
オン含有部分としては、例えば次の基が挙げられる（式中、nはゼロまたは正の
整数、より具体的にはnはゼロまたは1〜20の整数である）： -NH(CH₂)_ｎS0₃ ⁻、-(CH₂)_ｎSO₃ ⁻、-Ar(S0₃ ⁻)_ｎ、-CH₂CH(S0₃ ⁻)COOH、-CH(S0₃ ⁻ )CH₂COOH、-ArX(CH₂)_ｎSO₃ ⁻ ［X＝O、S、NH］、-(CH₂)_ｎN^＋Me₃、-Ar(N^＋Me₃ )_ｎ、-Ar(CH₂N^＋Me₃)_ｎ、

【化６】 -ArXP(＝0)(OR)₂ ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R＝アルキル、アリール、H、Na］、
-ArXP(＝O)(OR¹)(NR²R³) ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R¹＝アルキル、アリール、H
、Na；R²，R³＝アルキル、アリール］、-Ar[P(＝0)(OR)₂]_ｎ ［R＝アルキル、
アリール、H、Na；n＝1〜3］、-Ar[B(OH)₂]_ｎ ［n＝1〜3］、-Ar[COOH]_ｎ ［n
＝1〜3］、

【化７】

【化８】 ［R＝アルキルまたはアリールアルキル；R₁，R₂，R₃（これらは同一でも異なっ
てもよい）＝アルキルまたはアリールアルキル］。

【００１６】 上記の部分の他に、様々なノイラミン酸もしくはシアル酸含有部分または修飾
ノイラミン酸もしくはシアル酸含有部分も、本発明に従ってデンドリマーに結合
または連結することができる。これらの部分としては、ノイラミン酸の様々なN-
およびO-置換誘導体、特にN-アセチル、O-アセチルおよびN-グリコリル誘導体な
どのN-およびO-アシル誘導体ならびにノイラミン酸基が修飾されてなる部分など
がある。好適な修飾ノイラミン酸基としては、4位がアミノ、アミド、シアノ、
アジドまたはグアニジノ基で置換されている基および不飽和ノイラミン酸基が挙
げられる。これらの部分は2-、7-、9-または5-NAc位を介してデンドリマーに連
結できる。

【００１７】 一般式Ｉのポリイオン性デンドリマーでは、nが1〜20または20より大きい整数
であることが好ましく、1〜10の整数であることがより好ましい。また、デンド
リマーが少なくとも3つまたはそれ以上の末端基を含むことも好ましい。

【００１８】 デンドリマーと部分Ａの間にスペーサーとして存在してもよい随意の連結基Ｘ
は、アルキル鎖（置換アルキル鎖または分岐アルキル鎖であってもよい）、アル
コキシ、ポリアルコキシ、アルキルチオまたはポリアルキルチオ鎖（置換されて
いてもよい）またはアルケニル、多価アルケニル（multiple alkenyl）、アルキ
ニル、多価アルキニル（multiple alkynyl）鎖（置換されていてもよい）からな
りうる。好適なスペーサー鎖には、式-(CH₂)_ｍ-Z-(CH₂)_ｍ-の基［式中、Zは-CH₂ -、-CH＝CH-、-C≡C-、-O-または-S-、ｍは1〜15の整数である］が含まれる。

【００１９】 本発明の陰イオンまたは陽イオンデンドリマーは、当業者によく知られている
標準的な化学的方法によって製造できる。好適な方法を下記の実施例に例示する
。

【００２０】 先に述べたように本発明の陰イオン性または陽イオン性デンドリマーは、微生
物因子および寄生虫因子を抑制することが見出された。本明細書で使用する「微
生物因子」という用語は細菌因子および酵母または真菌因子を指し、特に細菌病
原体および酵母または真菌病原体を指す。したがってこの用語は、大腸菌、ネズ
ミチフス菌、連鎖球菌、ブドウ球菌、赤痢菌、シュードモナス、クロストリジウ
ム、ナイセリアおよび肺炎球菌属を包含するが、これらに限るわけではない。ま
たこの用語はカンジダなどの酵母病原体およびアスペルギルス-フミガーツス（A
spergillus fumigatus）などの真菌病原体も包含する。

【００２１】 「寄生虫因子」という用語は、ここでは特に寄生虫病原体を指すために使用さ
れ、プラスモジウム、トリパノソーマおよびリーシュマニア（Leischmania）属
、トキソプラズマ-ゴンヂ（Toxoplasma gondii）およびクリプトスポリジウム-
パルブム（Criptosporidium parvum）などの寄生虫因子を包含するが、これらに
限るわけではない。

【００２２】 「抑制」という用語は、ここでは最も広い意味で、微生物病原体または寄生虫
病原体によるヒトまたは非ヒト動物患者の感染の完全なまたは部分的な抑制また
は抑止、または微生物病原体または寄生虫病原体による上記患者の感染の病原的
効果の完全なまたは部分的な抑制または抑止を包含するものとして使用される。
またこの用語は予防的処置と治療的処置の両方を包含するものとして使用される
。

【００２３】 したがって本発明はもう一つの側面として、上に概論したデンドリマーを、少
なくとも1つの医薬的または獣医学的に許容できる担体または希釈剤と共に含有
する、ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子または寄生虫因子の予防的
または治療的抑制用の医薬組成物または獣医用組成物を提供する。

【００２４】 このような組成物の処方は当業者にはよく知られている。好適な医薬的に許容
できる担体および/または希釈剤には、従来のあらゆる溶媒、分散媒、充填剤、
固形担体、水溶液、剤皮、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが
包含される。医薬活性物質用のこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で
はよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第18版、M
ack Publishing Company、米国ペンシルヴァニア州）などに記載されている。従
来のどの媒体または薬剤もその活性成分とは不適合である場合を除き、本発明の
医薬組成物にはそれらの使用が考えられる。補助的な活性成分を本組成物に組み
込むこともできる。

【００２５】 投与を容易にし投与量を均一にするには、組成物を投与単位剤として製剤化す
ることがとりわけ有利である。本明細書にいう投与単位剤とは、処置されるヒト
対象への1回投与量として適当な物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の
治療効果を生むように計算された所定の活性成分量を必要な医薬担体および／ま
たは希釈剤と共に含有する。本発明の新規投与単位剤の仕様は（a）その活性成
分に特有の特徴と、達成しようとする治療効果、および（b）その活性成分をそ
の特定の処置のために調合する技術に固有の制限事項によって決定され、それら
に直接依存する。

【００２６】 さらにもう一つの側面として本発明は、微生物因子または寄生虫因子の抑制に
よるヒトまたは非ヒト動物患者の予防的または治療的処置に、またはそのような
予防的または治療的処置用の医薬の製造に、上に概論したデンドリマーの有効量
を使用するものである。

【００２７】 様々な投与経路を利用できる。選択される方法は、当然、治療される状態と治
療効果に必要な投与量とに依存するだろう。本発明の方法は、一般的には、医学
的に許容できる任意の投与法、すなわち臨床上許容できない有害作用を引き起こ
すことなく治療レベルの本発明活性成分をもたらす任意の方法を使って実施する
ことができる。そのような投与法には、経口、直腸、局所、経鼻、吸入、経皮ま
たは非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）経路が含まれる。経口投与用製
剤にはカプセル剤、錠剤、ロゼンジなどの独立した単位剤が含まれる。他の経路
としては、髄液への直接的な髄腔内投与、当業者によく知られている種々のカテ
ーテルおよびバルーン血管形成装置などによる直接導入、および標的領域への実
質内注射が挙げられる。

【００２８】 本組成物は単位用量剤として提供すると好都合であり、製薬技術分野でよく知
られる任意の方法で製造できる。そのような方法には、活性成分を1または複数
の補助成分を構成する担体と混合する段階が含まれる。一般に本組成物は、活性
成分を液状担体、固形担体微粒子またはその両方と均一かつ完全に混合した後、
必要であればその生成物を成形することによって製造される。

【００２９】 経口投与に適した本発明の組成物は、各々所定量の活性成分を含有するカプセ
ル剤、カシェ剤、錠剤またはロゼンジなどの独立した単位として、またはリポソ
ームに封入して、またはシロップ剤、エリキシル剤またはエマルジョンなどの水
性もしくは非水性液体中の懸濁液として提供できる。

【００３０】 非経口投与に適した組成物は、活性成分の滅菌水性製剤（好ましくは受容者の
血液と等張性のもの）からなることが好都合である。この水性製剤は、適当な分
散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、既知の方法に従って製剤できる。滅
菌注射用製剤は、例えばポリエチレングリコール溶液などの無毒性で非経口的に
許容できる希釈剤または溶剤を使った滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよ
い。使用可能な許容できる賦形剤および溶剤には、水、リンゲル液、等張食塩溶
液などがある。また滅菌固定油も溶剤または懸濁媒として便利である。この目的
には、合成モノグリセリドや合成ジグリセリドを含めて任意の無刺激固定油を使
用できる。またオレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に利用できる。

【００３１】 活性成分が鼻腔内にまたは吸入によって、例えば活性成分を含有する微細分散
エアロゾルなどとして投与される系での送達が可能なように、活性成分を調剤す
ることもできる。

【００３２】 他の送達系には徐放送達系がある。好ましい徐放送達系は、徐放性ペレットま
たは徐放性カプセル中の本発明の活性成分の放出に備えうる系である。様々なタ
イプの徐放送達系を利用できる。それらには（a）活性成分がマトリックスに含
まれている浸食系および（b）活性成分が制御された速度でポリマーを通して浸
透する拡散系などがあるが、これらに限るわけではない。またポンプ型ハードウ
ェア送達系も使用でき、それらには植込みに適するものもある。

【００３３】 活性成分は予防的または治療的に有効な量で投与される。予防的または治療的
に有効な量とは、所望の効果を少なくとも部分的に達成するのに必要な量、また
は処置される状態の発生を遅らせ、その進行を抑制し、またはその発生もしくは
進行を完全に停止させるのに必要な量を意味する。そのような量は当然、処置さ
れる状態、その状態の重症度、および年齢、体調、大きさ、体重および併用され
る処置を含む個々の患者のパラメーターに依存するだろう。これらの因子は当業
者にはよく知られており、日常的な実験だけで対処することができる。一般的に
は最大量（すなわち妥当な医学的判断による最高安全量）を使用することが好ま
しい。しかし医学的理由、心理学的理由または他の事実上任意の理由から、より
低い用量または許容量を投与できることは、当業者には理解されるだろう。

【００３４】 活性成分の経口一日量は一般的には約0.01mg/kg/日〜1000mg/kg/日になるだろ
う。最初は少量（0.01〜1mg）を投与し、その後、最大約1000mg/kg/日まで用量
を増やすことができる。対象の反応がそれらの用量では不十分である場合は、患
者の耐性が許す範囲で、さらに高い用量（またはより限局的な別の送達経路によ
るより高い有効量）を使用してもよい。化合物の全身レベルを適切な値にするた
めに、一日あたり複数回の投与を行なうことが考えられる。

【００３５】 本発明の活性成分は、例えば当技術分野の従来の方法によって製造できる獣医
用組成物の形でも提供できる。そのような獣医用組成物の例としては、 （a）例えば水薬（例：水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤または巨
丸剤、飼料添加用の散剤、顆粒剤またはペレット、舌塗布用のペーストなどの経
口投与、外用に適したもの、 （b）例えば滅菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射など
による非経口投与、または（しかるべき場合は）乳房内注射（この場合、懸濁液
または溶液を乳頭から乳房中に導入する）による非経口投与に適したもの、 （c）例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏もしくは噴霧剤などといった局
所外用に適したもの、または （d）例えば膣坐薬、クリーム剤またはフォームなどの腟内投与に適したもの が挙げられる。

【００３６】 本明細書と本願特許請求の範囲では、文脈上別段の必要がない限り、「含む（
含有する、からなる）」という用語とその活用形（「含んでいる」など）は、明
記した事物（integer）または事物の群の包含を意味するが、その他の事物また
は事物の群の除外を意味するわけではないと理解される。

