JP2004331545A - 抗リーシュマニア剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】副作用が少なく、リーシュマニア原虫に対して細胞増殖阻害作用が高く、しかも容易に製造することができ、安価に供給できる新規な抗リーシュマニア剤を提供する。
【解決手段】共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物、すなわち、抗リーシュマニア剤の有効成分として、特定の５から８員の複素環と、共役系を有する特定の５から８員の複素環とがビニレン基を介して結合した化合物、より詳しくは、特定のロダシアニン系色素化合物を用いる。
【解決手段】共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物、すなわち、抗リーシュマニア剤の有効成分として、特定の５から８員の複素環と、共役系を有する特定の５から８員の複素環とがビニレン基を介して結合した化合物、より詳しくは、特定のロダシアニン系色素化合物を用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リーシュマニア症の予防や治療に有用な特定の化合物を有効成分とする抗リーシュマニア剤に関し、より詳しくは、ロダシアニン系色素化合物を有効成分とする抗マラリア剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リーシュマニア症は、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属の原虫がヒトなどの宿主のマクロファージに寄生することにより生じる熱帯性寄生虫感染症であり、主に砂漠に棲息するスナバエなどにより媒介されて伝播する。ＷＨＯ指定の６大熱帯病に指定されており、主にアフリカ・中近東・中南米及びアジアで全世界の患者（約１２００万人／年）を占めており、約３億５千万人の人々が感染の危険に晒されている。これらの多くは発展途上国に居住する人々であり、稀少で高価な薬剤の購入が困難である。
【０００３】
リーシュマニア症は、皮膚リーシュマニア症（東洋潰瘍）、皮膚粘膜リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症（カラ・アザール）の３種類に大きく分類される。内臓リーシュマニア症であるカラ・アザールはドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）群の３種の感染によって発症する。皮膚及び粘膜リーシュマニア症のうち東洋瘤腫は、地中海沿岸、アフリカ、中近東に分布しており、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）群の３種の感染により皮膚に瘤腫を生じて潰瘍となり、ときに遠隔移転や癩結節様の汎発性病巣を作る。ブラジルリーシュマニア（Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）群の４種の感染によるときは、初発皮膚病巣から鼻、口腔粘膜に潰瘍を生じて同部の変形を起こし、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）群の３種の感染によるときは東洋瘤腫とはやや異なる皮膚のみの病巣を作る。かかる各種リーシュマニア症は十分な治療を怠れば致死性が非常に高くなる危険を伴うものである。リーシュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地からして、似たような病態でも地域により抗原性に差があるため、ワクチン開発が困難であり、化学療法の必要性が高い。
【０００４】
現在のリーシュマニア症の治療には、第一選択薬として５価のアンチモン製剤、例えば、静脈内又は筋肉内に投与されるペントスタムが用いられているが、高価なうえ、高い毒性による副作用が問題となっている。さらに、インド亜大陸では薬剤耐性原虫が出現しており、新たな重大な問題となっている。アンチモン製剤の有効性が疑われる場合は、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ：４，４´−（ペンタメチレンジオキシ）ジベンズアミジン）のイセチオン酸塩等のジアミジン系化合物がニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）に有効な抗感染症薬として用いられ（例えば、特許文献１参照。）、また、抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）等のマクロライド系抗生物質が真菌性感染症や皮膚粘膜リーシュマニア症に対して二次的に静注で用いられているが、有効性は５価アンチモン製剤に及ばない。また、これらは高価であり、様々な副作用が報告されている。
【０００５】
その他、リーシュマニア症の治療薬として、キク科植物（Ｅｌｅｐｈａｎｔｏｐｕｓ ｍｏｌｌｉｓ Ｈ．Ｂ．Ｋ．）から抽出、精製分離したゲルマクラン及びグアイアン型セスキテルペノイド化合物を含む抗原虫薬（例えば、特許文献２参照。）や、グルコピラノース誘導体を有効成分とするリーシュマニア症治療剤（例えば、特許文献３参照。）等が知られている。
【０００６】
【特許文献１】
特表平９−５０１６５３号公報
【特許文献２】
特開２００１−２２６３６９号公報
【特許文献３】
特開平１１−１０６３９４号公報
【０００７】
しかしながら、これらの治療薬は製造が困難であったり、大量に製造することが困難であることから、汎用性に欠けるという問題点がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、副作用が少なく、リーシュマニア原虫に対して細胞増殖阻害作用が高く、しかも容易に製造することができ、安価に供給できる新規な抗リーシュマニア剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々のリーシュマニア原虫に起因するリーシュマニア症に対し優れた効能を有し、副作用が少ない抗リーシュマニア剤として、共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物が有用であることを見い出し、更に、特定のロダニン母核（４−オキソチアゾリジン環）に異なる置換基を有する種々のロダシアニン系色素化合物を合成し、抗リーシュマニア活性について検定したところ、４−オキソチアゾリジン環の特定位に更に窒素含有複素環が結合されたロダシアニン系色素化合物が非常に高い抗リーシュマニア活性を有し、副作用も少ないとの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、式（Ｉ）（ａ）で示される化合物
【化９】
（請求項１）や、式（Ｉ）（ｂ）で示される化合物
【化１０】
（請求項２）や、式（Ｉ）（ｃ）で示される化合物
【化１１】
（請求項３）や、式（Ｉ）（ｄ）で示される化合物
【化１２】
（請求項４）や、一般式（ＩＩ）
【化１３】
［式中、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａ及びＢは独立して未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、ａは共役系を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。］で示される化合物を有効成分とすることを特徴とする抗リーシュマニア剤（請求項５）や、一般式（ＩＩ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）
【化１４】
［式中、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａ及びＣは独立して未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、ａは共役系を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。］で示されるロダシアニン系色素化合物であることを特徴とする請求項５記載の抗リーシュマニア剤（請求項６）や、一般式（ＩＩＩ）で示されるロダシアニン系色素化合物が、式（Ｉ）（ａ）から（ｄ）、又は式（ＩＶ）（ａ）から（ｍ）のいずれかに示されるロダシアニン系色素化合物であることを特徴とする請求項６記載の抗リーシュマニア剤。
【化１５】
（請求項７）や、一般式（ＩＩ）で示される化合物が、式（Ｖ）（ａ）又は（ｂ）に示される化合物であることを特徴とする請求項５記載の抗リーシュマニア剤
【化１６】
（請求項８）に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の抗リーシュマニア剤は、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａ及びＢは独立して未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、ａは共役系を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。］で示される化合物を有効成分として含有するものであれば、特に制限されるものではない。一般式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１又はＲ２が表す炭素原子数１〜８のアルキル基としては、直鎖のみならず分枝鎖を有するものであってもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等を例示することができ、炭素原子数６〜８のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，４−キシル基、３，５−キシル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基等を例示することができる。これらのＲ１又はＲ２が表す炭素原子数１〜８のアルキル基又は炭素原子数６〜８のアリール基に結合される置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基等を例示することができる。
【００１２】
また、Ｒ１又はＲ２が表す複素環基としては、具体的には、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、チアゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン等の５員の複素環基や、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒロドピラン、１，４−ジオキサン等の６員の複素環基等を例示することができる。また、Ｒ１又はＲ２が表す複素環に結合される置換基としては、上記炭素原子数１から８のアルキル基や炭素原子数６から８のアリール基における置換基と同様の置換基の他、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１３】
上記一般式（ＩＩ）における０、１又は２のいずれかの整数ｎにより示される共役系ａを含み、５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＡと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、２−ピラゾリン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、アゼピン、１，ｎ−ジアセピン（ｎ＝２〜４）、アゾシン等を例示することができる。また、かかるＡが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１及びＲ２に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１４】
