PL209389B1 - Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania - Google Patents

Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania

Info

Publication number
PL209389B1
PL209389B1 PL351650A PL35165000A PL209389B1 PL 209389 B1 PL209389 B1 PL 209389B1 PL 351650 A PL351650 A PL 351650A PL 35165000 A PL35165000 A PL 35165000A PL 209389 B1 PL209389 B1 PL 209389B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
methoxy
methyl
benzimidazol
ylmethoxy
Prior art date
Application number
PL351650A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351650A1 (en
Inventor
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Takashi Izumi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15340495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209389(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL351650A1 publication Critical patent/PL351650A1/xx
Publication of PL209389B1 publication Critical patent/PL209389B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy leku zawierającego jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, który może przynieść ulgę w określonych chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), powikłania cukrzycowe (np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., i wykazuje doskonałą absorpcję doustną. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, wykazującego doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenia komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne.
Insulina i związki sulfonylomocznikowe, takie jak tolbutamid, glipzyd, itp., były dotychczas stosowane jako środki terapeutyczne w cukrzycy i hiperglikemii. Ostatnio, jako insulinoniezależne środki terapeutyczne na cukrzycę, weszły do użycia pochodne tiazolidynodionu, takie jak troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, itd.
Zwłaszcza 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion został ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym nr Hei-9(1997)-295970, EP 0745600, oraz opisie patentowym U.S. nr 5.886.014. Jednakże w tych dokumentach nie ujawniono danych biologicznych, ani danych fizycznych chlorowodorku tego związku, którym jest związek według niniejszego wynalazku.
W wyniku intensywnych badań nad syntezą i farmakologią związków zdolnych do polepszania stanu w chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy, powikłania cukrzycowe, hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., zgłaszający niniejszy wynalazek odkryli, że chlorowodorek znanego związku heterocyklicznego wykazuje doskonałe działania farmakologiczne.
Zgodnie z powyższym, nowy chlorowodorek skondensowanego związku heterocyklicznego otrzymano poprzez przekształcenie znanego związku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu w jego chlorowodorek. Ten wykazuje doskonałą absorpcję doustną ze znacznie udoskonaloną rozpuszczalnością w porównaniu z wolnym związkiem (związkiem nie znajdującym się w postaci soli). Może on zapewnić doskonałe działanie farmakologiczne, ponieważ znakomita absorpcja doustna pozwala na uzyskanie wymaganych stężeń w surowicy przy niższym dawkowaniu.
Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy.
Niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (poniżej przytaczanego jako „związek A).
Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy środka polepszającego tolerancję insulinową, środka o działaniu hipoglikemicznym, środka przeciwzapalnego, środka immunoregulującego, inhibitora reduktazy aldozowej, inhibitora 5-lipoksygenazy, supresora wytwarzania nadtlenków lipidów, aktywatora PPAR, środka przeciw-osteoporozie, antagonisty leukotrienowego, aktywatora tworzenia
PL 209 389 B1 komórek tłuszczowych, supresora proliferacji komórek rakowych i antagonisty wapniowego, zawierającego związek A jako składnik aktywny.
5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dion (dalej przytaczany jako „związek B), czyli postać wolna związku A według niniejszego wynalazku, jest przedstawiony wzorem strukturalnym (I):
Ponadto, wymieniony związek A ma różne izomery. Na przykład występują izomery optyczne, w zależności od asymetrii na atomie węgla 5 pierścienia tiazolidynowego. W wymienionej strukturze (I) wszystkie stereoizomery wynikające z asymetrii atomów węgla, jak również mieszaniny izomerów w ilościach równomolowych i nierównomolowych, są przedstawione pojedynczym wzorem strukturalnym. A zatem wszystkie te izomery i ich mieszaniny są zawarte w niniejszym wynalazku.
Ponadto, może następować solwatacja wymienionego związku A wskutek pozostawiena go do krystalizacji, i taki solwat związku A również jest objęty niniejszym wynalazkiem.
