CZ20014182A3 - Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu, léčivo, profylaktické nebo terapeutické činidlo a pouľití - Google Patents

Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu, léčivo, profylaktické nebo terapeutické činidlo a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20014182A3
CZ20014182A3 CZ20014182A CZ20014182A CZ20014182A3 CZ 20014182 A3 CZ20014182 A3 CZ 20014182A3 CZ 20014182 A CZ20014182 A CZ 20014182A CZ 20014182 A CZ20014182 A CZ 20014182A CZ 20014182 A3 CZ20014182 A3 CZ 20014182A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
prophylactic
therapeutic agent
ftft
methoxy
Prior art date
Application number
CZ20014182A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297927B6 (cs
Inventor
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Takashi Izumi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15340495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20014182(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20014182A3 publication Critical patent/CZ20014182A3/cs
Publication of CZ297927B6 publication Critical patent/CZ297927B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká hydrochloridové sole heterocyklické sloučeniny, která může zlepšovat některé nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, jako je hyperglykémie, stav porušené snášenlivosti glukosy (IGT), diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neurosa, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémie, cukrovky při těhotenství (GDM), polycystického vaječníkového syndromu atd. a výborně exhibituje orální absorpci.
Dále je tento vynález zaměřen na přípravu profylaktického a terapeutického činidla na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukosy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neurosa, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerosu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerosou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobený mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteosu, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivá enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, Gl vřed, kachexie, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporosu, šedý zákal a tak podobně, které obsahuje zmíněný hydrochlorid heterocyklické sloučeniny jako aktivní složku.
Navíc se předkládaný vynález týká hydrochloridu heterocyklické sloučeniny vykazující vynikající aktivitu zlepšující toleranci k inzulínu, hypoglykemickou aktivitu, protizánětlivou aktivitu, imunoregulující aktivitu, aktivitu inhibující aldosovou reduktasu, aktivitu inhibující
5-lipoxygenasu, aktivitu potlačující produkci peroxidovaných tuků, PPAR aktivující aktivitu, protiosteoporosní aktivitu, leukotrienovou antagonistickou aktivitu, aktivitu podporující vytváření tukových buněk, aktivitu potlačující proliferaci nádorových buněk a antagonistickou aktivitu vůči vápníku.
Dosavadní stav techniky
Inzulín a sulfonylmočovinové sloučeniny jako je tolbutamid, glipizid atd. byly doposud používány jako terapeutická činidla na cukrovku a hyperglykémii. V poslední době byly jako na inzulínu nezávislá terapeutická činidla na cukrovku používány thiazolidinedionové deriváty, jako je troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon atd.
Konkrétně 5-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion je popsán v Japonském patentu č. Hei-9( 1997)-295 970, EP 0 745 600 a US patentu č. 5 886 014. Avšak, biologická data nebo fyzikální vlastnosti příslušného hydrochloridu, který je sloučeninou tohoto vynálezu, nejsou popsány v těchto dokumentech.
Podstata vynálezu
Jako výsledek aplikovaného výzkumu při syntéze a farmakologii sloučenin schopných zlepšovat nemoci způsobené rezistencí k inzulínu, jako je hyperglykémie, stav porušené snášenlivosti glukosy (IGT), diabetická komplikace, hyperlipidémie, cukrovka při těhotenství (GDM). polycystický vaječníkový syndrom atd., autoři tohoto vynálezu zjistili, že hydrochlorid známé heterocyklické sloučeniny vykazuje vynikající farmakologické aktivity.
Proto byl nový hydrochlorid heterocyklické sloučeniny získán přeměněním známé sloučeniny 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu na jeho hydrochlorid. Ten vykazuje vynikající orální absorpci se značně zlepšenou rozpustností oproti volné sloučenině (sloučenina, která není ve formě své soli). To může poskytnout vynikající farmakologické aktivity, protože tato vynikající orální absorpce umožňuje, aby dávka požadované koncentrace v séru byla menší.
Předkládaný vynález se týká hydrochloridu 5-[4-(6-methoxy-l -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu (dále je v tomto vynálezu označován jako “sloučenina A“).
Dále se tento vynález týká profylaktického a/nebo terapeutického činidla na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukosy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neurosa, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerosu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerosou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobený mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteosu, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivá enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexie, • · ·· · · · · ·«·· ·«·· • · · · · « • · ···· · · · · · · · · • * · · · · ··· ·· · · φ ···· · ···· autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporosu, šedý zákal a tak podobně obsahující jako aktivní složku zmíněnou sloučeninu A.