【００３７】 本発明のさらなる特徴は下記の実施例から明らかになるだろう。これらの実施
例は発明の限定ではなく例示のために記載するものである。下記の実施例におい
てPAMAMデンドリマーとは米国特許第4,507,466号、第4,558,120号、第4,568,737
号および第4,587,329号に詳述されているようなアンモニアコアに基くポリアミ
ドアミンデンドリマーを指し、PAMAM(EDA)デンドリマーとはエチレンジアミンコ
アに基くポリアミドアミンデンドリマーを指し、またBHAlys_ｘlys_ｙlys_ｚデンド
リマーとは米国特許第4,289,872号と第4,410,688号に記載されているようなベン
ズヒドリルアミンコアとリジン分岐単位に基くポリリジン非対称デンドリマーを
指す。ポリアミドアミンデンドリマーPAMAM1.0、PAMAM2.0、PAMAM3.0、PAMAM4.0
、PAMAM5.0またはそれ以上の世代、PAMAM4.0(EDA)、およびポリリジンデンドリ
マーBHAlyslys₂、BHAlyslys₂lys₄、BHAlyslys₂lys₄lys₈およびBHAlyslys₂lys₄ly
s₈lys₁₆、BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂、BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂lys₆₄ またはそれ以上の世代は、上記米国特許第4289872号、第4410688号、第4507466
号、第4558120号、第4568737号および第4578239号ならびに国際特許公開番号WO
88/01178、WO 88/01179、WO 88/01180およびWO 95/24221に記述されているよう
に製造される。

【００３８】 （実施例） 実施例１ スルホン酸末端デンドリマーを与える樹状ポリマーと2-アクリルアミド-2-メ
チルプロパンスルホン酸との反応 Ａ．PAMAM1.0 2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸（0.41g、2.0mmol）の水（3ml
）溶液を撹拌したものに、炭酸ナトリウム固体（0.13g、1.0mmol）をゆっくり加
えた。気体の発生が停止した後の溶液のpHは8.0だった。次にその溶液にPAMAM1.
0（0.12g、0.33mmol）の水（1ml）溶液を添加し、続いて水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウムの40％水溶液を4滴加えた。次にその溶液を窒素下に60°で3日
間加熱した後、濃縮した。残渣をゲルろ過（セファデックスG10、水）で精製し
た後、凍結乾燥したところ、スルホン化PAMAM1.0デンドリマーが灰白色固体（0.
51g）として得られた。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルによりジアルキル化およびモ
ノアルキル化PAMAM1.0デンドリマーの混合物（約70：30）が確認された。¹³C nm
r（D₂O）：δ31.0、31.1、37.1、37.7、41.3、48.6、51.5、53.1、53.4、55.6、
56.2、61.2、61.5、178.3、179.0、179.8。

【００３９】 Ｂ．PAMAM2.0 上記と同様にしてPAMAM2.0を2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸
と反応させた。粗生成物をゲル濾過（セファデックスG10、水）で精製した後、
凍結乾燥したところ、灰白色固体を得た。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルによりジ
アルキル化およびモノアルキル化PAMAM2.0デンドリマーの混合物（約65：35）が
確認された。¹³C nmr（D₂O）：δ31.0、31.1、37.1、37.7、41.3、48.7、51.5、
53.4、55.6、56.2、61.2、61.5、178.4、179.0、179.1、179.6。 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを省いて上記の反応を繰返したところ、
同様の結果が得られた。

【００４０】 Ｃ．PAMAM3.0 BRI2783 わずかに過剰の炭酸ナトリウムを使用した点と水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウムを省いた点以外は上記と同様にして、PAMAM3.0を2-アクリルアミド-2-
メチルプロパンスルホン酸と反応させた。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルによりジ
アルキル化およびモノアルキル化PAMAM3.0デンドリマーの混合物（約50：50）が
確認された。¹³C nmr（D₂O）：δ31.0、31.1、36.9、37.4、41.1、48.6、51.5、
53.4、55.7、56.2、61.1、61.5、178.2、178.9、179.0、179.8。

【００４１】 Ｄ．PAMAM4.0 BRI2784 PAMAM3.0について記述したように、PAMAM4.0を2-アクリルアミド-2-メチルプ
ロパンスルホン酸と反応させた。¹Hおよび¹³C nmrスペクトルによりジアルキル
化およびモノアルキル化PAMAM4.0デンドリマーの混合物（約35：65）が確認され
た。¹³C nmr（D₂O）：δ31.0、31.1、36.9、37.3、41.1、48.5、51.5、53.5、55
.7、56.2、61.1、61.5、178.1、178.9、179.0、179.8。

【００４２】 実施例２ スルホアセトアミドナトリウム末端デンドリマーの製造 Ａ．PAMAM1.0 PAMAM1.0（0.18g、0.5mmol）のDMF（3ml）溶液を撹拌したものに、ブロモ酢酸
4-ニトロフェニル（0.40g、1.5mmol）の乾燥DMF（1ml）溶液を加えた。得られた
黄色溶液を室温で20時間撹拌してからニンヒドリン試験を行なったところ、結果
は陰性だった。その溶液を濃縮（30°/0.1mmHg）したところ黄色油状物を得た。
この油状物を水とクロロホルムに分配し、その水層を分離し、クロロホルムで洗
浄（2回）し、最後に酢酸エチルで洗浄した。その水溶液を濃縮（35°/25mmHg）
したところ、ブロモアセチル化されたPAMAM1.0デンドリマーが黄色油状物（0.36
g、100％）として得られた。¹³C nmr（D₂O）：δ32.8、33.3、43.0、43.5、54.4
、174.5、176.4。

【００４３】 上記ブロモアセチル化PAMAM1.0デンドリマー（0.36g、0.5mmol）の水（5ml）
溶液に亜硫酸ナトリウム（0.2g、1.6mmol）の水（1ml）溶液を加え、その溶液を
室温で11日間放置した。その黄色溶液を濃縮したところ帯黄色固体（0.60g）を
得た。¹³C nmr（D₂O）：δ34.4、43.1、43.4、54.0、61.7、171.3、177.2。

【００４４】 上記の一連の反応は、ブロモアセチル化デンドリマーを単離することなく、単
に第一反応で得た粗製水性抽出物に亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによっ
ても行なうことができるだろう。

【００４５】 Ｂ．PAMAM2.0 方法１： PAMAM2.0（0.10g、0.1mmol）のDMF（3ml）溶液を撹拌したものに、ブロモ酢酸
4-ニトロフェニル（0.18g、0.7mmol）の乾燥DMF（1ml）溶液を加えた。得られた
黄色溶液を室温で20時間撹拌してからニンヒドリン試験を行なったところ、結果
は陰性だった。次にその溶液をかき混ぜながら水（150ml）に加え、その混合物
をクロロホルム（3回）と酢酸エチルで抽出した。その粗製ブロモアセチル化デ
ンドリマー溶液に亜硫酸ナトリウム（0.1g、0.8mmol）の水（1ml）溶液を加え、
その混合物を室温で3日間放置した。次にその黄色溶液を濃縮したところ黄色の
固体残渣が得られ、それをゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製すること
により、スルホアセトアミドナトリウム末端PAMAM2.0デンドリマー（103mg）を
得た。¹³C nmr（D₂O）：δ33.0、35.7、36.0、37.7、40.3、43.0、43.2、53.4、
53.7、56.0、61.6、171.2、174.6、178.5。

【００４６】 方法２： アセチルチオ酢酸スクシンイミジル固体（67mg、0.33mmol）をPAMAM2.0（52mg
、0.05mmol）の乾燥DMF（2ml）溶液に加え、得られた溶液を室温で2日間撹拌し
た。次にその混合物を濃縮（30°/10⁻³mmHg）して油状残渣を得た。その残渣を
水とクロロホルムに分配し、水層を分離して濃縮したところ粘稠な油状物（117m
g）を得た。¹Hおよび¹³C nmrにより、その油状物はアシル化デンドリマーとN-ヒ
ドロキシスクシンイミドの混合物であることがわかった。ゲルろ過（セファデッ
クスG10、水）によってアセチルチオアセトアミド末端PAMAM2.0デンドリマーの
純粋な試料（29mg）を得た。¹³C nmr（D₂O）：δ34.0、34.2、37.3、43.0、43.1
、43.3、53.5、54.0、56.3、175.4、177.2、177.5。

【００４７】 次に、40％ギ酸水溶液（7ml）に溶解した上記官能化デンドリマーを、ギ酸（2
ml）中に新たに調製した過ギ酸（1.6ml）の氷冷溶液に加えた。その混合物を0°
で1時間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。次に過剰の過酸を分解するために
少量の活性炭を加え、その混合物を30分間撹拌した後、濾過し濃縮して粘稠な油
状物を得た。

【００４８】 その粗生成物を水に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液でpHを9.0に調節し、そ
れをセファデックスG10のカラムに通すことによって脱塩した。凍結乾燥によっ
て得た白色固体（20mg）は、分光光学的に、方法１で得た物質と本質的に同じも
のだった。¹³C nmr（D₂O）：δ33.0、38.7、42.9、43.0、43.1、53.9、54.3、56
.5、61.6、171.2、176.4、177.0。

【００４９】 実施例３ スルホスクシンアミド酸ナトリウム末端デンドリマーの製造 Ａ．PAMAM1.0 PAMAM1.0（0.12g、0.33mmol）の乾燥DMF（3ml）溶液を撹拌したものに、無水
マレイン酸固体（0.11g、1.1mmol）を加えた。この混合物は無水物が溶解するに
つれて少し温かくなり褐色を帯びた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次に
その溶液を濃縮（30°/10⁻⁴mmHg）したところ粘稠な油状物を得た。¹Hおよび¹³ C nmr（D₂O）によりPAMAM1.0のトリスアミドへの完全な変換が若干量のマレイン
酸と共に確認された。¹³C nmr（D₂O）：δ33.1、42.8、43.1、54.3、135.0、137
.1、169.1、171.9、173.3。

【００５０】 次にその粗製トリスアミドを水（4ml）に溶解し、亜硫酸ナトリウム固体（0.2
0g、1.6mmol）を加えた。得られた溶液を室温で4日間放置した後、濃縮した。¹H
および¹³C nmr（D₂O）により、位置異性スルホスクシンアミド酸ナトリウム末端
PAMAM1.0デンドリマーの1：1混合物が、若干量のスルホコハク酸と共に確認され
た。この粗生成物をゲルろ過（セファデックスG10、水）で精製してスルホスク
シンアミド酸ナトリウム末端PAMAM1.0デンドリマーの試料（107mg）を得た。¹³C
nmr（D₂O）：δ33.3、39.6、40.0、42.9、43.1、54.0、67.9、69.4、173.8、17
6.3、177.6、181.8。

【００５１】 Ｂ．PAMAM 2.0 位置異性スルホスクシンアミド酸ナトリウム末端PAMAM2.0デンドリマーの混合
物を上記のように製造した。¹³C nmr PAMAM2.0マレインアミド酸誘導体（D₂O）
：δ32.8、33.0、38.7、42.9、53.8、54.3、56.5、135.2、136.8、169.2、171.9
、173.5、174.6。¹³C nmr PAMAM2.0スルホスクシンアミド酸ナトリウム誘導体（
D₂O）：δ37.0、40.1、41.1、43.0、43.2、43.9、53.0、53.3、55.5、68.0、69.
4、173.8、177.6、179.1、179.5、179.8、182.3。

【００５２】 Ｃ．PAMAM4.0 BRI6038 PAMAM4.0（51mg、0.01mmol）の乾燥DMF（2ml）溶液を撹拌したものに無水マレ
イン酸固体（60mg、0.6mmol）を加えた。その混合物はまず濁ったが、すぐに透
明な溶液になった。その透明溶液を室温で終夜撹拌した。次にその溶液を濃縮（
35°/10⁻⁴mmHg）したところ粘稠な油状物を得た。¹Hおよび¹³C nmr（D₂O）によ
り、PAMAM4.0のポリアミドへの完全な変換が、若干量のマレイン酸と共に確認さ
れた。次にその粗製ポリアミドを水（2ml）に溶解し、亜硫酸ナトリウム（126mg
、1.0mmol）の水（2ml）溶液を加えた。得られた溶液を室温で2日間放置した後
、濃縮した。¹Hおよび¹³C nmr（D₂O）により、位置異性スルホスクシンアミド酸
ナトリウム末端PAMAM4.0デンドリマーの混合物と、若干量のスルホコハク酸が確
認された。その粗生成物をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製すること
により、24個の位置異性スルホスクシンアミド酸基を末端に持つPAMAM4.0（90mg
）の試料を得た。¹H nmr（D₂O）：δ2.4-2.6、2.7-3.1、3.2-3.4、3.9-4.0。¹³C
nmr（D₂O）：δ36.2、39.8、40.5、43.0、43.2、53.5、55.8、68.1、69.5、173
.8、177.4、178.7、182.3。