Związek A w niniejszym wynalazku może być otrzymany poprzez uprzednie zsyntetyzowanie związku B według przykładu (1) ujawnionego poniżej, a następnie przekształcenie go w chlorowodorek, tak jak przedstawiono w przykładzie (2), w typowy sposób.
Związek A według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczeniu wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy i tym podobnych.
Związek A w niniejszym wynalazku może być podawany na przykład drogą doustną w takich preparatach, jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy, lub drogą pozajelitową, w takich preparatach, jak zastrzyki, czopki lub krople do oczu. Preparaty te mogą być przygotowane z wykorzystaniem ogólnie znanych metod z użyciem konwencjonalnych dodatków, takich jak zaróbki, środki smarne, spoiwa, środki dezintegrujące, środki stabilizujące, środku korygujące, rozcieńczalniki i tym podobne.
Odnośnie zaróbek, są wymienione zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna i karboksymetyloskrobia, pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska; dekstran; pullulan; i zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, takie jak fosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia.
Jako środki smarne są wymienione kwas stearynowy, stearyniany magnezu, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; koloidalna krzemionka; wosk taki wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy i hydrat kwasu krzemowego; oraz pochodne skrobi.
Przykładami spoiw są poliwinylopirolidon, makrogol i te zilustrowane jako przykłady wymienionych zaróbek.
PL 209 389 B1
Przykładami środków dezintegrujących są te zilustrowane jako wymienione zaróbki, oraz chemicznie modyfikowane skrobie i celulozy, takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia i sieciowany poliwinylopirolidon.
Przykładami stabilizatorów są estry kwasów p-oksybenzoesowych, takie jak metyloparaben i propyloparaben, pochodne alkoholowe, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy; pochodne fenolowe, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy.
Przykładami środków korygujących są słodziki, środki zakwaszające, środki korygujące smak i tym podobne, stosowane w sposób tradycyjny.
Odpowiednia dawka dzienna związku A w niniejszym wynalazku dla dorosłego człowieka waha się w zależności od objawów, wieku, drogi podawania i tym podobnych. W przypadku podawania doustnego dawka dzienna wynosi na przykład od 0,01 mg/kg (korzystnie 0,1 mg/kg) jako dolny limit do 2000 mg/kg (korzystnie 500 mg/kg, bardziej korzystnie 100 mg/kg) jako górny limit, w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów. W przypadku podawania dożylnego, dzienna dawka związku A dla dorosłego człowieka waha się od 0,001 mg/kg (korzystnie 0,01 mg/kg) jako dolny limit do 500 mg/kg (korzystnie 50 mg/kg) jako górny limit, która jest podawana w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów.
Poniżej przedstawiono przykładowe realizacje wynalazku
P r z y k ł a d y
Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo-metoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (1) 5-[4-(6-Metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (związek B).
Mieszaninę 21,8 g 5-metoksy-N-metylo-1,2-fenylenodiaminy (zobacz odnośny przykład 9, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei-9 (1997)-295970), 63,4 g 5-(4-metoksykarbonylometoksybenzylo)tiazolidyno-2,4-dionu (zobacz odnośny przykład 21, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei 9-(1997)-295970), 250 ml 1,4-dioksanu i 750 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano we wrzeniu przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem, a osad odsączono. Osad zmieszano z 800 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odsączono nierozpuszczalny materiał, rozpuszczono w mieszaninie 1000 ml N,N-dimetyloformamidu i 200 ml metanolu, i potraktowano węglem aktywowanym. Odsączono węgiel aktywowany, a przesącz zatężono do około 50 ml przez odparowanie rozpuszczalników. Do pozostałości dodano 750 ml eteru dietylowego i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Odsączono osad otrzymując 20,1 g oczekiwanego związku o temperaturze topnienia 267-271°C i mającego Rf=0,68 (chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym; 5% etanol-chlorek metylenu) (2) Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek A).