上記一般式（ＩＩ）における５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＢと共に形成される複素環としては、１，３位に硫黄原子と窒素原子が配置されたものであればいずれのものであってもよく、具体的には、チアゾリジン、パーヒドロ−１，３−チアジン、テトラヒドロ−１，３−チアジン等の６員環複素環や、パーヒドロ−１，３−チアゼピン、ジヒドロ−１，３−チアゼピン、テトラヒドロ−１，３−チアゼピン等の７員環複素環や、パーヒドロ−１，３−チアゾシン、ジヒドロ−１，３−チアゾシン、テトラヒドロ−１，３−チアゾシン等の８員環複素環を例示することができる。また、かかるＢが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１及びＲ２に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、ベンゾチアゾリン、パーヒドロ−１，３−ベンゾ［ｅ］チアジン、パーヒドロ−１，３−ベンソ［ｆ］チアゼピン、パーヒドロ−１，３−ベンゾ［ｇ］チアゾシン等を例示することができる。
【００１５】
かかる上記一般式（ＩＩ）における５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＢと共に形成される複素環としては、チアゾリジンが好ましく、より好ましくは、４位にオキソ基を有する４−オキソチアゾリジン環である。かかる４−オキソチアゾリジン環を有する化合物として、一般式（ＩＩＩ）で示されるロダシアニン系色素化合物であることがより好ましい。一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、かかるＲ１、Ｒ２及びＲ３が表す炭素原子数１から８のアルキル基、炭素原子数６から８のアリール基、複素環基、これらアルキル基、アリール基、複素環基の置換基としては、上記一般式（ＩＩ）におけるＲ１及びＲ２が表すものと同様のものを例示することができる。また、一般式（ＩＩＩ）における４−オキソチアゾリジン環の５位に二重結合により結合され、未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＣと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、２Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、アゼピン、１，ｎ−ジアセピン（ｎ＝２〜４）、アゾシン等を例示することができる。また、かかるＣが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１６】
また、本発明の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物中、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを示し、薬学的に許容しうるアニオンであればいずれのものであってもよく、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、スルファミン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができ、具体的には、ハロゲンイオンとして、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等を例示することができ、スルホン酸イオンとしては、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオン等を例示することができ、スルファミン酸イオンとしては、シクロヘキサンスルファミン酸イオンを例示することができ、その他、メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオン等の硫酸イオン、硫酸水素イオン、ホウ酸イオン、アルキル及びジアルキルリン酸イオン、カルボン酸イオン、炭酸イオン等を挙げることができる。薬学的に許容し得るアニオンの好ましい具体例としては塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができる。
【００１７】
上記のような一般式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、２−［（３−メチルチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム塩、２−［｛３−（２−プロペニル）チアゾリリデン｝メチル］−１−メチルピリジウム塩、２−［（３−メチルチアゾリリデン）メチル］−１−メチルキノリウム塩、２−［｛３−（２−プロペニル）チアゾリリデン｝メチル］−１−メチルキノリウム塩等を挙げることができ、好ましくは、２−［（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）（ａ）］や、２−［（４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン）メチル］−３−エチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）（ｂ）］を挙げることができる。
【００１８】
更に、一般式（ＩＩ）で表される化合物として、式（Ｉ）（ａ）〜（ｄ）や式（ＩＶ）（ａ）〜（ｍ）に示されるロダシアニン系色素化合物を好ましい具体的として挙げることができる。すなわち、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ａ）］、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｂ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル｝−２−チアゾリジニリデン］メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｃ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（１Ｈ）−キノリニリデン）−４−オキソ−３−エチル｝−２−チアゾリジニリデン］メチル］−３−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｄ）］、２−［［５−｛５´−（３´´−メチル−２´´（３´´Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４´−オキソ−３´−エチル−２´−チアゾリジニリデン｝−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン］メチル］−３−エチルベンゾチアゾリウム＝ブロミド［式（ＩＶ）（ｅ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｉ）（ａ）］、２−［｛５−（５−クロロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｆ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−３−メチルベンゾ［ｅ］ベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｇ）］、２−［｛５−（５−クロロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｈ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−エチルピリジニウム＝クロリド［式（ＩＶ）（ｉ）］４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｊ）］、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｂ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ヨージド［式（Ｉ）（ｃ）］、１−（ｐ−カルボキシルフェニル）メチル−２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｄ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｋ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾベンゾ［ｅ］チアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｌ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾベンゾ［ｅ］チアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルベンゾチアゾリニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｍ）］等を例示することができる。
【００１９】
このような式（ＩＶ）で表されるロダシアニン系色素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：第４５巻、９９５〜９９８頁、２００２年）に記載の方法により合成することができ、例えば、▲１▼チオベンゾチアゾール誘導体と、スルホン酸アルキル等との混合物と、２−チオキソ−４−チアゾリジノンとを溶剤に縣濁させ、アミン等の存在下で反応させ２つのチアゾリジン誘導体を結合させる工程、▲２▼得られた化合物をスルホン酸メチル等と溶剤に懸濁させ加熱して共役酸を得る工程、▲３▼この共役酸とピリジニウム化合物等とをアミン等の存在下で加熱し反応させる工程、により目的とする一般式（ＩＩＩ）で表されるロダシアニン系色素化合物を得ることができる。また、多種類の化合物コレクションを得るためのコンビナトリアル法を用いることもでき、例えば、ｍ種の窒素含有複素環化合物と、ｎ種のロダニン環化合物とを濾過手段を備えたｍ×ｎ個の反応容器内でアセトニトリル等の溶媒存在下、異なる組み合わせにより反応させ液相を除去し、生成したｍ×ｎ種のメロシアニン系色素化合物をチオメチル化した後、ｒ種の特定の窒素含有複素環化合物と異なる組み合わせなるように、アセトニトリル等の溶媒存在下で反応させ、ｍ×ｎ×ｒ種のロダシアニン系色素化合物を得る方法を挙げることができる。
【００２０】
上記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を、リーシュマニア原虫類による感染症の予防、抑制及び治療に使用する場合、投与経路としては、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体、賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。また、１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り本発明化合物を０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｉ）］の合成
▲１▼５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−ベンジル−４−チアゾリジノンの合成