【００５３】 実施例４ N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウム末端デンドリマーの製造 a）N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸テトラブチルアンモニウムの製造 2-アミノエチルスルホン酸テトラブチルアンモニウム（1.83g、5.0mmol）の乾
燥ジクロロメタン（30ml）溶液を撹拌したものに無水コハク酸固体（0.5g、5.0m
mol）を加えた。無水コハク酸はゆっくり溶解し、生成した混濁液を室温で終夜
撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮したところ粘稠な油状物（2.41g）
を得た。¹³C nmrにより、所望のモノアミドへの完全な変換が、少量のコハク酸
と共に確認された。大過剰のジエチルエーテルへのジクロロメタン溶液の滴下に
よる生成物の沈殿を繰返すことにより、N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸テ
トラブチルアンモニウムを白色固体（1.763g、76％）として得た。融点125〜127
℃。¹H nmr（CDCl₃）：δ0.86（t，12H，4×CH₃）、1.28（m，8H，4×CH₂）、1.
50（m，8H，4×CH₂）、2.33（m，2H，CH₂COOH）、2.44（m，2H，CH₂CONH）、2.7
6（m，2H，CH₂NHCO）、3.12（m，8H，4×CH₂N）、3.50（m，2H，CH₂SO₃ ⁻）、7.
53（br t，1H，NH）。¹³C nmr（CDCl₃）：δ13.5、19.5、23.8、30.1、30.9、35
.6、50.0、58.5、172.0、174.1。

【００５４】 b）N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸4-ニトロフェニルエステルテトラブ
チルアンモニウムの製造 N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸テトラブチルアンモニウムのジクロロメ
タン（2ml）溶液を撹拌したものに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（45mg、0
.22mmol）の乾燥ジクロロメタン（1ml）溶液を加え、その混合物を室温で終夜撹
拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮することによって粗製活性エステ
ルを得て、それをさらに精製することなく使用した。

【００５５】 Ａ．N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウム末端PAMAMデンドリマーの
製造 PAMAM4.0 BRI2786 50％DMF水溶液（3ml）に溶解したPAMAM4.0（51.5mg、0.01mmol）の溶液を撹拌
したものに、粗製N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸4-ニトロフェニルエステ
ルテトラブチルアンモニウム（0.30mmol）の乾燥DMF（1ml）溶液を加え、得られ
た黄色溶液を室温で終夜撹拌した。次にその混合物を濃縮（35°/10⁻⁵mmHg）し
、その黄色残渣を水とクロロホルムに分配した。水層を分離し、クロロホルム（
2回）と酢酸エチルで洗浄した後、濃縮したところ黄色油状物（134mg）を得た。
その粗生成物をアンバーライトIR120（Na）のカラムに通すことによってナトリ
ウム塩に変換し、85mgの生成物を得た。この物質をさらにゲルろ過（セファデッ
クスLH20、水）で精製することにより、N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナト
リウム末端PAMAM4.0デンドリマー（45mg）を得た。¹³C nmr（D₂O）：δ33.2、33
.6、35.5、39.0、39.5、42.8、43.2、53.8、54.1、54.4、56.6、176.5、176.9、
177.2、178.9、179.4。

【００５６】 N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウム基を末端に持つ類似のPAMAM1.0
デンドリマーとPAMAM3.0（BRI2785）デンドリマーも同様に製造した。 ¹³C nmr PAMAM3.0誘導体（D₂O）：δ33.4、35.5、39.0、39.5、42.9、42.3、5
3.8、54.1、54.3、56.5、176.4、176.9、177.4、178.9、179.4。 ¹³C nmr PAMAM1.0誘導体（D₂O）：δ34.9、35.5、39.5、42.9、43.1、53.7、5
4.1、179.0、179.1、179.3。

【００５７】 Ｂ．N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウム末端ポリリジンデンドリマ
ーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆ BRI2789 乾燥ジクロロメタン（1ml）に懸濁したBHAlyslys₂lys₄lys₈DBL₁₆（36.5mg、5.
0μmol）にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え、得られた溶液を窒素下に室温で2時
間撹拌した後、濃縮した。残渣を乾燥DMSO（2ml）に溶解し、トリエチルアミン
でpHを8.5に調節した。次に、粗製N-(2-スルホエチル)スクシンアミド酸4-ニト
ロフェニルエステルテトラブチルアンモニウム（約0.2mmol）のDMSO（1ml）溶液
を滴下し、その混合物を室温で終夜撹拌した。次にその黄色溶液を濃縮（50°/1
0⁻⁵mmHg）し、その黄色残渣を水とクロロホルムに分配した。水層を分離し、ク
ロロホルム（3回）と酢酸エチルで洗浄した後、濃縮したところ油状物（99mg）
を得た。その粗生成物をアンバーライトIR120（Na）のカラムに通すことによっ
てナトリウム塩に変換し、81mgの物質を得た。この物質をゲルろ過（セファデッ
クスLH20、水）でさらに精製して、N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウ
ム末端BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆デンドリマー（39mg）を得た。¹³C nmr（D₂O）
：δ27.0、32.3、35.2、35.3、35.6、35.7、39.5、43.5、54.1、58.5、131.5、1
32.0、133.3、145.1、177.8、178.0、178.4、178.8、178.9、179.2、179.7、179
.8。

【００５８】 N-(2-スルホエチル)スクシンアミドナトリウム基を末端に持つ類似のBHAlysly
s₂、BHAlyslys₂lys₄（BRI2787）およびBHAlyslys₂lys₄lys₈（BRI2788）も同様に
製造した。 ¹³C nmr BHAlyslys₂lys₄lys₈誘導体（D₂O）：δ26.9、32.3、35.1、35.6、35.
7、39.5、43.5、54.1、58.5、131.6、131.9、132.2、132.3、133.2、133.3、145
.0、145.2、177.2、177.8、177.9、178.0、178.2、178.3、178.6、178.7、178.8
、178.9、179.2、179.3、179.7、179.8。 ¹³C nmr BHAlyslys₂lys₄誘導体（D₂O）：δ26.9、32.3、35.1、35.4、35.7、3
5.8、39.5、43.5、54.1、58.5、61.8、131.7、132.0、132.2、132.3、133.2、13
3.3、145.0、145.1、177.3、178.0、178.3、178.4、178.7、178.9、179.0、179.
3、179.7、179.8。 ¹³C nmr BHAlyslys₂誘導体（D₂O）：δ26.9、27.1、32.2、32.3、34.7、34.8
、35.1、35.3、35.6、35.7、39.5、43.4、54.1、58.6、61.8、131.7、131.9、13
2.2、132.3、133.3、144.9、145.0、177.7、178.4、178.8、179.0、179.3、180.
0。

【００５９】 実施例５ 4-スルホフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 Ａ．PAMAM4.0 BRI2791 PAMAM4.0（300mg、0.0582mmol）の水（10ml）溶液に固体の4-スルホフェニル
イソチオシアネートナトリウム一水和物（500mg、1.96mmol）を加え、得られた
溶液を窒素下に53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その黄
色固体残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画分を合
わせて凍結乾燥したところ、4-スルホフェニルチオ尿素ナトリウム末端PAMAM4.0
デンドリマーが綿毛様白色固体（370mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.
28、2.52、2.69、3.15、3.27、3.60、7.32（d，J＝9Hz）、7.72（d，J＝9Hz）。¹³ C nmr（D₂O）：δ36.9、41.1、43.1、48.3、53.6、55.8、129.0、131.1、144.
4、178.5、179.1、184.4。

【００６０】 それぞれ3、6、12および48個の4-スルホフェニルチオ尿素ナトリウム基を末端
に持つ類似のPAMAM1.0、PAMAM2.0（BRI2790）、PAMAM3.0およびPAMAM5.0（BRI29
91）デンドリマーも同様に製造した。

【００６１】 Ｂ．PAMAM4.0(EDA) BRI6045 PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）の水（4ml）溶液に固体の4-スルホフェニル
イソチオシアネートナトリウム一水和物（130mg、0.5mmol）を加え、得られた溶
液を窒素下に53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その固体
残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画分を合わせて
凍結乾燥したところ、32個の4-スルホフェニルチオ尿素ナトリウム基を末端に持
つPAMAM4.0が綿毛状白色固体（136mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.30
、2.50、2.70、3.18、3.62、7.35（d，J＝9Hz）、7.72（d，J＝9Hz）。¹³C nmr
（D₂O）：δ36.8、41.0、43.1、48.4、53.6、55.7、128.9、131.0、144.3、178.
5、179.0、184.5。

【００６２】 Ｃ．BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆ BRI2792 窒素下で乾燥ジクロロメタン（4ml）に懸濁したBHAlyslys₂lys₄lys₈DBL₁₆（0.
73g、0.1mmol）にトリフルオロ酢酸（4ml）を加えた。激しい気体の発生が短時
間観察された。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。シロップ状
の残渣を水（5ml）に溶解し、その溶液をアンバーライトIRA-401（OH）のカラム
に通し、濾液を濃縮したところ、BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆が粘稠な油状物（0.4
9g）として得られた。その油状物を水（5ml）に再溶解し、N,N-ジメチル-N-アリ
ルアミン緩衝液（pH9.5、3ml）を加えた。次に固体の4-スルホフェニルイソチオ
シアネートナトリウム一水和物（1.30g、5.1mmol）を加え、得られた溶液を窒素
下に53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その帯褐色固体残
渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画分を合わせ、ア
ンバーライトIR120（Na）のカラムに通し、凍結乾燥したところ、4-スルホフェ
ニルチオ尿素ナトリウム末端BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆デンドリマーが綿毛状白
色固体（374mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ1.40、1.72、3.08、3.42、
4.24、4.60、7.30、7.40（d，J＝9Hz）、7.78（d，J＝9Hz）。¹³C nmr（D₂O）：
δ27.3、32.5、35.9、43.7、48.9、58.6、63.3、128.8、131.0、143.7、144.7、
145.1、177.7、178.1、183.8、185.2。

【００６３】 それぞれ16、64および128個の4-スルホフェニルチオ尿素ナトリウム基を末端
に持つ類似のBHAlyslys₂lys₄lys₈、BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂（BRI2992）
およびBHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂lys₆₄（BRI2993）デンドリマーも同様に製
造した。

【００６４】 実施例６ 3,6-ジスルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 Ａ．PAMAM4.0 BRI2923 PAMAM4.0（51mg、0.01mmol）の水（3ml）溶液に固体の3,6-ジスルホナフチル
イソチオシアネートナトリウム（160mg、0.41mmol）を加え、得られた溶液を窒
素下に53℃で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その褐色固体残
渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画分を合わせて濃
縮したところ、3,6-ジスルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端PAMAM4.0デンドリ
マーが帯褐色固体（73mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.30、2.60、2.7
4、3.20、3.57、7.75、7.86、8.28。¹³C nmr（D₂O）：δ35.0、39.9、43.1、48.
1、53.8、56.1、128.4、128.6、129.3、131.0、131.3、136.0、136.8、138.2、1
45.5、146.0、177.2、177.8、185.5。

【００６５】 3,6-ジスルホナフチルチオ尿素ナトリウム基を末端に持つ類似のPAMAM2.0デン
ドリマーも同様に製造した。

【００６６】 Ｂ．PAMAM4.0(EDA) BRI6046 PAMAM4.0(EDA)（74mg、0.01mmol）の水（4ml）溶液に固体の3,6-ジスルホナフ
チルイソチオシアネートナトリウム（220mg、0.57mmol）を加え、得られた溶液
を窒素下に53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その帯褐色
固体残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画分を合わ
せて濃縮したところ、32個の3,6-ジスルホナフチルチオ尿素ナトリウム基を末端
に持つPAMAM4.0が黄褐色固体（148mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.30
、2.80、3.20、3.54、7.74、7.85、8.25。¹³C nmr（D₂O）：δ36.0、40.8、43.1
、48.3、53.6、55.9、128.5、129.4、131.0、131.3、136.0、136.8、138.3、145
.5、146.0、178.2、185.6。