Mieszaninę 10,6 g 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek B) otrzymanego w (1) i 100 ml mieszaniny 4N kwas solny/1,4-dioksan mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną zatężono i zmieszano z octanem etylu. Wytrącony produkt przesączono i przemyto octanem etylu otrzymując 11,0 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 275-277°C.
Widmo 1H-NMR:
widmo 1H-NMR (400 MHz) zmierzono w deuterowanym sulfotlenku dimetylowym z użyciem TMS (tetrametylosilan) jako wzorca wewnętrznego: ((ppm): 3,11(1H, dd, J=14Hz i 9Hz), 3,34(1H, dd, J=14Hz i 4 Hz), 3,89(3H, s), 3,98(3H, s), 4,91 (1H, dd, J=9Hz i 4 Hz), 5,64(2H, s), 7,14(2H, d, J=9Hz), 7,15(1H, d, J=9Hz), 7,25(2H, d, J=9Hz), 7,50(1H, s), 7,70(1H, d, 9Hz), 12,04(1H, s, zanika po dodaniu D20).
Badawczy test biologiczny
Wykorzystano 8-10 tygodniowe samce szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa).
Związek testowany zawieszono w 0,5% roztworze CMC i dawkę 0,33 mg/kg podawano pod przymusem doustnie przez kolejne 2 tygodnie. Poziom cukru we krwi mierzony w tradycyjny sposób. Tak więc nacinano koniec ogona (około 1 mm) szczura i pobierano krew z hematokrytem do probówki traktowanej heparyną, w celu przeciwdziałania koagulacji, i wirowano. Uzyskane osocze poddawano pomiarowi za pomocą Glucoloader F (A&T).
Tablica 1 przedstawia wyniki testu działania związku A (według niniejszego wynalazku) na obniżenie poziomu cukru we krwi, testu grupy nie traktowanej i dla związku B. Ponadto, wszystkie wartości z tablicy 1 są uśrednionymi przeciętnymi wartościami z testu z wykorzystaniem 6 samców szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa).
PL 209 389 B1
T a b l i c a 1
Poziom cukru we krwi (mg/dl)
Godzina 0 3 dzień 7 dzień 14 dzień
Grupa nie traktowana 456 495 576 590
Związek B 456 379 409 535
Związek A 456 228 206 207
Wyniki z tablicy 1 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A według niniejszego wynalazku wykazuje lepsze działanie hipoglikemiczne niż związek B, czyli postać wolna związku A.
Ponadto, w przeciwieństwie, poziom cukru w grupie nie traktowanej zwiększał się z upływem czasu.
Badanie rozpuszczalności
Do 200 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei (1000 ml roztworu wytworzonego poprzez zmieszanie 2,0 g chlorku sodu z 7,0 ml kwasu solnego i wodą) dodano 40 mg związku A lub związku B i mieszaninę mieszano na mieszadle w 37°C w 300 ml kolbie stożkowej. Po godzinie 10 ml próbkę przesączono przez Acrodisk LC13 (PVDF, wytwarzany przez German Science Co.). Pierwsze 3 ml odrzucono, a kolejne 7 ml pobrano do probówki. Z tej próbki pobrano dokładnie pipetą miarową 5 ml i dodano do 2 ml metanolu, dokładnie uprzednio odmierzonego do probówki.
Ilość zmierzono za pomocą HPLC, a rozpuszczalność wyznaczono z krzywej kalibracji wykonanej w następujący sposób.
Krzywą kalibracji wykonano przygotowując metanolowy roztwór wzorcowy związku A w stężeniu
400 μg/ml, 100 μg/ml i 20 μg/ml, mieszając 2 ml każdego roztworu wzorcowego z 5 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei i wykonując oznaczenia za pomocą HPLC.
