CZ297927B6 - Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu - Google Patents

Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu Download PDF

Info

Publication number
CZ297927B6
CZ297927B6 CZ20014182A CZ20014182A CZ297927B6 CZ 297927 B6 CZ297927 B6 CZ 297927B6 CZ 20014182 A CZ20014182 A CZ 20014182A CZ 20014182 A CZ20014182 A CZ 20014182A CZ 297927 B6 CZ297927 B6 CZ 297927B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methoxy
benzyl
ylmethoxy
benzimidazol
Prior art date
Application number
CZ20014182A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014182A3 (cs
Inventor
Fujita@Takashi
Fujiwara@Toshihiko
Izumi@Takashi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15340495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297927(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20014182A3 publication Critical patent/CZ20014182A3/cs
Publication of CZ297927B6 publication Critical patent/CZ297927B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát jako aktivní slozku (hydrochlorid slouceniny obecného vzorce I). Pouzití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu, pro prípravu farmaceutického prostredku pro profylaxi nebo lécení hyperglykémiea diabetických komplikací, pro poruchu snásenlivosti glukózy a pro zlepsení inzulinové rezistence.

Description

2,4-dionu (57) Anotace:
Farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát jako aktivní složku (hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I). Použití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu, pro přípravu farmaceutického prostředku pro profylaxi nebo léčení hyperglykémie a diabetických komplikací, pro poruchu snášenlivosti glukózy a pro zlepšení inzulínové rezistence.
(i)
Farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid 5-[4—(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího hydrochloridové soli heterocyklické sloučeniny, která může zlepšovat některé nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, jako je hyperglykémie, stav porušené snášenlivosti glukózy (1GT), diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neuróza, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémie, cukrovka při těhotenství (GDM), polycystický vaječníkový syndrom atd. a výborně exhibituje orální absorpci.
Dále se tento vynález týká profylaktického a terapeutického farmaceutického prostředku na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukózy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neuróza, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerózu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerózou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobené mrtvicí) dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteózu, bolest, horečku, revmatický zánět, zánětlivou enteritidu, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexii, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporózu, šedý zákal a tak podobně, který obsahuje zmíněný hydrochlorid heterocyklické sloučeniny jako aktivní složku.
Navíc se předkládaný vynález týká vlastností hydrochloridu heterocyklické sloučeniny, který vykazuje vynikající aktivitu zlepšující toleranci k inzulínu, hypoglykemickou aktivitu, protizánětlivou aktivitu, imunoregulující aktivitu, aktivitu inhibující aldózovou reduktázu, aktivitu inhibující 5-lipoxygenázu, aktivitu potlačující produkci peroxidovaných tuků, PPAR aktivující aktivitu, protiosteoporózní aktivitu, leukotrienovou antagonistickou aktivitu, aktivitu podporující vytváření tukových buněk, aktivitu potlačující proliferací nádorových buněk a antagonistickou aktivitu vůči vápníku.
Dosavadní stav techniky
Inzulín a sulfonylmočovinové sloučeniny jako je tolbutamid, glipizid atd. byly doposud používány jako terapeutická činidla na cukrovku a hyperglykémii. V poslední době byly jako na inzulínu nezávislá terapeutická činidla na cukrovku používány thiazolidindionové deriváty, jako je troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon atd.
Konkrétně 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-
2,4-dion je popsán v japonském patentu č. Hei-9( 1997)-295 970, EP 0 745 600 a US patentu č. 5 86 014. Avšak biologická data nebo fyzikální vlastnosti příslušného hydrochloridu, který je sloučeninou použitou v tomto vynálezu, nejsou popsány v těchto dokumentech.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-lmethyl-lH-benzimidazol-2-yImethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu jako aktivní složku (který je dále v tomto vynálezu označován jako „sloučenina A“).
Jako výsledek aplikovaného výzkumu při syntéze a farmakologii sloučenin schopných zlepšovat nemoci způsobené rezistencí k inzulínu, jako je hyperglykémie, stav porušené snášenlivosti glu
-1 CZ 297927 B6 kozy (IGT), diabetická komplikace, hyperlipidémie, cukrovka při těhotenství (GDM), polycystický vaječníkový syndrom atd., autoři tohoto vynálezu zjistili, že hydrochlorid známé heterocyklické sloučeniny vykazuje vynikající farmakologické aktivity.