【００６７】 Ｃ．BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆ BRI2999 窒素下で乾燥ジクロロメタン（2ml）に懸濁したBHAlyslys₂lys₄lys₈DBL₁₆（73
mg、0.01mmol）にトリフルオロ酢酸（2ml）を加えた。激しい気体の発生が短時
間観察された。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。シロップ状
の残渣を水（5ml）に溶解し、その溶液をアンバーライトIRA-401（OH）のカラム
に通し、その濾液を濃縮したところ、BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆が粘稠な油状物
として得られた。その油状物を水（5ml）に再溶解し、N,N-ジメチル-N-アリルア
ミン緩衝液（pH9.5、3ml）を加えた。次に固体の3,6-ジスルホナフチルイソシア
ネートナトリウム（234mg、0.60mmol）を加え、得られた溶液を窒素下に53°で2
時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その帯褐色固体残渣をゲルろ過
（セファデックスLH20、水）によって精製した。純粋な画分を合わせ、アンバー
ライトIR120（Na）のカラムに通し、凍結乾燥したところ、32個の3,6-ジスルホ
ナフチルチオ尿素ナトリウム基を末端に持つBHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆が綿毛状
灰白色固体（119mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ1.0-2.0、3.18、3.43
、4.31、7.22、7.80、7.89、8.25。¹³C nmr（D₂O）：δ27.2、32.4、35.3、43.7
、49.0、58.5、63.6、128.4、129.1、131.4、136.1、136.6、138.6、139.0、145
.1、145.6、178.4、184.8、186.7。

【００６８】 実施例７ 4-スルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI2997 PAMAM4.0（51mg、0.01mmol）の水（5ml）溶液に固体の4-スルホナフチルイソ
チオシアネートナトリウム（180mg、0.5mmol）を加え、その混合物を窒素下に53
°で2時間加熱した後、冷却した。得られた懸濁液から水を減圧下に蒸留し、そ
の灰白色固体残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した。純粋な画
分を合わせて凍結乾燥したところ、4-スルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端PA
MAM4.0デンドリマーが綿毛状白色固体（60mg）として得られた。¹H nmr（D2O）
：δ2.20、2.60、3.14、3.48、7.23、7.47、7.56、7.77、7.93（d，J＝6Hz）、8
.56（d，J＝6Hz）。¹³C nmr（D₂O）：δ35.8、40.5、43.1、48.4、53.6、55.9、
127.6、128.6、130.3、131.9、132.5、133.5、134.7、140.5、142.7、177.8、17
8.0、185.4。

【００６９】 実施例８ 3,5-ジスルホフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6039 PAMAM4.0（63mg、0.012mmol）の水（3ml）溶液に固体の3,5-ジスルホフェニル
イソチオシアネートナトリウム（110mg、0.32mmol）を加え、得られた溶液を窒
素下に53°で2時間加熱した後、冷却した。その溶液を濃縮し、その帯褐色固体
残渣をゲルろ過（セファデックスG25、水）で精製した。純粋な画分を合わせて
濃縮したところ、24個の3,5-ジスルホフェニルチオ尿素ナトリウム基を末端に持
つPAMAM4.0が灰白色固体（110mg）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.53、3.
08、3.36、3.66、7.90、7.95。¹³C nmr（D₂O）：δ34.8、41.0、43.1、48.0、53
.7、56.2、124.1、128.6、143.5、148.8、177.6、185.0。

【００７０】 実施例９ 3,6,8-トリスルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI2998 水（2ml）に溶解したPAMAM4.0（51mg、0.01mmol）とN,N-ジメチル-N-アリルア
ミン緩衝液（pH9.5、1ml）に、固体の3,6,8-トリスルホナフチルイソチオシアネ
ートナトリウム（250mg、0.5mmol）を加え、その混合物を窒素下に53°で2時間
加熱した後、冷却した。その混合物を減圧下に濃縮したところ橙色の固体が得ら
れた。その残留固体を水（2ml）に溶解し、短いアンバーライトIR-120（Na）カ
ラムに通した。次に濾液を濃縮して、その残渣をゲル濾過（セファデックスLH20
、水）で精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥したところ、3,6,8-トリスル
ホナフチルチオ尿素ナトリウム末端PAMAM4.0デンドリマーが灰白色固体（102mg
）として得られた。¹H nmr（D₂O）：δ2.65、3.02、3.30、3.66、8.05、8.42、8
.59、8.67。¹³C nmr（D₂O）：δ33.2、38.7、43.2、43.7、47.8、54.0、54.3、5
6.7、131.0、131.3、131.9、135.9、138.0、139.6、143.8、144.1、145.6、176.
2、176.5、186.0。

【００７１】 同様にして、対応する3,6,8-トリスルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端デン
ドリマーBHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆ BRI7011を製造した。

【００７２】 実施例１０ 4-(スルホメチル)ベンズアミドナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6040 PAMAM4.0（70mg、0.014mmol）の乾燥DMSO（4ml）溶液に4-(クロロメチル)安息
香酸4-ニトロフェニル固体（200mg、0.68mmol）を加え、得られた黄色溶液を室
温で2時間撹拌した。次にその溶液を濃縮（10⁻⁴mmHg、40°）し、残渣を水とジ
クロロメタンの混合物（1：1）で抽出した。残った固体物質をDMSO（5ml）に溶
解し、亜硫酸ナトリウム（130mg、1mmol）の水（3ml）溶液を加えた。その結果
生成したわずかに濁った混合物を4日間放置した後、さらに水（2ml）を加えたと
ころ、透明で均一な黄色溶液が得られた。次にその溶液をまず40°/25mmHgで濃
縮し、次いで50°/10⁻⁴mmHgで濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生
成物をゲルろ過（セファデックスG25、水）で精製したところ、24個の4-(スルホ
メチル)ベンズアミドナトリウム基を末端に持つPAMAM4.0（24mg）が得られた。¹ H nmr（D₂O）：δ2.25、2.66、3.08、3.20、3.33、3.38、4.01、7.40（br d）、
7.62（br d）。¹³C nmr（D₂O）：δ36.7、40.9、43.0、43.6、53.5、55.5、61.0
、131.6、135.0、137.2、140.4、174.5、178.6、179.2。

【００７３】 実施例１１ 4-スルホベンズアミド末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0（EDA） BRI6116 0.1Mホウ酸緩衝液（pH8.5、5ml）に溶解したPAMAM4.0(EDA)（35mg、0.005mmol
）に固体の4-スルホ安息香酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルナトリウム
（100mg、0.3mmol）を加え、その溶液を室温で2時間撹拌した。得られた乳状の
溶液はこの段階でpHが4.5だった。次に1M炭酸ナトリウム溶液（1ml）を加えて透
明な溶液とし、それを濃縮することにより、粗生成物を白色固体として得た。そ
の粗生成物をゲルろ過（セファデックスG25、水）で精製して、32個の4-スルホ
ベンズアミドナトリウム基を末端に持つPAMAM4.0(EDA)を得た（47mg）。¹H nmr
（D₂O）：δ2.25、2.42、2.63、3.05、3.18、3.31、3.38、7.72（d，J＝8Hz）、
7.78（d，J＝8Hz）。¹³C nmr（D₂O）：δ36.0、40.4、43.0、43.7、53.7、55.8
、130.2、132.2、140.4、150.1、173.6、178.0、178.5。

【００７４】 実施例１２ N-(4-スルホフェニル)プロパンアミドナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) BRI6117 PAMAM4.0(EDA)（78mg、0.011mmol）の水（4ml）溶液を撹拌したものに、固体
のN-(4-スルホフェニル)アクリルアミドナトリウム（250mg、1mmol）および炭酸
ナトリウム固体（106mg、1mmol）を順次加えた。得られた溶液を窒素下で4日間
撹拌した後、凍結乾燥したところ、綿毛状の白色固体が得られた。その粗生成物
をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製することにより、64個のN-(4-ス
ルホフェニル)プロパンアミドナトリウム基を末端に持つPAMAM4.0(EDA)を得た（
206mg）。¹³C nmrにより、極微量のモノアルキル化末端アミノ基と思われるもの
が認められた。¹H nmr（D₂O）：δ2.10、2.48、2.58、2.79、3.20、7.42（d，J
＝7Hz）、7.65（d，J＝7Hz）。¹³C nmr（D₂O）：δ36.5、37.9、41.1、53.4、55
.6、124.8、130.9、143.0、144.2、177.4、178.5。

【００７５】 実施例１３ 4-スルホフェニル尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) BRI6115 スルファニル酸ナトリウム（195mg、1mmol）の乾燥DMSO（3ml）溶液を炭酸N,N
'-ジスクシンイミジル（530mg、2mmol）の乾燥DMSO（4ml）溶液に滴下し、得ら
れた帯褐色溶液を室温で20時間撹拌した。乾燥DMSO（1ml）に溶解したPAMAM4.0(
EDA)（75mg、0.011mmol）を加え、その溶液をさらに18時間撹拌した。次にその
溶液を高真空下（10⁻⁵mmHg、35°）で濃縮して、帯黄色の半固体を得た。その
粗生成物をDMSO（4ml）に溶解し、その溶液をよく撹拌した酢酸エチル200mlに加
えた。沈殿した白色固体を濾過によって集め、酢酸エチル（2回）とエーテル（2
回）で洗浄した後、乾燥することによって白色粉末（275mg）を得た。この物質
をさらにゲル濾過（セファデックスLH20、水）で精製することにより、32個の4-
スルホフェニル尿素ナトリウム基を末端に持つPAMAM4.0(EDA)を得た（106mg）。¹ H nmr（D₂O）：δ2.31、2.55、2.75、3.19、7.32（d，J＝9Hz）、7.63（d，J＝
9Hz）。¹³C nmr（D₂O）：δ36.3、40.7、43.3、43.8、53.7、55.7、123.3、130.
9、140.9、146.0、161.4、178.2、178.6。

【００７６】 実施例１４ 塩化N,N,N-トリメチルグリシンアミド末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆ BRI2922 乾燥ジクロロメタン（2ml）に懸濁したBHAlyslys₂lys₄lys₈DBL₁₆（220mg、30
μmol）にトリフルオロ酢酸（4ml）を加え、得られた溶液を窒素下に室温で2時
間撹拌した後、濃縮した。その残渣を乾燥DMSO（5ml）に溶解し、トリエチルア
ミンでpHを8.5に調節した。次に塩化N,N,N-トリメチルグリシン4-ニトロフェニ
ル固体（0.50g、1.8mmol）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。次にその
混濁液を濃縮（50°/10⁻⁵mmHg）し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。水
層を分離し、ジクロロメタン（3回）と酢酸エチルで洗浄した後、濃縮して油状
物（1.128g）を得た。その粗生成物をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精
製することにより、N,N,N-トリメチルグリシンアミド末端BHAlyslys₂lys₄lys₈ly
s₁₆デンドリマー（116mg）を得た。¹³C nmr（D₂O）：δ25.5、30.5、30.8、33.4
、42.1、56.5、57.1、67.5、68.1、166.7、167.0、167.1、176.0、176.2。

【００７７】 実施例１５ 4-トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6043 ヨウ化4-トリメチルアンモニウム安息香酸（154mg、0.5mmol）の乾燥DMF（4ml
）溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール（85mg、0.52mmol）を加え、その混合
物をアルゴン下に室温で2時間撹拌した。この間に白色固体が溶液から分離した
。次にPAMAM4.0（58mg、0.011mmol）の乾燥DMF（2ml）溶液を加え、その混合物
を室温で終夜撹拌した。これを終えた時点で沈殿物の大半が溶解しており、その
溶液のニンヒドリン試験は陰性だった。その混合物を濃縮（10⁻⁴mmHg、30°）
して白色固体残渣を得た。その粗生成物をゲル濾過（セファデックスLH20、10％
AcOH）で精製することにより、24個の4-トリメチルアンモニウムベンズアミド基
を末端に持つPAMAM4.0を酢酸塩（89mg）として得た。¹H nmr（D₂O）：δ1.96、2
.65-2.85、3.25-3.55、3.64、7.92。¹³C nmr（D₂O）：δ25.8、33.1、33.5、38.
7、43.1、43.5、53.5、54.1、56.4、61.2、124.8、133.6、139.9、153.2、173.2
、176.3、176.8、182.6。