３−メチル−２−メチルチオベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３７３ｍｇと３−ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン２２８ｍｇの混合物にアセトニトリル３．６ｍＬを加え懸濁液とし１０℃に冷却した。この混合物に１０℃でトリエチルアミン０．２２ｍＬを滴下し、１０℃にて３時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物３５４ｍｇを得た。収率は９４％であった。
▲２▼４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−ベンジル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−ベンジル−４−チアゾリジノン３１４ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル４６８ｍｇの混合物にジメチルホルムアミド０．３ｍＬを加え懸濁液とした。これを１３０℃にて３．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物４１９ｍｇを得た。収率は８９％であった。
▲３▼２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート２００ｍｇと、１，２ジメチルピリジニウム＝ｐ−トルエスンスルホナート１００ｍｇをアセトニトリル１．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１６ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物６２．６ｍｇを得た。収率は２７％であった。
ｍｐ ２１１−２１６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （
３Ｈ， ｓ）， ５．３０ （２Ｈ， ｓ）， ５．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３０−７．５３ （１０Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ３・１．４Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５９．９６； Ｈ， ５．００； Ｎ， ６．５６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６０．２３； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ６．５０．
【００２２】
実施例２：１−ブチル−４−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｂ）］の合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３００ｍｇと、４−ブチル−２−メチルピリジニウム＝ブロミド１１５．８ｍｇをアセトニトリル２．５ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．２１ｍＬを滴下し、３０分間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１５５．４ｍｇを得た。収率は５２％であった。
ｍ．ｐ． ２９９−３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７９， １３８２， １４９６， １５３３， １５４２， １６３９； １Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１９−１．３１ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．０７ （３Ｈ， ｓ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．３４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．８ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．８ Ｈｚ）， ７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ８．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３ＯＳ２： Ｃ， ５４．７６； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ８．３３． Ｆｏｕｎｄ； Ｃ， ５４．４８； Ｈ， ４．９７； Ｎ８．０８．
【００２３】
実施例３：１−ブチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ヨージド［式（Ｉ）（ｃ）］の合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート６４２．７ｍｇと、１−ブチル−２−メチルピリジニウム＝ヨージド２９９．３ｍｇをアセトニトリル５．０ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．４５ｍＬを滴下し、１．５時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物３４４．５ｍｇを得た。収率は５８％であった。
ｍ．ｐ． ２３７−２４２℃； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ： ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ），
１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．３８ （２Ｈ， ｔｑ， Ｊ ＝ ７．４， ７．０ Ｈｚ）， １．７９ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．０ Ｈｚ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ５．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．４３７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＩＮ３ＯＳ２・１Ｈ２Ｏ： Ｃ， ４８．５１； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ７．３８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．６７； Ｈ， ４．９１； Ｎ， ７．３６．
【００２４】
実施例４：１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｄ）］の合成
▲１▼１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝トリエチルアンモニウムの合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート５７３．３ｍｇと、１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−メチルピリジニウム＝ブロミド３５６．２ｍｇをアセトニトリル５．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．５ｍＬを滴下し、４時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶をメタノールに溶解した後、酢酸エチルで結晶を析出させ、それを酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物３５８．１ｍｇを得た。収率は４５％であった。
▲２▼１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミドの合成
上記化合物をメタノール５．０ｍＬに懸濁し、適量の臭化水素エタノール溶液を０℃で加えた。３０分攪拌後、酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物２９８．６ｍｇを得た。収率は１００％であった。
ｍ．ｐ． ＞３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７１， １６５０， １４９５， １６１４， １６５１， ３４３０； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ： ０．７８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ５．７４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９３ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２８−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）．
【００２５】
実施例５：２−［（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）］の合成
３−メチル−２−メチルチオベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３２６．１ｍｇと、１，２−ジメチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート２７８．１ｍｇをアセトニトリル４．４ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．３７ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１６６．１ｍｇを得た。収率は４４％であった。
ｍ．ｐ． ２４８−２５４℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７１， １２００， １３８０， １４５６， １４９４， １５３２， １６３２； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （３Ｈ， ｓ）， ５．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５０−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８９−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏ： Ｃ， ６１．４３； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ６．５１． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６１．２３； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ６．８８
【００２６】
実施例６：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ａ）］の合成
