PL209389B1 - Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania - Google Patents
Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowaniaInfo
- Publication number
- PL209389B1 PL209389B1 PL351650A PL35165000A PL209389B1 PL 209389 B1 PL209389 B1 PL 209389B1 PL 351650 A PL351650 A PL 351650A PL 35165000 A PL35165000 A PL 35165000A PL 209389 B1 PL209389 B1 PL 209389B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- methoxy
- methyl
- benzimidazol
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 23
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 6
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XCLCHGDNINANNQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC(OC)=CC=C1N XCLCHGDNINANNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy leku zawierającego jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, który może przynieść ulgę w określonych chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy (IGT), powikłania cukrzycowe (np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., i wykazuje doskonałą absorpcję doustną. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku skondensowanego związku heterocyklicznego, wykazującego doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenia komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne.
Insulina i związki sulfonylomocznikowe, takie jak tolbutamid, glipzyd, itp., były dotychczas stosowane jako środki terapeutyczne w cukrzycy i hiperglikemii. Ostatnio, jako insulinoniezależne środki terapeutyczne na cukrzycę, weszły do użycia pochodne tiazolidynodionu, takie jak troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, itd.
Zwłaszcza 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion został ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym nr Hei-9(1997)-295970, EP 0745600, oraz opisie patentowym U.S. nr 5.886.014. Jednakże w tych dokumentach nie ujawniono danych biologicznych, ani danych fizycznych chlorowodorku tego związku, którym jest związek według niniejszego wynalazku.
W wyniku intensywnych badań nad syntezą i farmakologią związków zdolnych do polepszania stanu w chorobach wywoływanych przez oporność insulinową, takich jak hiperglikemia, stany upośledzonej tolerancji glukozy, powikłania cukrzycowe, hiperlipidemia, cukrzyca ciążowa, zespół wielotorbielowatości jajnika, itd., zgłaszający niniejszy wynalazek odkryli, że chlorowodorek znanego związku heterocyklicznego wykazuje doskonałe działania farmakologiczne.
Zgodnie z powyższym, nowy chlorowodorek skondensowanego związku heterocyklicznego otrzymano poprzez przekształcenie znanego związku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu w jego chlorowodorek. Ten wykazuje doskonałą absorpcję doustną ze znacznie udoskonaloną rozpuszczalnością w porównaniu z wolnym związkiem (związkiem nie znajdującym się w postaci soli). Może on zapewnić doskonałe działanie farmakologiczne, ponieważ znakomita absorpcja doustna pozwala na uzyskanie wymaganych stężeń w surowicy przy niższym dawkowaniu.
Przedmiotem wynalazku jest lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych.
Wynalazek dotyczy zastosowania chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy.
Niniejszy wynalazek dotyczy chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (poniżej przytaczanego jako „związek A).
Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy środka polepszającego tolerancję insulinową, środka o działaniu hipoglikemicznym, środka przeciwzapalnego, środka immunoregulującego, inhibitora reduktazy aldozowej, inhibitora 5-lipoksygenazy, supresora wytwarzania nadtlenków lipidów, aktywatora PPAR, środka przeciw-osteoporozie, antagonisty leukotrienowego, aktywatora tworzenia
PL 209 389 B1 komórek tłuszczowych, supresora proliferacji komórek rakowych i antagonisty wapniowego, zawierającego związek A jako składnik aktywny.
5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-tiazolidyno-2,4-dion (dalej przytaczany jako „związek B), czyli postać wolna związku A według niniejszego wynalazku, jest przedstawiony wzorem strukturalnym (I):
Ponadto, wymieniony związek A ma różne izomery. Na przykład występują izomery optyczne, w zależności od asymetrii na atomie węgla 5 pierścienia tiazolidynowego. W wymienionej strukturze (I) wszystkie stereoizomery wynikające z asymetrii atomów węgla, jak również mieszaniny izomerów w ilościach równomolowych i nierównomolowych, są przedstawione pojedynczym wzorem strukturalnym. A zatem wszystkie te izomery i ich mieszaniny są zawarte w niniejszym wynalazku.
Ponadto, może następować solwatacja wymienionego związku A wskutek pozostawiena go do krystalizacji, i taki solwat związku A również jest objęty niniejszym wynalazkiem.
Związek A w niniejszym wynalazku może być otrzymany poprzez uprzednie zsyntetyzowanie związku B według przykładu (1) ujawnionego poniżej, a następnie przekształcenie go w chlorowodorek, tak jak przedstawiono w przykładzie (2), w typowy sposób.