【００７８】 同様にして、6個の4-トリメチルアンモニウムベンズアミド基を末端に持つ類
似のPAMAM2.0デンドリマーを製造した。

【００７９】 実施例１６ 4-(トリメチルアンモニウムメチル)ベンズアミド末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6044 PAMAM4.0（52mg、0.01mmol）の乾燥DMSO（3ml）溶液を撹拌したものに4-(クロ
ロメチル)安息香酸4-ニトロフェニル固体（150mg、0.5mmol）を加えた。得られ
た黄色溶液を室温で20時間撹拌してニンヒドリン試験を行なったところ、結果は
陰性だった（pH約8.5）。次にその溶液を濃縮（10⁻⁵mmHg、40°）し、水とジク
ロロメタンの混合物（1：1）と共に残渣を振盪した。不溶性のゲル様物質を濾過
によって集め、水（2回）およびジクロロメタン（2回）で洗浄した後、風乾した
。この粗製4-(クロロメチル)ベンズアミド末端デンドリマーを25％トリメチルア
ミン水溶液（20ml）に溶解し、その黄色溶液を終夜放置した。次にその溶液を濃
縮し、残渣を水（5ml）に溶解し、その溶液をアンバーライトIRA-401（OH）のカ
ラムに通した。無色の濾液を濃縮したところ粘稠な油状物が得られ、それをゲル
濾過（セファデックスG10、10％AcOH）で精製することにより、24個の4-(トリメ
チルアンモニウムメチル)ベンズアミド基を末端に持つPAMAM4.0（90mg）を得た
。¹H nmr（D₂O）：δ1.88、2.65-2.80、2.98、3.10-3.60、7.52（br d，J＝9Hz
）、7.72（br d，J＝9Hz）。¹³C nmr（D₂O）：δ26.6、33.4、38.8、43.2、43.5
、53.6、54.1、56.8、62.8、73.0、132.1、135.3、137.5、140.0、176.9、183.6
。

【００８０】 実施例１７ N-(2-アセトキシエチル)-N,N-(ジメチルアンモニウム)メチルカルボキサミド
末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 臭化N-(2-アセトキシエチル)-N-(カルボキシメチル)-N,N-ジメチルアンモニウ
ム（135mg、0.5mmol）の乾燥DMF（3ml）溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール
固体（85mg、0.52mmol）を加え、得られた溶液を窒素下に2時間撹拌した。次にP
AMAM4.0（60mg、0.012mmol）のDMF（2ml）溶液を加えたところ、直ちに凝集性の
沈殿が生成し、それはゆっくりと再溶解した。その混合物を2日間撹拌した後、
濃縮（10⁻⁴mmHg、40°）したところ、粘稠な油状物が得られた。その粗生成物
をゲルろ過（セファデックスG10、10％AcOH）で精製することにより、24個のN-(
2-アセトキシエチル)-N,N-(ジメチルアンモニウム)メチルカルボキサミド基を末
端に持つPAMAM4.0（64mg）を得た。¹H nmr（D₂O）：δ1.93、2.05、2.70、3.10-
3.60、3.28、3.93（m）、4.14、4.48（m）。¹³C nmr（D₂O）：δ24.6、26.2、33
.2、38.7、42.8、42.9、53.9、57.4、62.6、67.3、67.5、168.9、176.4、176.8
、177.3、183.2。

【００８１】 実施例１８ グアニジノ末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6042 PAMAM4.0（63mg、0.012mmol）と硫酸メチルチオプソイド尿素（170mg、0.61mm
ol）の水（5ml）溶液（pH10.5）を窒素下に80°で2時間加熱した。次にその溶液
を濃縮し、残渣をゲル濾過（セファデックスG10、10％AcOH）で精製することに
より、24個のグアニジノ基を末端に持つPAMAM4.0を酢酸塩（107mg）として得た
。¹H nmr（D₂O）：δ2.00、2.80（br t）、3.09（br t）、3.32、3.45（br t）
、3.60（br t）。¹³C nmr（D₂O）：δ25.2、33.2、33.4、38.7、41.2、42.6、43
.4、44.7、53.5、54.0、56.3、176.5、176.7、176.9、181.6。

【００８２】 同様にして、6個のグアニジノ基を末端に持つ類似のPAMAM2.0デンドリマーを
製造した。

【００８３】 実施例１９ 4-([1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン]メチル)ベンズアミド末端デン
ドリマーの製造 PAMAM4.0 BRI6041 pH7のリン酸緩衝液（10ml）に溶解した1-(4-カルボキシフェニル)メチル-1,4,
8,11-テトラアザシクロテトラデカン四塩酸塩（120mg、0.25mmol）、N-ヒドロキ
シスクシンイミド（60mg、0.52mmol）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩（250mg、1.3mmol）を室温で1時間放置した後、pH7
のリン酸緩衝液（10ml）に溶解したPAMAM4.0（32mg、0.006mmol）を加えた。そ
の混合物を2日間放置した後、濃縮した。残渣をゲル濾過（セファデックスLH20
、10％AcOH）で精製したところ、¹H nmrと¹³C nmrから判断して約12個の4-([1,4
,8,11-テトラアザシクロテトラデカン]メチル)ベンズアミド基を末端に持つPAMA
M4.0（80mg）が得られた。次にその生成物を水に溶解し、アンバーライトIRA-40
1（Cl）樹脂のカラムに通した後、濃縮した。その残渣を水（1ml）に溶解し、濃
塩酸（1ml）を加え、その溶液をエタノール（30ml）で希釈することによって白
色固体を沈殿させた。その固体を濾過によって集めた（68mg）。¹Hおよび¹³C nm
rにより、末端アミノ基はやはり約50％官能化されていることが確認された。¹H
nmr（D₂O）：δ2.17、2.36、2.50、2.78、2.85、3.25、3.40、3.50、3.60、3.62
、4.49、7.63（br d）、7.78（br d）。¹³C nmr（D₂O）：δ22.7、23.1、33.2、
38.8、39.9、40.2、40.3、41.0、41.2、42.0、42.9、43.2、43.6、45.5、46.1、
49.1、52.2、53.9、54.3、56.6、62.7、132.5、135.7、137.1、139.7、174.3、1
76.2、176.3、176.7、177.0、178.2、178.5。

【００８４】 実施例２０ 4-カルボキシ-3-ヒドロキシベンジルアミン末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) BRI6119 水（4ml）中のPAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）、4-ホルミル-2-ヒドロキシ
安息香酸（83mg、0.5mmol）および炭酸水素ナトリウム（42mg、0.5mmol）の混合
物にシアノホウ水素化ナトリウム（32mg、0.5mmol）を加えた。その不均一な橙
色の混合物を室温で4時間撹拌したところ均一になった。次にその橙色溶液を濃
縮し、残渣をゲル濾過（セファデックスLH20、水）で精製することにより、約32
個の4-カルボキシ-3-ヒドロキシベンジルアミン基を末端に持つPAMAM4.0(EDA)を
得た（91mg）。¹Hおよび¹³C nmr（D₂O）はほとんどの末端アミノ基がモノアルキ
ル化されていることを示すが、ジアルキル化の信号も若干認められ、どちらのス
ペクトルも幅広いピークを示す。¹³C nmr（D₂O）：δ37.0、41.1、50.9、53.4、
55.5、55.8、61.5、120.9、122.2、122.4、132.3、132.7、135.0、135.8、163.5
、163.7、169.0、178.6、179.3。¹H nmr（D₂O）：δ2.20、2.35、2.60、3.15、3
.30、3.55、4.25、6.68、7.12、7.55。

【００８５】 実施例２１ 4-カルボキシフェニルアミド末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）の水（20ml）溶液に4-カルボキシフェニル
イソチオシアネート固体（86mg、0.48mmol）を加えた。生成した混濁液のpHをNa
HCO₃飽和溶液で9に調節し、室温で24時間撹拌放置した。次にその反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮することによって白色固体残渣を得て、それをゲルろ過（セ
ファデックスLH20、水）で精製した後、凍結乾燥することにより、生成物を白色
の綿毛状固体（68mg）として得た。

【００８６】 実施例２２ 3,5-ジカルボキシフェニルアミド末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（70mg、0.01mmol）の水（5ml）溶液に、3,5-ジカルボキシフェ
ニルイソチオシアネート固体（112mg、0.5mmol）を加えた。生成した混濁液のpH
を1M Na₂CO₃溶液で10に調節し、窒素下に53°で2時間加熱した。次にその反応混
合物を濾過し、濾液を濃縮したところ帯褐色固体残渣が得られ、それをゲルろ過
（セファデックスLH20、水）で精製した後、凍結乾燥することにより、生成物を
淡褐色固体（112mg）として得た。

【００８７】 実施例２３ 4-ホスホノオキシフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）の水（20ml）溶液に固体の4-ホスホノオキ
シフェニルイソチオシアネートナトリウム（251mg）を加えた。得られた溶液（p
H9）を窒素下に室温で24時間撹拌した。次にその反応混合物を濃縮したところ白
色固体残渣が得られ、それをゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製した後
、凍結乾燥することにより、生成物を綿毛状白色固体（86mg）として得た。

【００８８】 実施例２４ 4-(ホスホノメチル)フェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）の水（30ml）溶液に固体の4-(ホスホノメチ
ル)フェニルイソチオシアネートナトリウム（97mg）を加えた。NaHCO₃飽和溶液
を断続的に添加することによってpHを8に維持しながら、得られた溶液を窒素下
に室温で3時間撹拌した。次にその反応混合物を濃縮したところ白色固体残渣が
得られ、それをゲルろ過（セファデックスLH20、水）によって精製した後、凍結
乾燥することにより、生成物を綿毛状白色固体（102mg）として得た。

【００８９】 実施例２５ 4-(ホスホノメチル)フェニルチオ尿素エチルエステルナトリウム末端デンドリ
マーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）のDMF（30ml）溶液に固体の4-(ホスホノメ
チル)フェニルイソチオシアネートエチルエステルナトリウム（109mg）を加えた
。NaHCO₃飽和溶液を断続的に添加することによってpHを8に維持しながら、得ら
れた溶液を窒素下に室温で17時間撹拌した。次にその反応混合物を濃縮したとこ
ろ白色固体残渣が得られ、それをゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製し
た後、凍結乾燥することにより、生成物を綿毛状白色固体（30mg）として得た。

【００９０】 実施例２６ C_n-アルキル連結2-チオシアロシド末端デンドリマーの製造 [(8-オクタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5-アセトアミド-4,7,8,
9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノ
ヌロピラノシド]オン酸メチルを、以下の方法で製造した。

【００９１】 5-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-2-S-アセチル-3,5-ジデオキシ-2
-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラソン酸メチル（Hasegawaら、198
6）（100mg）の乾燥ジメチルホルムアミド（1ml）溶液に、8-ブロモオクタン酸
（41mg）とジエチルアミン（280mg）を加え、その溶液を20℃で17時間撹拌した
。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと氷冷5％塩化水素酸に分配した。
有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して残渣（130mg）
を得た。これを酢酸エチル（5ml）に溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミド（26m
g）とジシクロヘキシルカルボジイミド（46mg）を加えた。その混合物を20℃で1
7時間撹拌した後、白色の沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物
含有画分を合わせて溶媒を留去することにより、白色の泡状物97mgを得た。71％
。

【００９２】 同様にして、以下の化合物を製造した。 [(11-ウンデカン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5-アセトアミド-4,7
,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-
ノヌロピラノシド]オン酸メチル、 [(酢酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル)5-アセトアミド-4,7,8,9-テト
ラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピ
ラノシド]オン酸メチル、 [(4-ブタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5-アセトアミド-4,7,8,9-
テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌ
ロピラノシド]オン酸メチル、 [(4-メチル安息香酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5-アセトアミド-4,
7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2
-ノヌロピラノシド]オン酸メチル。

【００９３】 Ａ．PAPAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-
チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6112 不活性雰囲気下にあるPAMAM[EDA]4.0（50mg）の乾燥ジメチルスルホキシド（4
ml）溶液に、[(8-オクタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5-アセトア
ミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガ
ラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチル（300mg）を加え、その溶液を20℃で6
0時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノール（2ml）に溶解した。
この溶液を、メタノールを溶離液とするセファデックスLH20でのサイズ排除クロ
マトグラフィーにかけた。溶媒を留去したところ、生成物PAMAM[EDA]4.0[[(8-オ
クタンアミド)5-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-
チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチル]₃₂が白色粉
末として得られた。182mg。93％。