２−メチルチオベンゾチアゾール４．０ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸メチル５．０ｍＬのアニソール溶液５．５ｍＬを１３０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、アセトニトリル７４ｍＬを加え、さらに３−（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン３．８３ｇを加えた。この混合物を０℃に冷却した後にトリエチルアミン４．９ｍＬを徐々に滴下し、０℃にて１時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄し粗結晶５．５１ｇを得た。この粗結晶２．１ｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル９．０ｍＬの混合物にジメチルホルムアミド７．５ｍＬを加え懸濁液とし、１２０℃にて１．５時間撹拌した後、室温に冷却しアセトンを加え、沈殿物を吸引濾別し、アセトンで洗浄し乾燥した結果、粗結晶８．６４ｇを得た。この粗結晶８．６４ｇと、１−メチル−４−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート４．７１ｇとアセトニトリル８５．０ｍＬの混合物を攪拌した。その混合物に７０℃でトリエチルアミン７．０ｍＬを滴下し、これを７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄した。この粗結晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート３．９４ｇを得た。収率は３２％であった。
ｍ．ｐ． ２４９−２５１℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １０３８， １１８９， １０５７， １５３９， １６３６， ３４７１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ：δ ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （６Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ５．２７−５．３３ （２Ｈ， ｍ）， ５．８１−５．９２ （１Ｈ， ｍ）， ５．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ７．６Ｈｚ）， ７．４５−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．２ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ３： Ｃ， ５９．４５； Ｈ， ４．８１； Ｎ， ７．４３： Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５９．２５， Ｈ， ４．８０； Ｎ， ７．２９．
【００２７】
実施例７：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｃ）］の合成
▲１▼５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノンの合成
２−メチルチオベンゾチアゾール２．９８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸メチル３．７４ｍＬのアニソール溶液４．１４ｍＬを１２０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、アセトニトリル６０ｍＬを加え室温にて１５分攪拌した。その後、この混合物に２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノン２．６７ｇの混合物にアセトニトリル３．６ｍＬを加え懸濁液とし１０℃に冷却した。この混合物に１０℃でトリエチルアミン３．６ｍＬを滴下し、１０℃にて４時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物４．５２ｇを得た。収率は８９％であった。
▲２▼４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノン２．１ｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル３．８５ｇの混合物にジメチルホルムアミド２．３ｍＬを加え懸濁液とした。これを１３０℃にて２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物３．０ｇを得た。収率は９０％であった。
▲３▼２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−３−エチル−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージドの合成
４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート１１４．３ｍｇと、１，２ジメチルキノリジニウム＝ヨージド６６．１ｍｇをアセトニトリル１．２ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１０ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１１４．４ｍｇを得た。収率は８８％であった。
ｍｐ ２８３−２８５℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７７， １３５３， １５００， １５３３， １６０８， １６４０； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．１１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２１−４．２５ （５Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ８．８ Ｈｚ）， ７．６８−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ８．５ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２ＩＮ３ＯＳ２・０．５Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５０．７１； Ｈ， ４．０８； Ｎ， ７．３９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５０．７６； Ｈ， ４．０２； Ｎ， ７．３２．
【００２８】
実施例８：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｇ）］の合成
実施例４の▲２▼項までの操作により合成した４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３４０．８ｍｇと、２，３−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホート２２３．６ｍｇをアセトニトリル２．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１１ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１４７．６ｍｇを得た。収率は８６％であった。
ｍ．ｐ． ＞３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １２００， １３７１， １４６７， １５０３， １５３９， １６４９， ３４２２；
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．４９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．４５−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７９ （３Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ４・１．４Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５７．８６； Ｈ， ４．６８； Ｎ， ６．１３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５８．０５， Ｈ， ４．８０， Ｎ， ５．８４．
【００２９】
実施例９：リーシュマニア原虫増殖阻害試験
合成して得られた各化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳОと称す。）に溶解した後、Ｍｅｄｉｕｍ１９９培地（インビトロジェン社製）で所定濃度まで９段階に希釈し、メンブレンフィルターで濾過し、各濾液を試料溶液とした。９６穴マイクロタイタープレートに、前記各試料溶液５０μＬと、最終濃度が２×１０−５／ｍＬとなるように調製したリーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）培養液５０μＬとをそれぞれ接種し、培養液の全量を１００μＬとした。２７℃に保った状態で、５％のＣО２下で４８時間インキュベートを行った後、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ ＯＮＥ（商品名：生化学工業社製）試薬を加え、更に６時間のインキュベートを行った。その後に、９６穴マイクロタイタープレートについてマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの波長における吸光度を測定し、６３０ｎｍの波長を参照波長とし、バックグラウンドの影響を排除するため、４５０ｎｍの波長における吸光度から６３０ｎｍにおける吸光度を除去し、リーシュマニア原虫の生存数を指標する数値としてＯＤ値を求めた。試験は各試料の各濃度につき３ウェルずつ行い、平均値をＯＤ値とした。求めたＯＤ値を表１から表３に、これに基づき各試料の濃度とＯＤ値、即ち試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数の関係を示すグラフを作成した。結果を図１から図４に示す。ポジティブコントロールとしてアンフォテリシンＢを用いた。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
更に、各試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数との関係を示す図１〜図４のグラフから、各試料のリーシュマニア原虫に対する５０％細胞増殖阻害濃度ＩＣ５０ 値（ｇ／ｍｌ）を求めた。結果を表４に示す。各試料のリーシュマニア原虫に対する阻害効果はアンフォテリシンＢと比べ、同等又はそれ以上であった。
【００３４】
【表４】
【００３５】
【発明の効果】