Proto byl hydrochlorid heterocyklické sloučeniny získán přeměněním známé sloučeniny 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu na jeho hydrochlorid. Ten vykazuje vynikající orální absorpci se značně zlepšenou rozpustností oproti volné sloučenině (sloučenina, která není ve formě své soli). To může poskytnout vynikající farmakologické aktivity, protože tato vynikající orální absorpce umožňuje, aby dávka požadované koncentrace v séru byla menší.
Dále se tento vynález týká profylaktického a/nebo terapeutického činidla na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukózy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefiropatie, neuróza, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerózu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerózou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobené mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteózu, bolest, horečku, revmatický zánět, zánětlivou enteritidu, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexii, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporózu, šedý zákal a tak podobně obsahující jako aktivní složku zmíněnou sloučeninu A.
Více detailně se předkládaný vynález týká zlepšovacího prostředku inzulínové tolerance, hypoglykemického činidla, protizánětlivého činidla, imunoregulátoru, inhibitoru aldózové reduktázy, inhibitoru, 5-lipoxygenázy, potlačovatele produkce peroxidovaných tuků, PPAR aktivátoru, protiosteoporózy, leukotrienového antagonisty, podporovatele vytváření tukových buněk, potlačovatele proliferace nádorových buněk a antagonisty vůči vápníku obsahujícího sloučeninu A jako aktivní složku.
5-[4-(6-Methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (dále je v tomto vynálezu označován jako „sloučenina B“), volná forma sloučeniny A, používaný v předkládaném vynálezu je vyjádřen strukturním obecným vzorcem I:
Navíc má zmíněná sloučenina A různé izomery. Například existují optické izomery, které závisí na asymetrii uhlíku 5 na thiazolidinovém kruhu. Ve zmíněné struktuře I, všechny stereoizomery založené na těchto asymetrických uhlíkových atomech stejně jako izomerické směsi ve stejných množstvích nebo v nestejných množstvích jsou zobrazeny jedinou strukturou. Takto jsou všechny tyto izomery a jejich směsi použitelné v předkládaném vynálezu.
Dále, solvatace zmíněné sloučeniny A může nastat tak, že se nechá rekrystalovat a také solvát sloučeniny A je použitelný v předkládaném vynálezu.
Sloučenina A použitá v předkládaném vynálezu může být připravena nejdříve syntézou sloučeniny B podle příkladu 1 popsaného níže a následnou konverzí na hydrochlorid, jak je uvedeno v příkladu 2 konvenčním způsobem.
-2CZ 297927 B6
Sloučenina A použitá v předkládaném vynálezu je použitelná jako profylaktické a/nebo terapeutické činidlo na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti, glukózy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neuróza, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerózu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerózou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobené mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteóza, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivá enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexii, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporózu, šedý zákal a tak podobně.
Sloučenina A použitá v předkládaném vynálezu může být podávána například orální cestou ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů nebo parenterální cestou ve formě injekcí, čípků nebo očních kapek. Tyto formy mohou být připraveny provedením dobře známých metod použitím konvenčních aditiv, jako jsou masťové základ, maziva, pojivá, dezintegrátory, stabilizátory, ochucovadla, ředidla a tak podobně.
Jako masťové základy jsou ilustrovány organické masťové základy, například deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, rajčatový škrob, α-škrob, dextrinový škrob a karboxymethylškrob; deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a sodná sůl vnitřně zesíťované karboxymethylcelulózy, arabská guma; dextran; pululan; a anorganické masťové základy, například deriváty křemičitanů, jako je anhydrid křemičitanu, syntetický křemičitan hlinitý a křemičitan hlinitohořečnatý; fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý; uhličitany jako je uhličitan vápenatý; a sírany, jako je síran vápenatý.
Mazadlo je ilustrováno kyselinou stearovou, stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; mastkem; koloidním křemičitanem; voskem, jako je včelí vosk a tuk z vorvaně; kyselinou boritou; kyselinou adipovou; sírany, jako je síran sodný; glykolem; kyselinou fumarovou; benzoátem sodným; DL-leucinem; sodnými solemi mastných kyselin; lauiylsírany, jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; kyselinami křemičitými, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydráty kyseliny křemičité; a zmíněné deriváty škrobu.