Warunki HPLC:
kolumna analityczna: L-kolumna ODS (4,6 mm IDx15 cm, wytwarzana przez Chemicals Evaluation Research Institute, Japonia);
faza ruchoma, mieszanina: 0,01 mol/l roztwór buforowany kwasu octowego (pH 5,0)/acetonitryl (13 : 7);
szybkość przepływu: około 1,0 ml/min.; temperatura kolumny: 40°C;
detektor: absorpcyjny UV (pomiar przy długości fali: 290 nm).
Wyniki przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Godzina 0 Rozpuszczalność po 1 godzinie ^g/ml)
Związek B 0,0 41,0
Związek A 0,0 86,4
Wyniki z tablicy 2 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A, otrzymany poprzez przekształcenie związku B w jego chlorowodorek, wykazuje znacznie lepszą rozpuszczalność niż związek B.
P r z y k ł a d y p r e p a r a t ó w
Preparaty zawierające związek A według niniejszego wynalazku, jako składnik aktywny, mogą być przygotowane na przykład według następujących metod.
Preparat 1. Proszek.
Proszek otrzymano poprzez proszkowanie mieszaniny 4 g związku A według niniejszego wynalazku, 10 g poliwinylopirolidonu i 0,5 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) w młynie wibracyjnym przez 30 minut.
Preparat 2. Kapsułka.
W mieszaninie 100 g acetonu i 100 g etanolu rozpuszczono 20 g związku A i 20 g poliwinylopirolidonu, i roztwór natryskiwano na 200 g sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej z użyciem granulatora ze złożem fluidalnym, dostarczając granulki. Granulki (10 g) zmieszano z 0,1 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) i 1,9 g laktozy. Następnie 0,24 g mieszaniny wprowadzono do kapsułki żelatynowej, dostarczając kapsułkę. Kapsułka taka zawiera 0,1 g związku A.
PL 209 389 B1
Preparat 3. Tabletka.
Jeden gram związku A i 1 g poliwinylopirolidonu rozpuszczono w mieszaninie 5 g acetonu i 5 g etanolu, i roztwór zatężono pod próżnią na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Otrzymane ciało stałe proszkowano do uzyskania drobnych granulek. Jeden gram drobnych granulek dodano do 0,25 g celulozy krystalicznej, 0,25 g niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy, 0,05 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez ShinEtsu Chemical Co., Ltd.), 0,18 g laktozy i 0,2 g stearynianu magnezu, i mieszaninę tabletkowano w tabletkarce, dostarczając tabletki.
Zastosowanie przemysłowe
Związek według niniejszego wynalazku, chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, wykazuje doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenie komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne.
Stosownie, związek według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych, itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczenia wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy.

Claims (5)

Zastrzeżenia patentowe
1. Lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo] tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat.
2. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę.
3. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii.
4. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych.
5. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy.
PL351650A 1999-05-24 2000-05-24 Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania PL209389B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14351399 1999-05-24
PCT/JP2000/003325 WO2000071540A1 (fr) 1999-05-24 2000-05-24 Chlorhydrate de compose heterocyclique fusionne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351650A1 PL351650A1 (en) 2003-05-19
PL209389B1 true PL209389B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=15340495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351650A PL209389B1 (pl) 1999-05-24 2000-05-24 Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6706746B2 (pl)
EP (1) EP1180519B1 (pl)
KR (2) KR100748053B1 (pl)
CN (1) CN1156473C (pl)
AT (1) ATE294799T1 (pl)
AU (1) AU763731B2 (pl)
BR (1) BR0010914A (pl)
CA (1) CA2375017C (pl)
CZ (1) CZ297927B6 (pl)
DE (1) DE60019919T2 (pl)
DK (1) DK1180519T3 (pl)
ES (1) ES2240099T3 (pl)
HK (1) HK1042087B (pl)
HU (1) HU229340B1 (pl)
IL (1) IL146568A0 (pl)
MX (1) MXPA01012044A (pl)