本発明の抗リーシュマニア剤は、優れた抗リーシュマニア活性を有し副作用も少なく、容易に製造できるため、抗リーシュマニア剤として汎用性に富み優れたものである。特に、一般式（ＩＩＩ）で表されるロダシアニン系色素化合物を有効成分とするものは、優れた抗リーシュマニア活性を有し、低毒性であり、製造が容易であり、抗リーシュマニア剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図２】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図３】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図４】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、リーシュマニア症の予防や治療に有用な特定の化合物を有効成分とする抗リーシュマニア剤に関し、より詳しくは、ロダシアニン系色素化合物を有効成分とする抗マラリア剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リーシュマニア症は、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属の原虫がヒトなどの宿主のマクロファージに寄生することにより生じる熱帯性寄生虫感染症であり、主に砂漠に棲息するスナバエなどにより媒介されて伝播する。ＷＨＯ指定の６大熱帯病に指定されており、主にアフリカ・中近東・中南米及びアジアで全世界の患者（約１２００万人／年）を占めており、約３億５千万人の人々が感染の危険に晒されている。これらの多くは発展途上国に居住する人々であり、稀少で高価な薬剤の購入が困難である。
【０００３】
リーシュマニア症は、皮膚リーシュマニア症（東洋潰瘍）、皮膚粘膜リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症（カラ・アザール）の３種類に大きく分類される。内臓リーシュマニア症であるカラ・アザールはドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）群の３種の感染によって発症する。皮膚及び粘膜リーシュマニア症のうち東洋瘤腫は、地中海沿岸、アフリカ、中近東に分布しており、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）群の３種の感染により皮膚に瘤腫を生じて潰瘍となり、ときに遠隔移転や癩結節様の汎発性病巣を作る。ブラジルリーシュマニア（Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）群の４種の感染によるときは、初発皮膚病巣から鼻、口腔粘膜に潰瘍を生じて同部の変形を起こし、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）群の３種の感染によるときは東洋瘤腫とはやや異なる皮膚のみの病巣を作る。かかる各種リーシュマニア症は十分な治療を怠れば致死性が非常に高くなる危険を伴うものである。リーシュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地からして、似たような病態でも地域により抗原性に差があるため、ワクチン開発が困難であり、化学療法の必要性が高い。
【０００４】
現在のリーシュマニア症の治療には、第一選択薬として５価のアンチモン製剤、例えば、静脈内又は筋肉内に投与されるペントスタムが用いられているが、高価なうえ、高い毒性による副作用が問題となっている。さらに、インド亜大陸では薬剤耐性原虫が出現しており、新たな重大な問題となっている。アンチモン製剤の有効性が疑われる場合は、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ：４，４´−（ペンタメチレンジオキシ）ジベンズアミジン）のイセチオン酸塩等のジアミジン系化合物がニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）に有効な抗感染症薬として用いられ（例えば、特許文献１参照。）、また、抗真菌性抗生物質アンフォテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）等のマクロライド系抗生物質が真菌性感染症や皮膚粘膜リーシュマニア症に対して二次的に静注で用いられているが、有効性は５価アンチモン製剤に及ばない。また、これらは高価であり、様々な副作用が報告されている。
【０００５】
その他、リーシュマニア症の治療薬として、キク科植物（Ｅｌｅｐｈａｎｔｏｐｕｓ ｍｏｌｌｉｓ Ｈ．Ｂ．Ｋ．）から抽出、精製分離したゲルマクラン及びグアイアン型セスキテルペノイド化合物を含む抗原虫薬（例えば、特許文献２参照。）や、グルコピラノース誘導体を有効成分とするリーシュマニア症治療剤（例えば、特許文献３参照。）等が知られている。
【０００６】
【特許文献１】
特表平９−５０１６５３号公報
【特許文献２】
特開２００１−２２６３６９号公報
【特許文献３】
特開平１１−１０６３９４号公報
【０００７】
しかしながら、これらの治療薬は製造が困難であったり、大量に製造することが困難であることから、汎用性に欠けるという問題点がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、副作用が少なく、リーシュマニア原虫に対して細胞増殖阻害作用が高く、しかも容易に製造することができ、安価に供給できる新規な抗リーシュマニア剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々のリーシュマニア原虫に起因するリーシュマニア症に対し優れた効能を有し、副作用が少ない抗リーシュマニア剤として、共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物が有用であることを見い出し、更に、特定のロダニン母核（４−オキソチアゾリジン環）に異なる置換基を有する種々のロダシアニン系色素化合物を合成し、抗リーシュマニア活性について検定したところ、４−オキソチアゾリジン環の特定位に更に窒素含有複素環が結合されたロダシアニン系色素化合物が非常に高い抗リーシュマニア活性を有し、副作用も少ないとの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、式（Ｉ）（ａ）で示される化合物
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の抗リーシュマニア剤は、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、ｎは０、１又は２の整数を表し、Ａ及びＢは独立して未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、ａは共役系を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。］で示される化合物を有効成分として含有するものであれば、特に制限されるものではない。一般式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１又はＲ２が表す炭素原子数１〜８のアルキル基としては、直鎖のみならず分枝鎖を有するものであってもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等を例示することができ、炭素原子数６〜８のアリール基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，４−キシル基、３，５−キシル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基等を例示することができる。これらのＲ１又はＲ２が表す炭素原子数１〜８のアルキル基又は炭素原子数６〜８のアリール基に結合される置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基等を例示することができる。
【００１２】
また、Ｒ１又はＲ２が表す複素環基としては、具体的には、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、チアゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン等の５員の複素環基や、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒロドピラン、１，４−ジオキサン等の６員の複素環基等を例示することができる。また、Ｒ１又はＲ２が表す複素環に結合される置換基としては、上記炭素原子数１から８のアルキル基や炭素原子数６から８のアリール基における置換基と同様の置換基の他、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１３】
上記一般式（ＩＩ）における０、１又は２のいずれかの整数ｎにより示される共役系ａを含み、５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＡと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、２−ピラゾリン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、アゼピン、１，ｎ−ジアセピン（ｎ＝２〜４）、アゾシン等を例示することができる。また、かかるＡが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１及びＲ２に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１４】
上記一般式（ＩＩ）における５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＢと共に形成される複素環としては、１，３位に硫黄原子と窒素原子が配置されたものであればいずれのものであってもよく、具体的には、チアゾリジン、パーヒドロ−１，３−チアジン、テトラヒドロ−１，３−チアジン等の６員環複素環や、パーヒドロ−１，３−チアゼピン、ジヒドロ−１，３−チアゼピン、テトラヒドロ−１，３−チアゼピン等の７員環複素環や、パーヒドロ−１，３−チアゾシン、ジヒドロ−１，３−チアゾシン、テトラヒドロ−１，３−チアゾシン等の８員環複素環を例示することができる。また、かかるＢが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１及びＲ２に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、ベンゾチアゾリン、パーヒドロ−１，３−ベンゾ［ｅ］チアジン、パーヒドロ−１，３−ベンソ［ｆ］チアゼピン、パーヒドロ−１，３−ベンゾ［ｇ］チアゾシン等を例示することができる。
【００１５】
かかる上記一般式（ＩＩ）における５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＢと共に形成される複素環としては、チアゾリジンが好ましく、より好ましくは、４位にオキソ基を有する４−オキソチアゾリジン環である。かかる４−オキソチアゾリジン環を有する化合物として、一般式（ＩＩＩ）で示されるロダシアニン系色素化合物であることがより好ましい。一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数１から８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数６から８のアリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、かかるＲ１、Ｒ２及びＲ３が表す炭素原子数１から８のアルキル基、炭素原子数６から８のアリール基、複素環基、これらアルキル基、アリール基、複素環基の置換基としては、上記一般式（ＩＩ）におけるＲ１及びＲ２が表すものと同様のものを例示することができる。また、一般式（ＩＩＩ）における４−オキソチアゾリジン環の５位に二重結合により結合され、未置換若しくは置換基を有する５から８員の複素環を形成するのに必要な原子群を表すＣと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、２Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、アゼピン、１，ｎ−ジアセピン（ｎ＝２〜４）、アゾシン等を例示することができる。また、かかるＣが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，８−ナフチリジン等を例示することができる。