Příklady pojiv jsou polyvinylpyrrolidon, macrogol a takové příklady, které také slouží jako zmíněné masťové základy.
Příklady dezintegrátorů jsou zmíněné masťové základy a chemicky modifikované škroby a celulózy, jako je sodná sůl zesíťované karmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon.
Příklady stabilizátorů jsou estery kyseliny p-hydroxybenzoové, jako je methylparaben apropylparaben; alkoholové deriváty, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; fenolové deriváty, jako je fenol a kresol; thimerosal; kyselina dehydrooctová; a kyselina sorbová.
Příklady ochucovadel jsou sladidla, okyselující činidla, příchutě a tak podobně, které jsou konvenčně používány.
Vhodná denní dávka sloučeniny A použitá v předkládaném vynálezu pro dospělého člověka závisí na symptomech, věku, způsobu podávání a tak podobně. V případě orálního podávání je například nejnižší dávka od 0,01 mg (vhodněji 0,1 mg) do 2000 mg (vhodněji 500 mg, více vhodněji do 100 mg), jako nejvyšší množství v jedné dávce nebo v několika rozdělených dávkách podle symptomů. V případě nitrožilního podávání se denní dávka pro dospělého ělověka pohybuje v rozmezí 0,001 mg (vhodněji 0,01 mg) jako nejnižší dávka, do 500 mg (vhodněji 50 mg) jako
-3 CZ 297927 B6 nejvyšší množství, které je vhodněji podáváno v jedné dávce nebo v několika rozdělených dávkách podle symptomů.
Příklady provedení vynálezu
Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-
2.4- dionu
Příklad 1
5-[4-(6-Methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (sloučenina B)
Směs 21,8 g 5-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiaminu (viz referenční příklad 9, japonský patent č. Hei-9 (1997)-29 597), 63,4 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)-thiazolidin-2,4dionu (viz referenční příklad 21, japonský patent č. Hei-9 (1997)—29 597), 250 ml 1,4-dioxanu a 750 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo zahříváno pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin. Reakční směs byla ochlazena ledem a sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla míchána s 800 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchání pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Nerozpuštěný materiál byl odfiltrován, rozpuštěn ve směsi 1000 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 200 ml methanolu a rozmíchán s aktivním uhlím. Aktivní uhlí bylo odfiltrováno a filtrát byl koncentrován asi na 50 ml odpařením rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 750 ml diethyléteru a směs byla ponechána stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Po odfiltrování sraženiny bylo získáno 20,1 g požadované sloučeniny, mající teplotu tání 267 až 271 °C a mající Rf = 0,68 (tenkovrstevná chromatografie na silikagelu, roztok 5 % ethanolu v dichlormethanu).
Příklad 2
Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidm-
2.4- dion (sloučenina A)
Směs 10,6 g 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-
2,4-dion (sloučenina B) získaná v (1) a 100 ml roztoku 4 N kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zkoncentrována a smíchána s octanem ethylnatým. Vysrážený produkt byl odfiltrován a promyt octanem ethylnatým za vzniku 11,0 g výše uvedené sloučeniny mající teplotu tání 275 až 277 °C.
’Η-NMR spektrum:
'H-NMR spektrum (400 MH) bylo měřeno v deuterovaném dimethylsulfoxidu za použití TMS (tetramethylsilan, jako vnitřní standard: δ (ppm): 3,11 (1H, dd, J = 14 Hz a 9 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 14 Hz a 4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,91 (1H, dd, J = 9 Hz a 4 Hz), 5,64 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 12,04 (1H, s, ztrácející se po přidání D2O)
Příklad 3
Biologický test s experimenty
Byly použiti spontánně diabetičtí samečci krys (ZDF/Gmi-fa/fa), kteří byly 8 až 10 týdnů stáří.
-4CZ 297927 B6
Testovaná sloučenina byla suspenzována v 0,5% CMC roztoku a dávka 0,33 mg/ml/kg byla postupně podávána orálně po dobu 2 týdnů pod nátlakem. Hladina cukru v krvi byla měřena konvenčním způsobem. Konec ocasu (okolo 1 mm) byl kryse useknut a krev byla shromážděna do hermetické tuby a byl přidán heparin, aby krev nekoagulovala a potom byla centrifugována. Výsledné plazma bylo změřeno Glucoloader F (A&T).