Více detailně se předkládaný vynález týká zlepšovacího prostředku inzulínové tolerance, hypoglykemického činidla, protizánětlivého činidla, imunoregulátoru, inhibitoru aldosové reduktasy, inhibitoru 5-lipoxygenasy, potlačovatele produkce peroxidovaných tuků, PPAR aktivátoru, protiosteoporosy, leukotrienového antagonisty, podporovatele vytváření tukových buněk, potlačovatele proliferace nádorových buněk a antagonisty vůči vápníku obsahující sloučeninu A jako aktivní složku.
5-[4-(6-methoxy-l -methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (dále je v tomto vynálezu označován jako “sloučenina B“), volná forma sloučeniny A předkládaného vynálezu je vyjádřena strukturním obecným vzorcem I:
Navíc má zmíněná sloučenina A různé izomery. Například existují optické izomery, které závisí na asymetrii uhlíku 5 na thiazolidinovém kruhu. Ve zmíněné struktuře I, všechny stereoizomery založené na těchto asymetrických uhlíkových atomech stejně jako izomerické směsi ve stejných množstvích nebo v nestejných množstvích jsou zobrazeny jedinou strukturou. Takto jsou všechny tyto izomery a jejich směsi zahrnuty v předkládaném vynálezu.
Dále, solvatace zmíněné sloučeniny A může nastat tak, že se nechá rekrystalovat a také solvát sloučeniny A je začleněn v předkládaném vynálezu.
Sloučenina A může být v předkládaném vynálezu připravena nejdříve syntézou sloučeniny B podle příkladu 1 popsaného níže a následnou konverzí na hydrochlorid, jak je uvedeno v příkladu 2 konvenčním způsobem.
Sloučenina A v předkládaném vynálezu je použitelná jako profylaktické a/nebo terapeutické činidlo na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukosy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neurosa, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerosu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi • · ··» · · · ♦ ·«·· i · · « · ·· · · · ·
q. « · ···· ··· · · · · · ··· · · · «·· • · · ·» ···· · · · · · · způsobenou arteriosklerosou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobený mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteosu, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivá enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexie, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporosu, šedý zákal a tak podobně.
Sloučenina A může být v předkládaném vynálezu podávána například orální cestou ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků nebo sirupů nebo parenterální cestou ve formě injekcí, čípků nebo očních kapek. Tyto formy mohou být připraveny provedením dobře známých metod použitím konvenčních aditiv, jako jsou masťové základy, maziva, pojivá, dezintegrátory, stabilizátory, ochucovadla, ředidla a tak podobně.
Jako masťové základy jsou ilustrovány organické masťové základy, například deriváty cukru, jako je laktosa, sacharosa, manitol a sorbitol; deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, rajčatový škrob, α-škrob, dextrinový škrob a karoxymethylškrob; deriváty celulosy, jako je krystalická celulosa, karboxymethylcelulosa, málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a sodná sůl vnitřně zesíťované karboxymethylcelulosy; arabská guma; dextran; pululan; a anorganické masťové základy, například deriváty křemičitanů, jako je anhydrid křemičitanu, syntetický křemičitan hlinitý a křemičitan hlinitohořečnatý; fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý; uhličitany, jako je uhličitan vápenatý; a sírany, jako je síran vápenatý.
Mazadlo je ilustrováno kyselinou stearovou, stearáty kovů, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý; mastkem; koloidním křemičitanem; voskem, jako je včelí vosk a tuk z vorvaně; kyselinou boritou; kyselinou adipovou; sírany, jako je síran sodný; glykolem; kyselinou fumarovou; benzoátem sodným; DL-leucinem; sodnými solemi mastných kyselin; laurylsírany, jako je laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; kyselinami křemičitými, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydráty kyseliny křemičité; a zmíněné deriváty škrobu.
Příklady pojiv jsou polyvinylpyrrolidon, macrogol a takové příklady, které také slouží jako zmíněné masťové základy.
Příklady dezintegrátorů jsou zmíněné masťové základy a chemicky modifikované škroby a celulosy, jako je sodná sůl zesíťované karmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon.
Příklady stabilizátorů jsou estery kyseliny p-hydroxybenzoové, jako je methylparaben a propylparaben; alkoholové deriváty, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; fenolové deriváty, jako je fenol a kresol; thimerosal; kyselina dehydrooctová; a kyselina sorbová.