【００１６】
また、本発明の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物中、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを示し、薬学的に許容しうるアニオンであればいずれのものであってもよく、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、スルファミン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができ、具体的には、ハロゲンイオンとして、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等を例示することができ、スルホン酸イオンとしては、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオン等を例示することができ、スルファミン酸イオンとしては、シクロヘキサンスルファミン酸イオンを例示することができ、その他、メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオン等の硫酸イオン、硫酸水素イオン、ホウ酸イオン、アルキル及びジアルキルリン酸イオン、カルボン酸イオン、炭酸イオン等を挙げることができる。薬学的に許容し得るアニオンの好ましい具体例としては塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができる。
【００１７】
上記のような一般式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、２−［（３−メチルチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム塩、２−［｛３−（２−プロペニル）チアゾリリデン｝メチル］−１−メチルピリジウム塩、２−［（３−メチルチアゾリリデン）メチル］−１−メチルキノリウム塩、２−［｛３−（２−プロペニル）チアゾリリデン｝メチル］−１−メチルキノリウム塩等を挙げることができ、好ましくは、２−［（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）（ａ）］や、２−［（４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン）メチル］−３−エチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）（ｂ）］を挙げることができる。
【００１８】
更に、一般式（ＩＩ）で表される化合物として、式（Ｉ）（ａ）〜（ｄ）や式（ＩＶ）（ａ）〜（ｍ）に示されるロダシアニン系色素化合物を好ましい具体的として挙げることができる。すなわち、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ａ）］、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｂ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル｝−２−チアゾリジニリデン］メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｃ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（１Ｈ）−キノリニリデン）−４−オキソ−３−エチル｝−２−チアゾリジニリデン］メチル］−３−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｄ）］、２−［［５−｛５´−（３´´−メチル−２´´（３´´Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４´−オキソ−３´−エチル−２´−チアゾリジニリデン｝−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン］メチル］−３−エチルベンゾチアゾリウム＝ブロミド［式（ＩＶ）（ｅ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｉ）（ａ）］、２−［｛５−（５−クロロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｆ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−３−メチルベンゾ［ｅ］ベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｇ）］、２−［｛５−（５−クロロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｈ）］、
２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−エチルピリジニウム＝クロリド［式（ＩＶ）（ｉ）］４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｊ）］、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｂ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ヨージド［式（Ｉ）（ｃ）］、１−（ｐ−カルボキシルフェニル）メチル−２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｄ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｋ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾベンゾ［ｅ］チアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｌ）］、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾベンゾ［ｅ］チアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルベンゾチアゾリニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ｍ）］等を例示することができる。
【００１９】
このような式（ＩＶ）で表されるロダシアニン系色素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：第４５巻、９９５〜９９８頁、２００２年）に記載の方法により合成することができ、例えば、▲１▼チオベンゾチアゾール誘導体と、スルホン酸アルキル等との混合物と、２−チオキソ−４−チアゾリジノンとを溶剤に縣濁させ、アミン等の存在下で反応させ２つのチアゾリジン誘導体を結合させる工程、▲２▼得られた化合物をスルホン酸メチル等と溶剤に懸濁させ加熱して共役酸を得る工程、▲３▼この共役酸とピリジニウム化合物等とをアミン等の存在下で加熱し反応させる工程、により目的とする一般式（ＩＩＩ）で表されるロダシアニン系色素化合物を得ることができる。また、多種類の化合物コレクションを得るためのコンビナトリアル法を用いることもでき、例えば、ｍ種の窒素含有複素環化合物と、ｎ種のロダニン環化合物とを濾過手段を備えたｍ×ｎ個の反応容器内でアセトニトリル等の溶媒存在下、異なる組み合わせにより反応させ液相を除去し、生成したｍ×ｎ種のメロシアニン系色素化合物をチオメチル化した後、ｒ種の特定の窒素含有複素環化合物と異なる組み合わせなるように、アセトニトリル等の溶媒存在下で反応させ、ｍ×ｎ×ｒ種のロダシアニン系色素化合物を得る方法を挙げることができる。
【００２０】
上記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される化合物を、リーシュマニア原虫類による感染症の予防、抑制及び治療に使用する場合、投与経路としては、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。また、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体、賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。また、１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り本発明化合物を０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００２１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｉ）］の合成
▲１▼５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−ベンジル−４−チアゾリジノンの合成
３−メチル−２−メチルチオベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３７３ｍｇと３−ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン２２８ｍｇの混合物にアセトニトリル３．６ｍＬを加え懸濁液とし１０℃に冷却した。この混合物に１０℃でトリエチルアミン０．２２ｍＬを滴下し、１０℃にて３時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物３５４ｍｇを得た。収率は９４％であった。
▲２▼４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−ベンジル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−ベンジル−４−チアゾリジノン３１４ｍｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル４６８ｍｇの混合物にジメチルホルムアミド０．３ｍＬを加え懸濁液とした。これを１３０℃にて３．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物４１９ｍｇを得た。収率は８９％であった。
▲３▼２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−ベンジル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート２００ｍｇと、１，２ジメチルピリジニウム＝ｐ−トルエスンスルホナート１００ｍｇをアセトニトリル１．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１６ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物６２．６ｍｇを得た。収率は２７％であった。