Tabulka 1 ukazuje snižující se hladinu aktivity cukru v krvi díky sloučenině A (tento vynález) a skupinu, která nebyla léčena a skupinu, léčenou sloučeninou B. Dále, všechny hodnoty v tabulce 1 znamenají průměrné hodnoty testů použitím 6 spontánně diabetických samečků krys (ZDF/Gmi-fa/fa).
Tabulka 1
hladina cukru v krvi (mg/dl)
0 hodin 3 dny 7 dní 14 dní
Neléčená skupina 456 495 576 590
sloučenina B 456 379 409 535
sloučenina A 456 228 206 207
Z výsledků z tabulky 1 je evidentní, že sloučenina a předkládaného vynálezu vykazuje více vynikající hypoglykemickou aktivitu než sloučenina B, která je její volnou formou.
Naopak s uplynutým časem se zvyšuje hladina cukru v krvi v neléčené skupině.
Příklad 4
Experiment s rozpustností
Do 200 ml první kapaliny Japonského lékopisu (1000 ml roztoku bylo připraveno smícháním 2,0 g chloridu sodného se 7 ml kyseliny chlorovodíkové a vody) bylo přidáno 40 mg sloučeniny A nebo sloučeniny B a směs byla míchána míchadlem při teplotě 37 °C v 300 ml kónické kádince. O jednu hodinu později bylo 100 ml vzorku zfiltrováno přes Acrodisk LC13 (PVDF, vyrobený German Science Co.). První 3 ml byly odstraněny a zbyl 7 ml bylo odebráno do testovací tuby. Přesně 5 ml tohoto vzorku bylo odebráno pipetou a přidáno do přesně 2 ml methanolu odměřeného v jiné testovací tubě.
Množství bylo změřeno HPLC a rozpustnost byla určena z kalibrační křivky získané podle následující procedury.
Kalibrační křivka byla určena připravením roztoku methanolického standardu sloučeniny A v koncentraci 400 pg/ml, 100 pg/ml a 20 pg/ml a smícháním s 2 ml standardního roztoku s 5 ml první kapaliny Japonského lékopisu a stanovena HPLC.
Podmínky HPLC:
Analytická kolona: L-kolona ODS (4,6 mm IDxl 5 cm, vyrobena Chemical Evalution Research Institute Japan.)
Mobilní fáze: směs roztoku 0,01 mol/L pufru octové kyseliny (pH 5,0)/acetonitril (13:7).
-5CZ 297927 B6
Průtoková rychlost okolo 1,0 ml/min.
Teplota kolony: 40 °C.
Detektor: ultrafialový absorpční detektor (měřeno při vlnové délce: 290 nm).
Tabulka 2 ukazuje výsledky.
0 hodin Rozpustnost o jednu hodinu později (pg/ml)
sloučenina B 0,0 41,0
sloučenina A 0,0 86,4
Z výsledků z tabulky 2 je evidentní, že sloučenina A připravená zkoncentrováním sloučeniny B na její hydrochlorid vykazuje znatelně lepší rozpustnost než sloučenina B.
Příklad 5
Příklady preparátů
Preparáty obsahující sloučeninu A předkládaného vynálezu jako aktivní složku mohou být například připraveny podle následujících metod.
Preparát 1. Prášek
Prášek je připraven rozdrcením směsi 4 g sloučeniny A předkládaného vynálezu, 10 g polyvinylpyrrolidonu a 0,5 g hydroxypropylmethylcelulózy (obchodní značka TC-5E vyrobená Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) v drtiči po dobu 30 minut.
Preparát 2. Kapsle
Ve směsi 100 g acetonu a 100 g ethanolu je rozpuštěno 20 g sloučeniny A a 20 g polyvinylpyrrolidonu a roztok je nastříkán a 200 g zesíťované sodné soli karmelózy při použití zkapalňovacího granulátoru za vzniku granulí. Granule (10 g) jsou smíchány s 0,1 g hydroxypropylmethylcelulózy (obchodní značka TC-5E vyrobená Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) a 1,9 g laktosy. Potom, 0,24 g směsi je naplněno do želatinové kapsle za vzniku kapsle. Tato kapsle obsahuje 0,1 g sloučeniny A.