【００９４】 これを以下の方法で遊離のシアロシドに変換した。20℃で窒素下にあるPAMAM[
EDA]4.0[[(8-オクタンアミド)5-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-
ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチ
ル]₃₂（182mg）の乾燥メタノール（3ml）溶液に、新たに調製したナトリウムメ
トキシドの0.19Mメタノール溶液（7ml）を加え、その混合物を2.5時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣を水（10ml）に溶解し、3時間撹拌した。この溶液を、水
を溶離液とするセファデックスLH20でのサイズ排除クロマトグラフィーにかけた
。凍結乾燥したところ、PAPAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-5-アセトアミド-3,
5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂が淡
いレモン色の粉末として得られた。110mg。77％。

【００９５】 同様の方法で以下の化合物の製造した。 PAMAM[EDA]4.0[(11-ウンデカンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チ
オ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6147、 PAMAM[EDA]4.0[(アセトアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グ
リセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6121、 PAMAM[EDA]4.0[(4-メチルベンズアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-
チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6120。

【００９６】 Ｂ．BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆[(8-オクタンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデ
オキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6169 トリフルオロ酢酸（2ml）とジクロロメタン（2ml）の混合物に溶解したBHAlys
lys₂lys₄lys₈lys₁₆(t-Boc)₃₂（20.3mg）を20℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧
下に留去した。残渣をジメチルスルホキシド（1ml）に溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン（25mg）と[(8-オクタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)5
-アセトアミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ
-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチル（78mg）を加えた。その混合
物をアルゴン下に20℃で60時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、
新たに調製したナトリウムメトキシドの0.1Mメタノール溶液（2.5ml）に溶解し
、その混合物をアルゴン下に20℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水（1
ml）に溶解して、17時間撹拌した。その溶液を、水を溶離液とするセファデック
スLH20でのサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。凍結乾燥により、生成物BH
Alyslys₂lys₄lys₈lys₁₆[(8-オクタンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2
-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂が白色粉末として得
られた。44mg。86％。

【００９７】 実施例２７ シアル酸の4位が修飾されている樹状シアロシドの製造 4-アジド-5-アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-2-S-アセチル-3,4,5-トリ
デオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノソン酸メチルを、
以下の方法で製造した。4-アジド-5-アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-2-ク
ロロ-3,4,5-トリデオキシ-D-グリセロ-β-D-ガラクト-2-ノヌロピラノソン酸メ
チル（Sabesan、1994）（5g）の乾燥ジクロロメタン（150ml）溶液に、チオール
酢酸カリウム微粉末（5.8g）を加え、その懸濁液を20℃で48時間激しく撹拌した
。その混合物を濾過し、溶媒を留去して淡褐色泡状物（5.2g）を得た。必要な生
成物を分取用逆相HPLC［C₁₈、30％アセトニトリル/水］によって白色泡状物（3.
9g、72％）として単離した。

【００９８】 [(8-オクタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)4-アジド-5-アセトアミ
ド-7,8,9-トリ-O-アセチル-3,4,5-トリデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラ
クト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチルを以下の方法で製造した。

【００９９】 4-アジド-5-アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-2-S-アセチル-3,4,5-トリ
デオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノソン酸メチル（300
mg）の乾燥ジメチルホルムアミド（3.5ml）溶液に、8-ブロモオクタン酸（155mg
）とジエチルアミン（1.26ml）を加え、その溶液を20℃で17時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルと氷冷10％塩化水素酸に分配した。有機層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して黄色泡状物（385mg）
を得た。これを酢酸エチル（20ml）に溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミド（95
mg）とジシクロヘキシルカルボジイミド（175mg）を加えた。その混合物を20℃
で17時間撹拌した後、白色沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、分取用逆相HPLC［
C₁₈、30％アセトニトリル/水］で精製することにより、白色の泡状物（340mg，8
3％）を得た。

【０１００】 Ａ．PAMAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-4-アジド-5-アセトアミド-3,4,5-ト
リデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6
146 不活性雰囲気下にあるPAMAM[EDA]4.0（72mg）の乾燥ジメチルスルホキシド（5
ml）溶液に、[(8-オクタン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)4-アジド-5-
アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-3,4,5-トリデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-
α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチル（318mg）を加え、その溶液を
20℃で60時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノール（2ml）に溶
解した。この溶液を、メタノールを溶離液とするセファデックスLH20でのサイズ
排除クロマトグラフィーにかけた。溶媒の留去により、生成物PAMAM[EDA]4.0[[(
8-オクタンアミド)4-アジド-5-アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-3,4,5-ト
リデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチ
ル]₃₂を白色の泡状物（225mg、81％）として得た。

【０１０１】 遊離のシアロシドは次の方法で得た。アルゴン下20℃にあるPMAM[EDA]4.0[[(8
-オクタンアミド)4-アジド-5-アセトアミド-7,8,9-トリ-O-アセチル-3,4,5-トリ
デオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オン酸メチル
]₃₂（215mg）の乾燥メタノール（1ml）溶液に、新たに調製したナトリウムメト
キシドの1Mメタノール溶液（1ml）を加え、その混合物を3時間撹拌した。溶媒を
留去し、残渣を水（2ml）に溶解し、17時間撹拌した。その溶液を、水を溶離液
とするセファデックスLH20でのサイズ排除クロマトグラフィーにかけた。凍結乾
燥により、生成物PAMAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-4-アジド-5-アセトアミド
-3,4,5-トリデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸
]₃₂を綿毛状の白色粉末（160mg、90％）として得た。

【０１０２】 Ｂ．PAMAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-4-アミノ-5-アセトアミド-3,4,5-ト
リデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂ BRI6
149 ピリジン（40ml）と水（20ml）の混合液に溶解したPAMAM[EDA]4.0[(8-オクタ
ンアミド)-4-アジド-5-アセトアミド-3,4,5-トリデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-
α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂（25mg）に、20℃で5日間にわたって遅
い硫化水素ガスの気流を通過させた。次にその溶液中に窒素を2時間吹込んで過
剰の硫化水素を除去した。その溶液を蒸発乾固し、残渣を水（5ml）に取り出し
、0.45μm膜フィルターに通すことによって硫黄を除去した。凍結乾燥により、
生成物PAMAM[EDA]4.0[(8-オクタンアミド)-4-アミノ-5-アセトアミド-3,4,5-ト
リデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸]₃₂が綿毛
状の白色粉末（23mg、96％）として得られた。

【０１０３】 実施例２８ ボロン酸末端デンドリマーの製造 4-カルボキシフェニルボロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル 4-カルボキシフェニルボロン酸（500mg）の乾燥ジメチルホルムアミド（5ml）
溶液にN-ヒドロスクシンイミド（380mg）とジシクロヘキシルカルボジイミド（6
80mg）を加えた。その混合物を20℃で64時間撹拌した後、白色沈殿物を濾去した
。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解した。その溶液を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去したところ白色固体が得られ
、これをアセトニトリル/水から細かい針状物として結晶化した。730mg。92％。

【０１０４】 PAMAM[EDA]4.0[4-ベンズアミドボロン酸]₃₂ BRI6160 不活性雰囲気下にあるPAMAM[EDA]4.0（69mg）の乾燥ジメチルスルホキシド（5
ml）溶液に4-カルボキシフェニルボロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル
（130mg）を加え、その溶液を20℃で65時間撹拌した。その濃厚なスラリーに1M
炭酸ナトリウム溶液（1ml）を加え、その透明な溶液をさらに24時間撹拌した。
溶媒を減圧下に除去し、残渣を10％アンモニア溶液（5ml）に溶解した。その溶
液を、10％アンモニア溶液を溶離液とするセファデックスLH20でのサイズ排除ク
ロマトグラフィーにかけた。溶媒の留去により、生成物PAMAM[EDA]4.0[4-ベンズ
アミドボロン酸]₃₂が白色の綿毛状固体として得られた。110mg。94％。

【０１０５】 実施例２９ 3,6-ジスルホナフチルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂ BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆DBL₃₂（147mg）の乾燥ジクロロメタン（2ml）懸濁液
を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（2ml）を加え、得られた溶液を窒素下に室
温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をN,N-ジメチル-N-アリルアミン緩衝液（
pH9.5、5ml）に溶解した後、3,6-ジスルホナフチルイソチオシアネート固体（40
0mg）を加えた。次にその混合物のpHを1M炭酸ナトリウムの添加によって9.5に調
節し、その溶液を窒素下に53℃で3時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、残
渣を水に再溶解し、その溶液をアンバーライトIR120（Na）のカラムに通した。
濾液を濃縮して得た粗生成物をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製する
ことにより、64個の3,6-ジスルホナフチル尿素ナトリウム基を持つBHAlyslys₂ly
s₄lys₈lys₁₆lys₃₂が白色の綿毛状固体（175mg）として得られた。

【０１０６】 実施例３０ 3,5-ジスルホフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂ BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆DBL₃₂（300mg、0.02mmol）の乾燥ジクロロメタン（3
ml）懸濁液を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（3ml）を加え、得られた溶液を
窒素下に室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶解し、その溶液をア
ンバーライトIRA401（OH）のカラムに通し、濾液を濃縮したところ粘稠な油状物
（187mg）が得られた。その油状物をピリジン/水の1：1混合液（8ml）に溶解し
、3,5-ジスルホフェニルイソチオシアネートナトリウム固体（680mg、2mmol）を
加えた。得られた溶液を窒素下に53℃で3時間加熱した。次にその溶液を濃縮し
て白色固体残渣を得た。その粗生成物をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で
精製することにより、64個の3,5-ジスルホフェニル尿素ナトリウム基を持つBHAl
yslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂が白色の綿毛状固体として得られた。

【０１０７】 実施例３１ 3,5-ジカルボキシフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂ BRI6741 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆DBL₃₂（300mg、0.02mmol）の乾燥ジクロロメタン（3
ml）懸濁液を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（3ml）を加え、得られた溶液を
窒素下に室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶解し、その溶液をア
ンバーライトIRA401（OH）のカラムに通し、濾液を濃縮したところ粘稠な油状物
（186mg）が得られた。その油状物をピリジン/水の1：1混合液（8ml）に溶解し
、3,5-ジカルボキシフェニルイソチオシアネートナトリウム（450mg、2mmol）を
加えた。得られた溶液を窒素下に53℃で13時間加熱した。次にその溶液を濃縮し
て白色固体残渣を得た。その粗生成物をゲル濾過（セファデックスLH20、水）で
精製することにより、64個の3,6-ジカルボキシフェニル尿素ナトリウム基を持つ
BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂が白色の綿毛状固体として得られた。

【０１０８】 同様にして、対応する3,5-ジカルボキシフェニルチオ尿素ナトリウム末端デン
ドリマーPAMAM4.0(EDA) BRI6195を製造した。

【０１０９】 実施例３２ 4-ホスホノオキシフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂ BRI6181 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆DBL₃₂（147mg、0.01mmol）の乾燥ジクロロメタン（2
ml）懸濁液を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（2ml）を加え、得られた溶液を
窒素下に室温で2時間撹拌した後、濃縮したところ粘稠な油状物を得た。その油
状物をN,N-ジメチル-N-アリルアミン緩衝液（pH9.5、5ml）に溶解し、4-ホスホ
ノオキシフェニルイソチオシアネート固体（250mg）を加えた。得られた溶液のp
Hを1M炭酸ナトリウムで10に調節し、その混合物を窒素下に53℃で3時間加熱した
。次にその溶液を濃縮したところ白色固体残渣を得た。その残渣を水に再溶解し
、その溶液をアンバーライトIR120（Na）のカラムに通し、濾液を濃縮した。次
に、その残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製することにより、64
個の4-ホスホノオキシフェニル尿素ナトリウム基を持つBHAlyslys₂lys₄lys₈lys_{1 6} lys₃₂を白色の綿毛状固体（150mg）として得た。