* · · · * ·· · · ·· • · · ·«·· ·««» • » a » ·· · · · · • · »··· · · · · · · · · • · · ··· ··· ·· « ·· ···· ·· ···«
Příklady ochucovadel jsou sladidla, okyselující činidla, příchutě a tak podobně, které jsou konvenčně používány.
Vhodná denní dávka sloučeniny A v předkládaném vynálezu pro dospělého člověka závisí na symptomech, věku, způsobu podávání a tak podobně. V případě orálního podávání je například nejnižší dávka od 0,01 mg (vhodněji 0,1 mg) a 2000 mg (vhodněji 500 mg, více vhodněji do 100 mg), jako nejvyšší množství v jedné dávce nebo v několika rozdělených dávkách podle symptomů. V případě nitrožilního podávání se denní dávka pro dospělého člověka pohybuje v rozmezí 0,001 mg (vhodněji 0,01 mg), jako nejnižší dávka do 500 mg (vhodněji 50 mg), jako nejvyšší množství, které je vhodněji podáváno v jedné dávce nebo v několika rozdělených dávkách podle symptomů.
Příklady provedení vynálezu
Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-l -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu
Příklad 1
5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (sloučenina B)
Směs 21,8 g 5-methoxy-N-methyl-l,2-fenylendiaminu (viz referenční příklad 9, japonský patent č. Hei-9 (1997)-29 597), 63,4 g 5-(4-methoxykarbonylmethoxybenzyl)-thiazolidin-2,4-dionu (viz referenční příklad 21, japonský patent č. Hei-9 (1997)-29 597), 250 ml 1,4-dioxanu a 750 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo zahříváno pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin. Reakční směs byla ochlazena ledem a sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla míchána s 800 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchání pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Nerozpuštěný materiál byl odfiltrován, rozpuštěn ve směsi 1000 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 200 ml methanolu a rozmíchán s aktivním uhlím. Aktivní uhlí bylo odfiltrováno a filtrát byl koncentrován asi na 50 ml odpařením rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 750 ml diethyléteru a směs byla ponechána stát při pokojové teplotě po dobu 2 dní. Po odfiltrování sraženiny bylo získáno 20,1 g požadované sloučeniny, mající teplotu tání 267 až 271 °C a mající Rf = 0,68 (tenkovrstevná chromatografíe na silikagelu, roztok 5 % ethanolu v dichlormethanu).
fc · • · ♦ · · fcfc ··
• · · fcfc fcfcfcfc
Příklad 2
Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion (sloučenina A)
Směs 10,6 g 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina B) získané v (1) a 100 ml roztoku 4 N kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zkoncentrována a smíchána s octanem ethylnatým. Vysrážený produkt byl odfiltrován a promýt octanem ethylnatým za vzniku 11,0 g výše uvedené sloučeniny mající teplotu tání 275 až 277 °C.
'H-NMR spektrum:
'H-NMR spektrum (400 MH) bylo měřeno v deuterovaném dimethylsulfoxidu za použití TMS (tetramethylsilan, jako vniky standard: δ (ppm): 3,11 (1H, dd, J = 14 Hz a 9 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 14 Hz a 4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,91 (1H, dd, J = 9 Hz a 4 Hz), 5,64 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, d, J - 9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 12,04 (1H, s, ztrácející se po přidám D2O)
Příklad 3
Biologický test s experimenty
Byly použiti spontánně diabetičtí samečci krys (ZDF/Gmi-fa/fa), kteří byly 8 až 10 týdnů staří.
Testovaná sloučenina byla suspenzována v 0,5 % CMC roztoku a dávka 0,33 mg/ml/kg byla postupně podávána orálně po dobu 2 týdnů pod nátlakem. Hladina cukru v krvi byla měřena konvenčním způsobem. Konec ocasu (okolo 1 mm) byl kryse useknut a krev byla shromážděna do hermetické tuby a byl přidán heparin, aby krev nekoagulovala a potom byla centrifugována. Výsledné plazma bylo změřeno Glucoloader F (A&T).
Tabulka 1 ukazuje snižující se hladinu aktivity cukru v krvi díky sloučenině A (tento vynález) a skupinu, která nebyla léčena a sloučeninu B. Dále, všechny hodnoty v tabulce 1 znamenají průměrné hodnoty testů použitím 6 spontánně diabetických samečků krys (ZDF/Gmi-fa/fa).