Preparát 3. Tableta g sloučeniny A a 1 g polyvinylpyrrolidonu je rozpuštěno ve směsi 5 g acetonu a 5 g ethanolu a roztok je koncentrován vakuovou rotační odparkou , aby se odstranilo organické rozpouštědlo. Takto získaná pevná látka je rozdrcena za vzniku jemných granulí. K 1 g jemných granulí jsou přidány 0,25 g krystalické celulózy, 0,25 g málo substituované hydroxypropylcelulózy, 0,05 g hydroxypropylmethylcelulózy, (obchodní značka TC-5E vyrobená Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,18 g laktózy a 0,2 g stearátu hořečnatého a ze směsi jsou zhotoveny tablety přístrojem na zhotovování tablet.
-6CZ 297927 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládaná sloučenina, hydrochlorid 5-[4-{6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu vykazuje vynikající aktivitu zlepšující toleranci k inzulínu, hypoglykemickou aktivitu, protizánětlivou aktivitu, imunoregulující aktivitu, aktivitu inhibující aldózovou reduktázu, aktivitu inhibující 5-lipoxygenázu, aktivitu potlačující produkci peroxidovaných tuků, PPAR aktivující aktivitu, protiosteoporózní aktivitu, leukotreinovou antagonistickou aktivitu, aktivitu podporující vytváření tukových buněk, aktivitu potlačující proliferaci nádorových buněk a antagonistickou aktivitu vůči vápníku.
Sloučenina předkládaného vynálezu je tedy použitelná jako profylaktické a/nebo terapeutické činidlo na cukrovku, hyperglykemii, stav porušené snášenlivosti glukózy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neuróza, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerózu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézí způsobenou arteriosklerózou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobené mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteóza, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivé enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexie, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporózu, šedý zákal a tak podobně.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid 5-[4(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvát jako aktivní složku.
2. Použití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4—dionu nebo jeho solvátu pro přípravu léčiva pro zlepšení inzulínové rezistence.
3. Použití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro profylaxi nebo léčení hyperglykémie.
4. Použití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací.
5. Použití hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu nebo jeho solvátu pro přípravu léčiva pro poruchu snášenlivosti glukózy.
CZ20014182A 1999-05-24 2000-05-24 Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu CZ297927B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14351399 1999-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014182A3 CZ20014182A3 (cs) 2002-04-17
CZ297927B6 true CZ297927B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=15340495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014182A CZ297927B6 (cs) 1999-05-24 2000-05-24 Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6706746B2 (cs)
EP (1) EP1180519B1 (cs)
KR (2) KR100748053B1 (cs)
CN (1) CN1156473C (cs)
AT (1) ATE294799T1 (cs)
AU (1) AU763731B2 (cs)
BR (1) BR0010914A (cs)
CA (1) CA2375017C (cs)
CZ (1) CZ297927B6 (cs)
DE (1) DE60019919T2 (cs)
DK (1) DK1180519T3 (cs)
ES (1) ES2240099T3 (cs)
HK (1) HK1042087B (cs)
HU (1) HU229340B1 (cs)
IL (1) IL146568A0 (cs)
MX (1) MXPA01012044A (cs)
NO (1) NO321578B1 (cs)
NZ (1) NZ515570A (cs)
PL (1) PL209389B1 (cs)
PT (1) PT1180519E (cs)
RU (1) RU2214410C2 (cs)
TR (1) TR200103353T2 (cs)
TW (1) TWI284533B (cs)
WO (1) WO2000071540A1 (cs)
ZA (1) ZA200109576B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
EP1354602B1 (en) 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
AU2003220855A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Sankyo Company, Limited Medicinal antitumor composition
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
JPWO2004106542A1 (ja) 2003-05-29 2006-07-20 三共株式会社 インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
TWI343256B (en) * 2003-10-24 2011-06-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Cornea-conjunctiva disorder treating agent