【０１１０】 実施例３３ 4-ホスホノフェニルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆lys₃₂ BHAlyslys₂lys₄lys₈lys₁₆DBL₃₂（147mg、0.01mmol）の乾燥ジクロロメタン（2
ml）懸濁液を撹拌したものにトリフルオロ酢酸（2ml）を加え、得られた溶液を
窒素下に室温で2時間撹拌した後、濃縮したところ、粘稠な油状物を得た。その
油状物をN,N-ジメチル-N-アリルアミン緩衝液（pH9.5、5ml）に溶解し、4-ホス
ホノフェニルイソチオシアネート固体（250mg）を加えた。得られた溶液のpHを
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で9に調節し、その混合物を窒素下に53℃で3時間加
熱した。次にその溶液を濃縮したところ白色固体残渣を得た。その残渣を水に再
溶解し、その溶液をアンバーライトIR120（Na）のカラムに通し、濾液を濃縮し
た。次に残渣をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製して、凍結乾燥する
ことにより、64個の4-ホスホノフェニル尿素ナトリウム基を持つBHAlyslys₂lys₄ lys₈lys₁₆lys₃₂ BRI6196を白色の綿毛状固体（152mg）として得た。

【０１１１】 実施例３４ 4,6-ジホスホノナフチルチオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0 4,6-ジホスホノナフチルイソチオシアネート（165mg）の水（2ml）溶液を、PA
MAM4.0（51mg、0.01mmol）の水（2ml）溶液に加えた。その混合物のpHを炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で9.5に調節し、その混合物を室温で1時間激しく撹拌した
後、窒素下に53℃で3時間加熱した。次にその混合物を濾過し、濾液を濃縮した
ところ褐色の固体残渣を得た。その粗生成物をゲル濾過（セファデックスG25、
水）で精製し、凍結乾燥することにより、24個の4,6-ジホスホノナフチルチオ尿
素ナトリウム基を末端に持つPAMAM4.0を褐色固体（81mg）として得た。

【０１１２】 実施例３５ フルオレセインチオ尿素末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（74mg、0.01mmol）の水（3ml）溶液にフルオレセインイソシア
ネート固体（188mg）を加えた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えてpHを9に調
節し、得られた均一溶液を室温で終夜撹拌してから濃縮した。その橙色の残渣を
ゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製し、凍結乾燥することにより、21個
のフルオレセインチオ尿素基を末端に持つPAMAM4.0（EDA）を綿毛状の橙色固体
（193mg）として得た。

【０１１３】 実施例３６ (フェニル-3-ボロン酸)チオ尿素ナトリウム末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0(EDA) PAMAM4.0(EDA)（69mg、0.01mmol）の水（5ml）溶液に(フェニル-3-ボロン酸)
イソチオシアネート固体（100mg、0.5mmol）を加えた。1M炭酸ナトリウムを加え
て上記イソチオシアネートを溶解した（pH約10）。次にその混合物を窒素下に53
℃で2時間加熱した後、濾過し、濾液を濃縮したところ帯褐色固体残渣を得た。
その粗生成物をゲルろ過（セファデックスLH20、水）で精製し、凍結乾燥するこ
とにより、32個の(フェニル-3-ボロン酸)チオ尿素基を末端に持つPAMAM4.0(EDA)
を白色の綿毛状固体（87mg）として得た。

【０１１４】 実施例３７ ピリジニウムドデシルカルボキサミド末端デンドリマーの製造 PAMAM2.0デンドリマー BRI-6807 PAMAM2.0世代コア（0.0479mmol、50mg）を0.5mlのMeOH溶液からエバポレート
し、10mlの水に再溶解した。その溶液に、臭化1-N-ピリジニウム12-ドデカン酸
（0.14g、0.384mmol）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物［HOBT］（52mg
、0.384mmol）、トリエチルアミン（53μl、0.384mmol）および1-(3-ジエチルア
ミノプロピル-3-エチル)カルボジイミド塩酸塩［EDC］（74mg、0.384mmol）を加
えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で体積を三分の一に減らし
、その溶液を、水を溶離液とするLH20カラムでのクロマトグラフィーにかけた。
生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥により、臭化ピリジニウムドデシルカル
ボキサミドPAMAM2.0を綿毛状白色固体として単離した。¹H nmr（D₂O）：δ 1.15
、1.45、1.9、2.15、2.75、2.8、3.15、3.35、3.5、4.55、8.05、8.5、8.8。

【０１１５】 PAMAM4.0デンドリマー BRI-6809 PAMAM4.0世代コア（0.05mmol、69mg）を1.0mlのMeOH溶液からエバポレートし
、水15mlに再溶解した。その溶液に、臭化1-N-ピリジニウム12-ドデカン酸（0.1
43g、0.4mmol）、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物［HOBT］（77mg、0.4m
mol）、トリエチルアミン（56μl、0.4mmol）および1-(3-ジエチルアミノプロピ
ル-3-エチル)カルボジイミド塩酸塩［EDC］（77mg、0.4mmol）を加えた。その反
応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で体積を三分の一に減らし、その溶液を
、1％トリエチルアミン水溶液を溶離液とするLH20カラムでのクロマトグラフィ
ーにかけた。生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥により、臭化ピリジニウム
ドデシルカルボキサミドPAMAM4.0を綿毛状白色固体として単離した。少量の生成
物を無水酢酸と反応させて、デンドリマーコアのNH₂末端基が完全にキャッピン
グされていることを確認した。¹H nmr（D₂O）：δ 1.10、1.45、1.9、2.1、2.30
、2.5、2.7、3.2、4.5、8.00、8.45、8.80。

【０１１６】 実施例３８ サッカリン末端デンドリマーの製造 PAMAM4.0デンドリマー BRI-6157 エチレンジアミンコアPAMAM4.0デンドリマーコア（275mg、39.8μM）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（25ml）溶液に6-(ベンゾスルフィミド)イソチオシアネート
（400mg、1.67mM）を加え、その混合物を室温で24時間撹拌した。炭酸ナトリウ
ムでpHを10〜10.5に調節することによって、その混濁液を透明にした。この溶液
をさらに24時間撹拌し、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。そ
の溶液を大きいセファデックスLH20カラムでのクロマトグラフィーにかけて、前
端画分を集めた。残りの画分を集め、小さいカラムでの再クロマトグラフィーに
かけた。合わせた前端画分をエバポレートし凍結乾燥することにより、サッカリ
ン末端デンドリマー生成物（450mg、78％）を綿毛状白色固体として得た。¹H nm
r（D₂O）：δ 2.20、2.50、3.23、3.46、3.63、7.52、7.87。

【０１１７】 同様にして、対応するサッカリン末端BHA.Lys.Lys₂Lys₄.Lys₈.Lys₁₆.Lys₃₂...
デンドリマーBRI-6189を製造した。

【０１１８】 実施例３９ インビトロ抗寄生虫アッセイ I：トリパノソーマの抑制について試験するためのインビトロアッセイとして
以下のアッセイを行なった。

【０１１９】 Ａ．材料と方法 ・培地：「Balz-MEM」＋10％熱非働化ウマ血清。 ・トリパノソーマ株： STIB900（STIB704からクローン化されたT.b.rhodesiense） STIB920（STIB348からクローン化されたT.b.brucei） STIB930（STIB754からクローン化されたT.b.gambiense）。 ・基準薬：メラルソプロール（Arsobal、Specia、フランス）、ペンタミジン（P
entacarinat、Phone-Poulenc）、スラミン（Germanin、Bayer、ドイツ）。 ・培養条件：湿潤雰囲気下5％CO₂、37℃で72時間。 ・試験系：96ウェルマイクロタイタープレート、100μl/ウェル、200〜1000トリ
パノソーマ/ウェル（株に依存）、2つの終点測定値で評価。 ・評価： ａ）顕微鏡によるMICの決定 ｂ）BCECF/AM添加後の蛍光測定値またはコールターカウンターまたはCASYによ
る細胞の計数。 ・調剤：10％溶媒（DMSO、エタノールなど）中に10mMの原液、最も高い薬物濃度
は50μMである。

【０１２０】 試験手順の詳細： 試験はLILIT＝Low Inoculum Long Incubation test（低接種量長時間培養テス
ト、BrunおよびLun、Vet.Par.52(1994)37-46）に基づいて行なう。 １．96ウェルの横列B〜H、縦列＃2〜10のウェルに完全培地50μlを加える（印
付きウェル）。 ２．試験する予定の最も高い薬物濃度の2倍を含有する培地75μlを縦列＃11の
B〜D（D₁）およびF〜H（D₂）ウェルに加える。 ３．マルチピペットを使って＃11のウェルから＃10のウェルに25μlを移すこ
とによって段階希釈液を調製し、培地の吸引と排出を最低10回行なうことによっ
て混合する。 ４．＃5のウェルをから＃4のウェルに25μlを移すまで右から左に向かって希
釈を続ける。混合後、残りの25μlを捨てる。各横列の＃2と＃3のウェルは薬物
を含まない対照とする。 ５．プレートの＃2〜11のB、CおよびF、Gのウェルに、トリパノソーマ懸濁液5
0μlを4×10³/mlの接種密度で加える（200/ウェルにする）。蛍光アッセイ用の
バックグラウンド対照としてトリパノソーマを含まないBaltz培地50μlを横列D
およびEの＃2〜11のウェルに加える。 ６．37℃、5％CO₂で72時間プレートをインキュベートする。 ７．倒立顕微鏡でプレートを観察して、MIC（最小発育阻止濃度）、すなわち
対照ウェルと比較して正常な形態と運動性を持つトリパノソーマを認めることが
できなくなる最も低い薬物濃度またはトリパノソーマが生存できなくなる濃度を
顕微鏡で決定する。 ８．この試験は、BCECF/AMを添加した後の蛍光測定値によって、またはコール
ターカウンターによる発育阻止評価によって、さらに評価できる。

【０１２１】 Ｂ．結果 以下のデンドリマーを試験した。

【表１】

【０１２２】 （i）72時間蛍光アッセイでT.b.rhodesiense（STIB 900）に対して試験した4化
合物のインビトロ活性。いずれの化合物も蒸留水に4mg/mlの濃度で溶解した後、
完全培養培地に所望の濃度に希釈した。

【表２】 MIC＝最小発育阻止濃度（生リパノソーマなし） MTC＝最大許容濃度（薬物効果なし）。

【０１２３】 （ii）72時間蛍光アッセイでT.b.rhodesiense（STIB 900）に対して試験した5
化合物のインビトロ活性。全ての化合物を蒸留水に20μg/mlの濃度で溶解した後
、完全培養培地（BMEM＋10％熱非働化ウマ血清）に1：10希釈した。

【表３】

【０１２４】 II トリパノソーマ属（T）およびプラスモジウム属（P）の抑制について試験
するインビトロアッセイで、以下の測定結果を得た。以下の化合物を試験した。

【表４】 試験は以下の株を使って行なった。

【表５】

【０１２５】 結果：（値は全てμg/ml）

【表６】

【０１２６】 実施例４０ 抗細菌活性の決定 このアッセイに使用した細菌は、 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ATCC 29213） エンテロコッカス-フェカリス（Enterococcus faecalis）（ATCC29212） 大腸菌（Escherichia coli）（ATCC 25922） である。最小発育阻止濃度（MIC）と最小殺菌濃度（MBC）は、2〜5×10⁴cfu（対
数増殖期）の種菌と35℃で24時間および48時間の好気培養とを用いた陽イオン調
節ミュラー-ヒントンブロス（pH7）でのマイクロブロスダイルーション法（NCCL
S-M7A3 1993）によって決定した。MBCは3logの種菌数減少を示す力価とする。結
果を次の表に示す（単位は全てμg/ml）。

【表７】 MIC＝最小発育阻止濃度 （MBC）＝最小殺菌濃度。

【０１２７】 実施例４１ インビトロのヒト赤血球におけるヒトマラリア寄生虫Plasmodium falciparum
（熱帯熱マラリア原虫）の侵入と発育に対するデンドリマーの効果の定量 方法 マラリア原虫：3D7は詳細に特徴づけられたP.falciparumのインビトロ培養適
応株である。この寄生虫はヒト赤血球内で発育と複製のサイクルを繰り返す。各
サイクルの持続時間は48時間であり、若い環状期寄生虫から始まって、（生活環
の最初の24時間で）有色の栄養体を通って分節した分裂前体に成熟し、これが破
裂して感染性分裂小体を放出し、それが新たな赤血球にすばやく侵入する。新た
に侵入した分裂小体は環状になり、この生活環が繰返される。