·· « 94 49
9·4 4 · · · • 9 · 4 9 4 · * ····*»» · · • a · · · · • 9 · < · · · · · a ·
44 4 4
Tabulka 1
hladina cukru v krvi (mg/dl)
0 hodin 3 dny 7 dní 14 dní
Neléčená skupina 456 495 576 590
sloučenina B 456 379 409 535
sloučenina A 456 228 206 207
Z výsledků z tabulky 1 je evidentní, že sloučenina A předkládaného vynálezu vykazuje více vynikající hypoglykemickou aktivitu než sloučenina B, která jej její volnou formou.
Naopak s uplynutým časem se zvyšuje hladina cukru v krvi v neléčené skupině.
Příklad 4
Experiment s rozpustností
Do 200 ml první kapaliny Japonského lékopisu (1000 ml roztoku bylo připraveno smícháním 2,0 g chloridu sodného se 7 ml kyseliny chlorovodíkové a vody) bylo přidáno 40 mg sloučeniny A nebo sloučeniny B a směs byla míchána míchadlem při teplotě 37 °C v 300 ml konické kádince. O jednu hodinu později bylo 10 ml vzorku zfiltrováno přes Acrodisk LC13 (PVDF, vyrobený German Science Co.). První 3 ml byly odstraněny a zbylých 7 ml bylo odebráno do testovací tuby. Přesně 5 ml tohoto vzorku bylo odebráno pipetou a přidáno do přesně 2 ml methanolu odměřeného v jiné testovací tubě.
Množství bylo změřeno HPLC a rozpustnost byla určena z kalibrační křivky získané podle následující procedury.
Kalibrační křivka byla určena připravením roztoku methanolického standardu sloučeniny A v koncentraci 400 pg/ml, 100 pg/ml a 20 pg/ml a smícháním s 2 ml standardního roztoku s 5 ml první kapaliny Japonského lékopisu a stanovena HPLC.
Podmínky HPLC:
Analytická kolona: L-kolona ODS(4,6 mm IDxl5 cm, vyrobena Chemicals Evalution Research Institute Japan)
Mobilní fáze: směs roztoku 0,01 mol/L pufru octové kyseliny (pH 5,0)/acetonitril (13:7)
Průtoková rychlost okolo 1,0 ml/min.
Teplota kolony: 40 °C
Detektor: ultrafialový absorpční detektor (měřeno při vlnové délce: 290 nm) • 0 0 • · «
0 0 0 0 0 0
00 0*00 0· 0000
Tabulka 2 ukazuje výsledky.
0 hodin Rozpustnost o jednu hodinu později (pg/ml)
sloučenina B 0,0 41,0
sloučenina A 0,0 86,4
Z výsledků z tabulky 2 je evidentní, že sloučenina A připravená zkonvertováním sloučeniny B na její hydrochlorid vykazuje znatelně lepší rozpustnost než sloučenina B.
Příklad 5
Příklady preparátů
Preparáty obsahující sloučeninu A předkládaného vynálezu jako aktivní složku mohou být například připraveny podle následujících metod.
Preparát 1. Prášek
Prášek je připraven rozdrcením směsi 4 g sloučeniny A předkládaného vynálezu, 10 g polyvinylpyrrolidonu a 0,5 g hydroxypropylmethylcelulosy (obchodní značka TC-5E vyrobená Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) v drtiči po dobu 30 minut.
Preparát 2. Kapsle
Ve směsi 100 g acetonu a 100 g ethanolu je rozpuštěno 20 g sloučeniny A a 20 g polyvinylpyrrolidonu a roztok je nastříkán na 200 g zesíťované sodné sole karmelosy při použití zkapalňovacího granulátoru za vzniku granulí. Granule (10 g) jsou smíchány s 0,1 g hydroxypropylmethylcelulosy (obchodní značka TC-5E vyrobená Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) a 1,9 g laktosy. Potom, 0,24 g směsi je naplněno do želatinové kapsle za vzniku kapsle. Tato kapsle obsahuje 0,1 g sloučeniny A.
Preparát 3. Tableta g sloučeniny A a 1 g polyvinylpyrrolidonu je rozpuštěno ve směsi 5 g acetonu a 5 g ethanolu a roztok je koncentrován vakuovou rotační odparkou, aby se odstranilo organické rozpouštědlo. Takto získaná pevná látka je rozdrcena za vzniku jemných granulí. Κ 1 g jemných granulí jsou přidány 0,25 g krystalické celulosy, 0,25 g málo substituované hydroxylpropylcelulosy, 0,05 g hydroxypropylmethylcelulosy (obchodní značka TC-5E vyrobená. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,18 g laktosy a 0,2 g stearátu hořečnatého a ze směsi jsou zhotoveny tablety přístrojem na zhotovování tablet.