NO (1) NO321578B1 (pl)
NZ (1) NZ515570A (pl)
PL (1) PL209389B1 (pl)
PT (1) PT1180519E (pl)
RU (1) RU2214410C2 (pl)
TR (1) TR200103353T2 (pl)
TW (1) TWI284533B (pl)
WO (1) WO2000071540A1 (pl)
ZA (1) ZA200109576B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
US6756399B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
AU2003220855A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Sankyo Company, Limited Medicinal antitumor composition
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
WO2004106542A1 (ja) 2003-05-29 2004-12-09 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
TWI343256B (en) * 2003-10-24 2011-06-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Cornea-conjunctiva disorder treating agent
EP1566202A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-24 Sahltech I Göteborg AB Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
WO2005092382A1 (ja) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
TW200633720A (en) * 2004-12-13 2006-10-01 Sankyo Co Medicinal composition for diabetic
EP1825854A1 (en) * 2004-12-15 2007-08-29 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FBPase INHIBITOR
TW200637856A (en) * 2005-01-24 2006-11-01 Sankyo Co Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof
JPWO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 組み合わせによる糖尿病治療薬
TW200740802A (en) * 2005-07-08 2007-11-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing thiazolidinedione compound
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
KR101409705B1 (ko) 2005-11-28 2014-07-14 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｐｐａｒ 아고니스트 함유 의약
JP5294419B2 (ja) * 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
WO2008143254A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
EP2404918B1 (en) 2009-03-05 2016-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative as ppary inhibitor
EP2968298B1 (en) 2013-03-14 2018-01-31 Deuterx, LLC Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
EP3094328B1 (en) 2014-01-15 2020-08-19 Poxel SA Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5798375A (en) 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
IL147593A0 (en) * 1999-07-19 2002-08-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing fused hetrocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019919T2 (de) 2006-02-16
KR20010113972A (ko) 2001-12-28
HU229340B1 (en) 2013-11-28
DK1180519T3 (da) 2005-06-13
AU4948700A (en) 2000-12-12
HK1042087B (zh) 2005-09-09
ZA200109576B (en) 2003-02-20
US20020111373A1 (en) 2002-08-15
KR100748053B1 (ko) 2007-08-09
CZ20014182A3 (cs) 2002-04-17
EP1180519A4 (en) 2002-07-10
ES2240099T3 (es) 2005-10-16
HUP0201334A2 (en) 2002-10-28
US6706746B2 (en) 2004-03-16
DE60019919D1 (de) 2005-06-09
EP1180519A1 (en) 2002-02-20
PT1180519E (pt) 2005-06-30
MXPA01012044A (es) 2002-05-06
NO20015712L (no) 2001-12-20
BR0010914A (pt) 2002-02-19
CA2375017A1 (en) 2000-11-30
RU2214410C2 (ru) 2003-10-20
PL351650A1 (en) 2003-05-19
HK1042087A1 (en) 2002-08-02
EP1180519B1 (en) 2005-05-04
IL146568A0 (en) 2002-07-25
KR100783348B1 (ko) 2007-12-07
TWI284533B (en) 2007-08-01
AU763731B2 (en) 2003-07-31
ATE294799T1 (de) 2005-05-15
HUP0201334A3 (en) 2002-11-28
TR200103353T2 (tr) 2002-04-22
WO2000071540A1 (fr) 2000-11-30
NO321578B1 (no) 2006-06-06
CA2375017C (en) 2009-05-19
KR20070034112A (ko) 2007-03-27
CN1364168A (zh) 2002-08-14
NO20015712D0 (no) 2001-11-23
CZ297927B6 (cs) 2007-05-02
CN1156473C (zh) 2004-07-07
NZ515570A (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209389B1 (pl) Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania
US11498925B2 (en) Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof
US20190201400A1 (en) Aldose reductase inhibitors and uses thereof
AU2006319984A1 (en) Acid addition salt of optically active dihydropyridine derivative
JP2001039976A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩
JP2002220336A (ja) 縮合複素環化合物の塩酸塩を含有する糖尿病の予防薬、治療薬
KR101145433B1 (ko) 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법
CA2379662A1 (en) Preventive and therapeutic agents for cancer

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140524