【０１２８】 寄生虫培養と発育アッセイ：P.falciparum（3D7株）寄生虫は、確立された方
法により、新鮮ヒト赤血球中のインビトロ培養で同期させて維持した。侵入アッ
セイのために、成熟した有色栄養体を含有する赤血球をゼラチン浮遊法によって
精製した後、200赤血球毎にほぼ1つの寄生虫が寄生するように、新しいヒト赤血
球に再懸濁した（0.5％寄生虫血）。次に新しい培養培地を加えて、最終赤血球
濃度を2×10⁸赤血球/mlにした。

【０１２９】 この赤血球懸濁液の一部（それぞれ95μl）を96ウェルプレートに1対ずつ分注
した。試験化合物（BRI2999、BRI6741、BRI2998、BRI7011、BRI6181）またはPBS
（対照）を含有する寄生虫培養培地5μlを適切なウェルに加え、そのプレートを
37℃、1％O₂でインキュベートした。各ウェルから直ちに（時刻＝0）、また培養
24時間、48時間および72時間後に、薄層塗沫標本を作成した。各塗沫寄生虫血か
ら、pH7.2でのギムザ染色後の塗沫標本の顕微鏡検査によって、寄生虫成熟段階
を定量した。これにより、侵入、寄生虫発育およびその後の再侵入を定量するこ
とができた。各試料採取時点で、残りのウェルの培養培地（化合物を含むものま
たは含まないもの）を完全に置換した。

【０１３０】 試験化合物はまず滅菌等張リン酸緩衝食塩水（pH7.2）に20mg/mlの濃度に溶解
した後、それをさらに希釈して1mg/ml〜200μg/mlの範囲の濃縮原液を作った。
原液はアッセイの期間中常に4℃に保存し、必要な時に寄生虫培養培地に適宜希
釈した。

【０１３１】 結果 各化合物について独立した侵入/発育実験を行なった。その結果をグラフにし
て図1〜5に示す。各化合物の効果は10、25および50μg/mlの最終濃度で試験した
。上記5種類の化合物は寄生虫の侵入、発育および複製に対してどの濃度でもそ
れぞれ濃度依存的な抑制効果を示し、抑制の絶対レベルは化合物間で相違した。
試験した全ての濃度（最高50μg/mlまで）で、上記5種類の化合物はいずれも、
赤血球の形態に明らかに好ましくない影響は与えなかった。BRI7011およびBRI60
81を試験した実験（図4および5）では、72時間での対照ウェルにおける寄生虫の
再侵入のレベルが通常観察されるレべルより低かった。これは、培養48時間後に
寄生虫の発育が明らかに遅延したため、72時間の時点で分裂前体の大部分はまだ
破裂して侵入性分裂小体を放出していなかったからである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 インビトロのヒト赤血球におけるP. falciparumの発育に対するB
RI2999の効果を表す図。

【図２】 インビトロのヒト赤血球におけるP. falciparumの発育に対するB
RI6741の効果を表す図。

【図３】 インビトロのヒト赤血球におけるP. falciparumの発育に対するB
RI2998の効果を表す図。

【図４】 インビトロのヒト赤血球におけるP. falciparumの発育に対するB
RI7011の効果を表す図。

【図５】 インビトロのヒト赤血球におけるP. falciparumの発育に対するB
RI6181の効果を表す図。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月１８日（２０００．８．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｉは開始コア、 Ｚは内部分岐単位、 ｎはそのデンドリマーの世代数を表わす整数、 Ａは随意の連結基Ｘを介して内部分岐単位Ｚに連結されてもよい陰イオンまた
は陽イオン含有部分である］ のポリイオン性デンドリマーである請求項２に記載の方法。

【化２】 -ArXP(＝0)(OR)₂ ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R＝アルキル、アリール、H、Na］、
-ArXP(＝O)(OR¹)(NR²R³) ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R¹＝アルキル、アリール、H
、Na；R²，R³＝アルキル、アリール］、-Ar[P(＝0)(OR)₂]_ｎ ［R＝アルキル、
アリール、H、Na；n＝1〜3］、-Ar[B(OH)₂]_ｎ ［n＝1〜3］、-Ar[COOH]_ｎ［n＝
1〜3］、

【化３】

【化４】 ［R＝アルキルまたはアリールアルキル；R₁，R₂，R₃（これらは同一でも異なっ
てもよい）＝アルキルまたはアリールアルキル］。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 31/10 31/10 33/00 33/00 33/04 33/04 33/06 33/06 Ｃ０８Ｇ 69/48 Ｃ０８Ｇ 69/48 73/00 73/00 73/02 73/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA03 FA04 MA01 MA04 NA14 ZB32 ZB35 ZB37 ZB38 4J001 DA01 DB01 DB08 DB10 EA37 FA03 FB01 FC01 GE04 GE06 JB50 4J043 PA13 PA20 PB14 PB17 PB27 QA03 QB15 QB21 RA05 RA08 SA01 SA06 SA32 SB01 YB24 YB38 YB42 ZA60 ZB60

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子または寄生虫
   因子の予防的または治療的抑制法であって、多数の末端基を持ちそれら末端基の
   少なくとも一つがそれに結合または連結された陰イオンまたは陽イオン含有部分
   を有するデンドリマーの有効量を前記患者に投与することからなる方法。
2. 【請求項２】 前記化合物が少なくとも2つの樹状分岐に共有結合した多価
   コアを含み、少なくとも二世代にわたって広がっているデンドリマーである請求
   項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記デンドリマーがアンモニアコアに基づくポリアミドアミ
   ンデンドリマーである請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記デンドリマーがエチレンジアミンコアに基づくポリアミ
   ドアミンデンドリマーである請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記デンドリマーがベンズヒドリルアミンコアまたは他の適
   当なコアに基づくポリリジンデンドリマーである請求項２に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記デンドリマーがポリ(プロピレンイミン)デンドリマーで
   ある請求項２に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記化合物が一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｉは開始コア、 Ｚは内部分岐単位、 ｎはそのデンドリマーの世代数を表わす整数、 Ａは随意の連結基Ｘを介して内部分岐単位Ｚに連結されてもよい陰イオンまた
   は陽イオン含有部分である］ のポリイオン性デンドリマーである請求項２に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記化合物において、1または複数の前記陰イオンまたは陽
   イオン含有部分がアミド結合またはチオ尿素結合によってアミン、スルフヒドリ
   ル、ヒドロキシまたは他の反応性末端基に結合される請求項１〜７のいずれか一
   項に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記化合物において、前記陰イオンまたは陽イオン含有部分
   が、スルホン酸含有部分、カルボン酸含有部分（ノイラミン酸およびシアル酸含
   有部分ならびに修飾ノイラミン酸およびシアル酸含有部分を含む）、ボロン酸含
   有部分、リン酸およびホスホン酸含有部分（エステル化されたリン酸およびホス
   ホン酸含有部分を含む）、1級、2級、3級または4級アミノ含有部分、ピリジニウ
   ム含有部分、グアニジウム含有部分、アミジニウム含有部分、フェノール含有部
   分、酸性または塩基性水素を有する複素環、両性イオン含有部分からなる群より
   選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記化合物において、デンドリマーのアミノ末端基または
    他の反応性末端基に結合される1または複数の部分が、以下の基（式中、ｎは0ま
    たは正の整数である）から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法
    ： -NH(CH₂)_ｎS0₃ ⁻、-(CH₂)_ｎSO₃ ⁻、-Ar(S0₃ ⁻)_ｎ、-CH₂CH(S0₃ ⁻)COOH、-CH(S0₃ ⁻ )CH₂COOH、-ArX(CH₂)_ｎSO₃ ⁻ ［X＝O、S、NH］、-(CH₂)_ｎN^＋Me₃、-Ar(N^＋Me₃ )_ｎ、-Ar(CH₂N^＋Me₃)_ｎ、 【化２】 -ArXP(＝0)(OR)₂ ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R＝アルキル、アリール、H、Na］、
    -ArXP(＝O)(OR¹)(NR²R³) ［X＝0、CH₂、CHF、CF₂；R¹＝アルキル、アリール、H
    、Na；R²，R³＝アルキル、アリール］、-Ar[P(＝0)(OR)₂]_ｎ ［R＝アルキル、
    アリール、H、Na；n＝1〜3］、-Ar[B(OH)₂]_ｎ ［n＝1〜3］、-Ar[COOH]_ｎ［n＝
    1〜3］、 【化３】 【化４】 ［R＝アルキルまたはアリールアルキル；R₁，R₂，R₃（これらは同一でも異なっ
    てもよい）＝アルキルまたはアリールアルキル］。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、 i）アルキルスルホン酸末端デンドリマー、 ii）スルホアセトアミド末端デンドリマー、 iii）スルホスクシンアミド酸末端デンドリマー、 iv）N-(2-スルホエチル)スクシンアミド末端デンドリマー v）4-スルホフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 vi）3,6-ジ-スルホナフチルチオ尿素末端デンドリマー、 vii）4-スルホナフチルチオ尿素末端デンドリマー、 viii）3,5-ジ-スルホフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 ix）3,6,8-トリ-スルホナフチルチオ尿素末端デンドリマー、 x）4-(スルホメチル)ベンズアミド末端デンドリマー、 xi）4-スルホベンズアミド末端デンドリマー、 xii）N-(4-スルホフェニル)プロパンアミド末端デンドリマー、 xiii）4-スルホフェニル尿素末端デンドリマー、 xiv）N,N,N-トリ-メチルグリシンアミド末端デンドリマー、 xv）4-トリメチルアンモニウムベンズアミド末端デンドリマー、 xvi）4-(トリメチルアンモニウムメチル)ベンズアミド末端デンドリマー、 xvii）N-(2-アセトキシエチル)-N,N-(ジメチルアンモニウム)メチル-カルボキサ
    ミド末端デンドリマー、 xviii）グアニジノ末端デンドリマー、 xix）4-([1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン]メチル)ベンズアミド末端デ
    ンドリマー、 xx）4-カルボキシ-3-ヒドロキシ-ベンジルアミン末端デンドリマー、 xxi）4-カルボキシフェニルアミド末端デンドリマー、 xxii）3,5-ジカルボキシフェニルアミド末端デンドリマー、 xxiii）4-ホスホノオキシフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxiv）4-(ホスホノメチル)フェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxv）エチル-4-(ホスホノメチル)フェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxvi）(8-オクタンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ
    -α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxvii）(11-ウンデカンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリ
    セロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxviii）(アセトアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-
    α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxix）(4-ブタンアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリセロ-
    α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxx）(4-メチルベンズアミド)-5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-2-チオ-D-グリ
    セロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxxi）(8-オクタンアミド)-4-アジド-5-アセトアミド-3,4,5-トリデオキシ-2-チ
    オ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxxii）(8-オクタンアミド)-4-アミノ-5-アセトアミド-3,4,5-トリデオキシ-2-
    チオ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド酸末端デンドリマー、 xxxiii）4-ベンズアミドボロン酸末端デンドリマー、 xxxiv）3,5-ジカルボキシフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxxv）4-ホスホノオキシフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxxvi）4-ホスホノフェニルチオ尿素末端デンドリマー、 xxxvii）4,6-ジホスホノナフチルチオ尿素末端デンドリマー、 xxxviii）フルオレセインチオ尿素末端デンドリマー、 xxxix）(フェニル-3-ボロン酸)-チオ尿素末端デンドリマー、 xl）ピリジニウムドデシルカルボキサミド末端デンドリマー、および xll）サッカリン末端デンドリマー、 からなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記の処置が細菌、酵母または真菌病原体または寄生虫病
    原体の抑制を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の陰イオン性または
    陽イオン性デンドリマーを少なくとも1つの医薬的または獣医学的に許容できる
    担体または希釈剤と共に含む、ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子ま
    たは寄生虫因子の予防的または治療的抑制用の医薬組成物または獣医用組成物。
14. 【請求項１４】 ヒトまたは非ヒト動物患者における微生物因子または寄生
    虫因子の予防的または治療的抑制用医薬またはその医薬の製造における請求項１
    〜１１のいずれか一項に記載の陰イオン性または陽イオン性デンドリマーの使用
    。