Průmyslová využitelnost
Předkládaná sloučenina, hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-l-methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu vykazuje vynikající aktivitu zlepšující toleranci k inzulínu, hypoglykemickou aktivitu, protizánětlivou aktivitu, imunoreguluj ící aktivitu, aktivitu inhibující aldosovou reduktasu, aktivitu inhibující 5-lipoxygenasu, aktivitu potlačující produkci peroxidovaných tuků, PPAR aktivující aktivitu, protiosteoporosní aktivitu, leukotrienovou antagonistickou aktivitu, aktivitu podporující vytváření tukových buněk, aktivitu potlačující proliferaci nádorových buněk a antagonistickou aktivitu vůči vápníku.
Sloučenina předkládaného vynálezu je tedy použitelná jako profylaktické a/nebo terapeutické činidlo na cukrovku, hyperglykémii, stav porušené snášenlivosti glukosy, diabetické komplikace (například onemocnění sítnice, nefropatie, neurosa, šedý zákal, nemoc věnčitých tepen atd.), hyperlipidémii, obezitu, zvýšený tlak, tučná játra, arteriosklerosu, nemoci způsobené inzulínovou rezistencí, cukrovku při těhotenství, polycystický vaječníkový syndrom, kardiovaskulární nemoci (například ischemická srdeční nemoc), buněčnou lézi způsobenou arteriosklerosou nebo ischemickou srdeční nemocí (například poškození mozku způsobený mrtvicí), dnu, zánětlivé nemoci (například artrosteosu, bolest, horečka, revmatický zánět, zánětlivá enteritida, akné, úpal, lupénka, ekzém, alergické nemoci, astma, GI vřed, kachexie, autoimunní nemoci, zánět slinivky břišní), nádor, osteoporosu, šedý zákal a tak podobně.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ftft «· ftft ftft ft ftft · · ftft · • · ftftft · • · · · · ft · • ftft ftftft • ft ftftftft ftft ftft··
    1. Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzylj-thiazolidin-2,4-dionu.
  2. 2. Léčivo obsahující sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  3. 3. Profylaktické nebo terapeutické činidlo na hyperglykémii, které obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  4. 4. Profylaktické nebo terapeutické činidlo na porušenou snášenlivost glukosy, které obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  5. 5. Profylaktické nebo terapeutické činidlo na diabetické komplikace, které obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  6. 6. Profylaktické nebo terapeutické činidlo na nemoci způsobené tolerancí k iznulínu, které obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  7. 7. Činidlo zlepšující toleranci k inzulínu, které obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení rezistence k inzulínu.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako profylaktického nebo terapeutického činidla na hyperglykémii.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako profylaktického nebo terapeutického činidla na diabetické komplikace.
CZ20014182A 1999-05-24 2000-05-24 Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu CZ297927B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14351399 1999-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014182A3 true CZ20014182A3 (cs) 2002-04-17
CZ297927B6 CZ297927B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=15340495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014182A CZ297927B6 (cs) 1999-05-24 2000-05-24 Farmaceutický prostredek obsahující hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6706746B2 (cs)
EP (1) EP1180519B1 (cs)
KR (2) KR100748053B1 (cs)
CN (1) CN1156473C (cs)
AT (1) ATE294799T1 (cs)
AU (1) AU763731B2 (cs)
BR (1) BR0010914A (cs)
CA (1) CA2375017C (cs)
CZ (1) CZ297927B6 (cs)
DE (1) DE60019919T2 (cs)
DK (1) DK1180519T3 (cs)
ES (1) ES2240099T3 (cs)
HK (1) HK1042087B (cs)
HU (1) HU229340B1 (cs)
IL (1) IL146568A0 (cs)
MX (1) MXPA01012044A (cs)
NO (1) NO321578B1 (cs)
NZ (1) NZ515570A (cs)
PL (1) PL209389B1 (cs)
PT (1) PT1180519E (cs)
RU (1) RU2214410C2 (cs)
TR (1) TR200103353T2 (cs)
TW (1) TWI284533B (cs)
WO (1) WO2000071540A1 (cs)
ZA (1) ZA200109576B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
WO2003082865A1 (fr) * 2002-04-01 2003-10-09 Sankyo Company, Limited Composition médicinale antitumorale
AU2003254795A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Sankyo Company, Limited Resorcinol derivative