ｍｐ ２１１−２１６℃； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （
３Ｈ， ｓ）， ５．３０ （２Ｈ， ｓ）， ５．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３０−７．５３ （１０Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ３・１．４Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５９．９６； Ｈ， ５．００； Ｎ， ６．５６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６０．２３； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ６．５０．
【００２２】
実施例２：１−ブチル−４−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｂ）］の合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３００ｍｇと、４−ブチル−２−メチルピリジニウム＝ブロミド１１５．８ｍｇをアセトニトリル２．５ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．２１ｍＬを滴下し、３０分間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１５５．４ｍｇを得た。収率は５２％であった。
ｍ．ｐ． ２９９−３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７９， １３８２， １４９６， １５３３， １５４２， １６３９； １Ｈ−
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．１９−１．３１ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．０７ （３Ｈ， ｓ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．３４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ７．８ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．８ Ｈｚ）， ７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ８．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ３ＯＳ２： Ｃ， ５４．７６； Ｈ， ５．１９； Ｎ， ８．３３． Ｆｏｕｎｄ； Ｃ， ５４．４８； Ｈ， ４．９７； Ｎ８．０８．
【００２３】
実施例３：１−ブチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ヨージド［式（Ｉ）（ｃ）］の合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート６４２．７ｍｇと、１−ブチル−２−メチルピリジニウム＝ヨージド２９９．３ｍｇをアセトニトリル５．０ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．４５ｍＬを滴下し、１．５時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物３４４．５ｍｇを得た。収率は５８％であった。
ｍ．ｐ． ２３７−２４２℃； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ： ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ），
１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．３８ （２Ｈ， ｔｑ， Ｊ ＝ ７．４， ７．０ Ｈｚ）， １．７９ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．０ Ｈｚ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ５．９７ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．４３７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６ＩＮ３ＯＳ２・１Ｈ２Ｏ： Ｃ， ４８．５１； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ７．３８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．６７； Ｈ， ４．９１； Ｎ， ７．３６．
【００２４】
実施例４：１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミド［式（Ｉ）（ｄ）］の合成
▲１▼１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝トリエチルアンモニウムの合成
３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート５７３．３ｍｇと、１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−メチルピリジニウム＝ブロミド３５６．２ｍｇをアセトニトリル５．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温する。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．５ｍＬを滴下し、４時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶をメタノールに溶解した後、酢酸エチルで結晶を析出させ、それを酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物３５８．１ｍｇを得た。収率は４５％であった。
▲２▼１−（ｐ−カルボキシフェニル）メチル−２−［３−エチル−｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］ピリジニウム＝ブロミドの合成
上記化合物をメタノール５．０ｍＬに懸濁し、適量の臭化水素エタノール溶液を０℃で加えた。３０分攪拌後、酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物２９８．６ｍｇを得た。収率は１００％であった。
ｍ．ｐ． ＞３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７１， １６５０， １４９５， １６１４， １６５１， ３４３０； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ： ０．７８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ５．７４ （１Ｈ， ｓ）， ５．９３ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２８−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．０ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）．
【００２５】
実施例５：２−［（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（Ｖ）］の合成
３−メチル−２−メチルチオベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３２６．１ｍｇと、１，２−ジメチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート２７８．１ｍｇをアセトニトリル４．４ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．３７ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１６６．１ｍｇを得た。収率は４４％であった。
ｍ．ｐ． ２４８−２５４℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７１， １２００， １３８０， １４５６， １４９４， １５３２， １６３２； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （３Ｈ， ｓ）， ５．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２２−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５０−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８９−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏ： Ｃ， ６１．４３； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ６．５１． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６１．２３； Ｈ， ５．２４； Ｎ， ６．８８
【００２６】
実施例６：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［式（ＩＶ）（ａ）］の合成
２−メチルチオベンゾチアゾール４．０ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸メチル５．０ｍＬのアニソール溶液５．５ｍＬを１３０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、アセトニトリル７４ｍＬを加え、さらに３−（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノン３．８３ｇを加えた。この混合物を０℃に冷却した後にトリエチルアミン４．９ｍＬを徐々に滴下し、０℃にて１時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、アセトニトリルで洗浄し粗結晶５．５１ｇを得た。この粗結晶２．１ｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル９．０ｍＬの混合物にジメチルホルムアミド７．５ｍＬを加え懸濁液とし、１２０℃にて１．５時間撹拌した後、室温に冷却しアセトンを加え、沈殿物を吸引濾別し、アセトンで洗浄し乾燥した結果、粗結晶８．６４ｇを得た。この粗結晶８．６４ｇと、１−メチル−４−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート４．７１ｇとアセトニトリル８５．０ｍＬの混合物を攪拌した。その混合物に７０℃でトリエチルアミン７．０ｍＬを滴下し、これを７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄した。この粗結晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート３．９４ｇを得た。収率は３２％であった。