EP1566202A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-24 Sahltech I Göteborg AB Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
KR20070011329A (ko) * 2004-03-29 2007-01-24 상꾜 가부시키가이샤 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 당뇨병 치료제
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
BRPI0519006A2 (pt) * 2004-12-13 2008-12-23 Daiichi Sankyo Co Ltd uso de um inibidor de fbpase, kit de uma composiÇço farmacÊutica, uso de uma preparaÇço de biguanida e um inibidor de fbpase, agente terapÊutico para diabetes melito, e, combinaÇço de agentes terapÊuticos
WO2006064826A1 (ja) * 2004-12-15 2006-06-22 Daiichi Sankyo Company, Limited FBPase阻害剤を含有する医薬組成物
TW200637856A (en) 2005-01-24 2006-11-01 Sankyo Co Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof
TW200722088A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Sankyo Co Diabetes remedy
EP1902713A4 (en) * 2005-07-08 2009-05-13 Daiichi Sankyo Co Ltd A PHIAZEUTIC COMPOSITION CONTAINING A THIAZOLIDINDEIDE COMPOUND
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CN101336113B (zh) 2005-11-28 2015-07-29 千寿制药株式会社 包括ppar激动剂的药物
WO2008126732A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
JP5247686B2 (ja) 2007-05-21 2013-07-24 千寿製薬株式会社 ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
EP2404918B1 (en) 2009-03-05 2016-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative as ppary inhibitor
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0745600A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-04 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP1180519A1 (en) * 1999-05-24 2002-02-20 Sankyo Company, Limited Hydrochloride of fused-heterocycle compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
EP1197211A4 (en) * 1999-07-19 2004-09-01 Sankyo Co CANCER PREVENTION AND TREATMENT ACTIVE INGREDIENTS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0745600A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-04 Sankyo Company Limited Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP1180519A1 (en) * 1999-05-24 2002-02-20 Sankyo Company, Limited Hydrochloride of fused-heterocycle compound

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012044A (es) 2002-05-06
US6706746B2 (en) 2004-03-16
TR200103353T2 (tr) 2002-04-22
DE60019919D1 (de) 2005-06-09
ES2240099T3 (es) 2005-10-16
PL209389B1 (pl) 2011-08-31
CZ20014182A3 (cs) 2002-04-17
PL351650A1 (en) 2003-05-19
CA2375017A1 (en) 2000-11-30
DK1180519T3 (da) 2005-06-13
ATE294799T1 (de) 2005-05-15
HUP0201334A2 (en) 2002-10-28
NO20015712D0 (no) 2001-11-23
IL146568A0 (en) 2002-07-25
AU4948700A (en) 2000-12-12
WO2000071540A1 (fr) 2000-11-30
NO20015712L (no) 2001-12-20
ZA200109576B (en) 2003-02-20
EP1180519A4 (en) 2002-07-10
NO321578B1 (no) 2006-06-06
HK1042087B (zh) 2005-09-09
CN1364168A (zh) 2002-08-14
KR100748053B1 (ko) 2007-08-09
US20020111373A1 (en) 2002-08-15
HK1042087A1 (en) 2002-08-02
PT1180519E (pt) 2005-06-30
KR100783348B1 (ko) 2007-12-07
TWI284533B (en) 2007-08-01
DE60019919T2 (de) 2006-02-16
NZ515570A (en) 2003-11-28
CN1156473C (zh) 2004-07-07
RU2214410C2 (ru) 2003-10-20
EP1180519A1 (en) 2002-02-20
BR0010914A (pt) 2002-02-19
CA2375017C (en) 2009-05-19
EP1180519B1 (en) 2005-05-04
KR20010113972A (ko) 2001-12-28
HUP0201334A3 (en) 2002-11-28
HU229340B1 (en) 2013-11-28
AU763731B2 (en) 2003-07-31
KR20070034112A (ko) 2007-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297927B6 (cs) Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu
US10150779B2 (en) Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof
US20190201400A1 (en) Aldose reductase inhibitors and uses thereof
HUE031506T2 (en) Aldose reductase inhibitors and their use
CA3193947A1 (en) Thiadiazolone derivatives and their use as ampk agonists for the treatment of diabetes and related disorders
JP2001039976A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩
JP2002220336A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩を含有する糖尿病の予防薬、治療薬
CN116410183A (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
KR20070027483A (ko) 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법
WO2020177752A1 (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
WO2020114457A1 (zh) N-酰基磺酰胺盐类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途
KR20230140540A (ko) Glp-1 수용체 작용제 화합물의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140524