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US7718377B2 (en) 2003-05-29 2010-05-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Insulin resistance curative and method of screening the same
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
DE602004030470D1 (de) * 2003-10-24 2011-01-20 Santen Pharmaceutical Co Ltd Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen
EP1566202A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-24 Sahltech I Göteborg AB Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
EP1731170A1 (en) * 2004-03-29 2006-12-13 Sankyo Company, Limited Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CN101119748A (zh) * 2004-12-13 2008-02-06 第一三共株式会社 用于治疗糖尿病的药物组合物
CA2591416A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Daiichi Sankyo Company Limited Medicinal composition containing fbpase inhibitor
TW200637856A (en) 2005-01-24 2006-11-01 Sankyo Co Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof
WO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 組み合わせによる糖尿病治療薬
US20080262054A1 (en) * 2005-07-08 2008-10-23 Takao Kawasaki Pharmaceutical Composition Containing Thiazolidinedione Compound
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
EP1964575B1 (en) 2005-11-28 2015-09-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical comprising ppar agonist
JP5294419B2 (ja) * 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
PT2151438E (pt) 2007-05-21 2012-11-15 Senju Pharma Co Produto farmacêutico contendo agonista de ppar
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
MX2011009244A (es) 2009-03-05 2011-09-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de piridina.
WO2014152843A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
ES2831326T3 (es) 2014-01-15 2021-06-08 Poxel Sa Métodos para tratar trastornos neurológicos, metabólicos y otros mediante el uso de pioglitazona enantiopura enriquecida con deuterio
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293016B6 (cs) 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
RU2158607C2 (ru) 1995-07-03 2000-11-10 Санкио Компани Лимитед Лечение артериосклероза и ксантомы
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
NZ516636A (en) * 1999-07-19 2004-01-30 Sankyo Co Preventive and therapeutic agents for cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HU229340B1 (en) 2013-11-28
NO321578B1 (no) 2006-06-06
WO2000071540A1 (fr) 2000-11-30
EP1180519A4 (en) 2002-07-10
KR20010113972A (ko) 2001-12-28
DE60019919T2 (de) 2006-02-16
PT1180519E (pt) 2005-06-30
HK1042087A1 (en) 2002-08-02
PL351650A1 (en) 2003-05-19
EP1180519B1 (en) 2005-05-04
AU4948700A (en) 2000-12-12
KR20070034112A (ko) 2007-03-27
ATE294799T1 (de) 2005-05-15
ES2240099T3 (es) 2005-10-16
US20020111373A1 (en) 2002-08-15
CZ297927B6 (cs) 2007-05-02
PL209389B1 (pl) 2011-08-31
CN1364168A (zh) 2002-08-14
NO20015712L (no) 2001-12-20
BR0010914A (pt) 2002-02-19
CA2375017C (en) 2009-05-19
NO20015712D0 (no) 2001-11-23
TR200103353T2 (tr) 2002-04-22
TWI284533B (en) 2007-08-01
DE60019919D1 (de) 2005-06-09
CA2375017A1 (en) 2000-11-30
KR100783348B1 (ko) 2007-12-07
ZA200109576B (en) 2003-02-20
MXPA01012044A (es) 2002-05-06
EP1180519A1 (en) 2002-02-20
HUP0201334A3 (en) 2002-11-28
NZ515570A (en) 2003-11-28
HUP0201334A2 (en) 2002-10-28
AU763731B2 (en) 2003-07-31
IL146568A0 (en) 2002-07-25
US6706746B2 (en) 2004-03-16
CN1156473C (zh) 2004-07-07
KR100748053B1 (ko) 2007-08-09
DK1180519T3 (da) 2005-06-13
HK1042087B (zh) 2005-09-09
RU2214410C2 (ru) 2003-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014182A3 (cs) Hydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu, léčivo, profylaktické nebo terapeutické činidlo a pouľití
US12077547B2 (en) Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof
CN105732640B (zh) 醛糖还原酶抑制剂及其用途
JP2001039976A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩
JP2002220336A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩を含有する糖尿病の予防薬、治療薬
US6214842B1 (en) Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CN112479977B (zh) 一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用
KR20070027483A (ko) 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법
TW201029999A (en) Cyclopropyl compounds
WO2020114457A1 (zh) N-酰基磺酰胺盐类FBPase抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140524