ｍ．ｐ． ２４９−２５１℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １０３８， １１８９， １０５７， １５３９， １６３６， ３４７１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ） ：δ ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （６Ｈ， ｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ５．２７−５．３３ （２Ｈ， ｍ）， ５．８１−５．９２ （１Ｈ， ｍ）， ５．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ７．６Ｈｚ）， ７．４５−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．２ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ３： Ｃ， ５９．４５； Ｈ， ４．８１； Ｎ， ７．４３： Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５９．２５， Ｈ， ４．８０； Ｎ， ７．２９．
【００２７】
実施例７：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｃ）］の合成
▲１▼５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノンの合成
２−メチルチオベンゾチアゾール２．９８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸メチル３．７４ｍＬのアニソール溶液４．１４ｍＬを１２０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、アセトニトリル６０ｍＬを加え室温にて１５分攪拌した。その後、この混合物に２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノン２．６７ｇの混合物にアセトニトリル３．６ｍＬを加え懸濁液とし１０℃に冷却した。この混合物に１０℃でトリエチルアミン３．６ｍＬを滴下し、１０℃にて４時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物４．５２ｇを得た。収率は８９％であった。
▲２▼４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナートの合成
５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−３−エチル−４−チアゾリジノン２．１ｇとｐ−トルエンスルホン酸メチル３．８５ｇの混合物にジメチルホルムアミド２．３ｍＬを加え懸濁液とした。これを１３０℃にて２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物３．０ｇを得た。収率は９０％であった。
▲３▼２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−３−エチル−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージドの合成
４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート１１４．３ｍｇと、１，２ジメチルキノリジニウム＝ヨージド６６．１ｍｇをアセトニトリル１．２ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１０ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１１４．４ｍｇを得た。収率は８８％であった。
ｍｐ ２８３−２８５℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １１７７， １３５３， １５００， １５３３， １６０８， １６４０； １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．１１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２１−４．２５ （５Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ８．８ Ｈｚ）， ７．６８−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ８．５ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２ＩＮ３ＯＳ２・０．５Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５０．７１； Ｈ， ４．０８； Ｎ， ７．３９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５０．７６； Ｈ， ４．０２； Ｎ， ７．３２．
【００２８】
実施例８：２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ヨージド［式（ＩＶ）（ｇ）］の合成
実施例４の▲２▼項までの操作により合成した４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−３−エチル−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート３４０．８ｍｇと、２，３−ジメチルナフト［１，２−ｄ］チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホート２２３．６ｍｇをアセトニトリル２．８ｍＬに懸濁させ、７０℃に加温した。この混合物に７０℃でトリエチルアミン０．１１ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸エチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸エチルで洗浄し乾燥することで標記化合物１４７．６ｍｇを得た。収率は８６％であった。
ｍ．ｐ． ＞３００℃； ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１： １２００， １３７１， １４６７， １５０３， １５３９， １６４９， ３４２２；
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．４９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ７．７ Ｈｚ）， ７．４５−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７９ （３Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）； Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ４・１．４Ｈ２Ｏ： Ｃ， ５７．８６； Ｈ， ４．６８； Ｎ， ６．１３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５８．０５， Ｈ， ４．８０， Ｎ， ５．８４．
【００２９】
実施例９：リーシュマニア原虫増殖阻害試験
合成して得られた各化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳОと称す。）に溶解した後、Ｍｅｄｉｕｍ１９９培地（インビトロジェン社製）で所定濃度まで９段階に希釈し、メンブレンフィルターで濾過し、各濾液を試料溶液とした。９６穴マイクロタイタープレートに、前記各試料溶液５０μＬと、最終濃度が２×１０−５／ｍＬとなるように調製したリーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）培養液５０μＬとをそれぞれ接種し、培養液の全量を１００μＬとした。２７℃に保った状態で、５％のＣО２下で４８時間インキュベートを行った後、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ ＯＮＥ（商品名：生化学工業社製）試薬を加え、更に６時間のインキュベートを行った。その後に、９６穴マイクロタイタープレートについてマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの波長における吸光度を測定し、６３０ｎｍの波長を参照波長とし、バックグラウンドの影響を排除するため、４５０ｎｍの波長における吸光度から６３０ｎｍにおける吸光度を除去し、リーシュマニア原虫の生存数を指標する数値としてＯＤ値を求めた。試験は各試料の各濃度につき３ウェルずつ行い、平均値をＯＤ値とした。求めたＯＤ値を表１から表３に、これに基づき各試料の濃度とＯＤ値、即ち試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数の関係を示すグラフを作成した。結果を図１から図４に示す。ポジティブコントロールとしてアンフォテリシンＢを用いた。
【００３０】
【表１】
【表２】
【表３】
更に、各試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数との関係を示す図１〜図４のグラフから、各試料のリーシュマニア原虫に対する５０％細胞増殖阻害濃度ＩＣ５０ 値（ｇ／ｍｌ）を求めた。結果を表４に示す。各試料のリーシュマニア原虫に対する阻害効果はアンフォテリシンＢと比べ、同等又はそれ以上であった。
【００３４】
【表４】
【発明の効果】
本発明の抗リーシュマニア剤は、優れた抗リーシュマニア活性を有し副作用も少なく、容易に製造できるため、抗リーシュマニア剤として汎用性に富み優れたものである。特に、一般式（ＩＩＩ）で表されるロダシアニン系色素化合物を有効成分とするものは、優れた抗リーシュマニア活性を有し、低毒性であり、製造が容易であり、抗リーシュマニア剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図２】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図３】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
【図４】本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す図である。
Claims (8)
- 式（Ｉ）（ａ）で示される化合物。
- 式（Ｉ）（ｂ）で示される化合物。
- 式（Ｉ）（ｃ）で示される化合物。
- 式（Ｉ）（ｄ）で示される化合物。
- 一般式（ＩＩ）
- 一般式（ＩＩ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）
- 一般式（ＩＩＩ）で示されるロダシアニン系色素化合物が、式（Ｉ）（ａ）から（ｄ）、又は式（ＩＶ）（ａ）から（ｍ）のいずれかに示されるロダシアニン系色素化合物であることを特徴とする請求項６記載の抗リーシュマニア剤。
- 一般式（ＩＩ）で示される化合物が、式（Ｖ）（ａ）又は（ｂ）に示される化合物であることを特徴とする請求項５記載の抗リーシュマニア剤。
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