Związek A według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczeniu wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy i tym podobnych.
Związek A w niniejszym wynalazku może być podawany na przykład drogą doustną w takich preparatach, jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy, lub drogą pozajelitową, w takich preparatach, jak zastrzyki, czopki lub krople do oczu. Preparaty te mogą być przygotowane z wykorzystaniem ogólnie znanych metod z użyciem konwencjonalnych dodatków, takich jak zaróbki, środki smarne, spoiwa, środki dezintegrujące, środki stabilizujące, środku korygujące, rozcieńczalniki i tym podobne.
Odnośnie zaróbek, są wymienione zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna i karboksymetyloskrobia, pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska; dekstran; pullulan; i zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, takie jak fosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia.
Jako środki smarne są wymienione kwas stearynowy, stearyniany magnezu, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; koloidalna krzemionka; wosk taki wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy i hydrat kwasu krzemowego; oraz pochodne skrobi.
Przykładami spoiw są poliwinylopirolidon, makrogol i te zilustrowane jako przykłady wymienionych zaróbek.
PL 209 389 B1
Przykładami środków dezintegrujących są te zilustrowane jako wymienione zaróbki, oraz chemicznie modyfikowane skrobie i celulozy, takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia i sieciowany poliwinylopirolidon.
Przykładami stabilizatorów są estry kwasów p-oksybenzoesowych, takie jak metyloparaben i propyloparaben, pochodne alkoholowe, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy; pochodne fenolowe, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy.
Przykładami środków korygujących są słodziki, środki zakwaszające, środki korygujące smak i tym podobne, stosowane w sposób tradycyjny.
Odpowiednia dawka dzienna związku A w niniejszym wynalazku dla dorosłego człowieka waha się w zależności od objawów, wieku, drogi podawania i tym podobnych. W przypadku podawania doustnego dawka dzienna wynosi na przykład od 0,01 mg/kg (korzystnie 0,1 mg/kg) jako dolny limit do 2000 mg/kg (korzystnie 500 mg/kg, bardziej korzystnie 100 mg/kg) jako górny limit, w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów. W przypadku podawania dożylnego, dzienna dawka związku A dla dorosłego człowieka waha się od 0,001 mg/kg (korzystnie 0,01 mg/kg) jako dolny limit do 500 mg/kg (korzystnie 50 mg/kg) jako górny limit, która jest podawana w dawce pojedynczej lub w kilku dawkach podzielonych, stosownie do objawów.
Poniżej przedstawiono przykładowe realizacje wynalazku
P r z y k ł a d y
Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo-metoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (1) 5-[4-(6-Metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (związek B).
Mieszaninę 21,8 g 5-metoksy-N-metylo-1,2-fenylenodiaminy (zobacz odnośny przykład 9, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei-9 (1997)-295970), 63,4 g 5-(4-metoksykarbonylometoksybenzylo)tiazolidyno-2,4-dionu (zobacz odnośny przykład 21, publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr Hei 9-(1997)-295970), 250 ml 1,4-dioksanu i 750 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano we wrzeniu przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem, a osad odsączono. Osad zmieszano z 800 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odsączono nierozpuszczalny materiał, rozpuszczono w mieszaninie 1000 ml N,N-dimetyloformamidu i 200 ml metanolu, i potraktowano węglem aktywowanym. Odsączono węgiel aktywowany, a przesącz zatężono do około 50 ml przez odparowanie rozpuszczalników. Do pozostałości dodano 750 ml eteru dietylowego i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Odsączono osad otrzymując 20,1 g oczekiwanego związku o temperaturze topnienia 267-271°C i mającego Rf=0,68 (chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym; 5% etanol-chlorek metylenu) (2) Chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek A).
Mieszaninę 10,6 g 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek B) otrzymanego w (1) i 100 ml mieszaniny 4N kwas solny/1,4-dioksan mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną zatężono i zmieszano z octanem etylu. Wytrącony produkt przesączono i przemyto octanem etylu otrzymując 11,0 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 275-277°C.
Widmo 1H-NMR:
widmo 1H-NMR (400 MHz) zmierzono w deuterowanym sulfotlenku dimetylowym z użyciem TMS (tetrametylosilan) jako wzorca wewnętrznego: ((ppm): 3,11(1H, dd, J=14Hz i 9Hz), 3,34(1H, dd, J=14Hz i 4 Hz), 3,89(3H, s), 3,98(3H, s), 4,91 (1H, dd, J=9Hz i 4 Hz), 5,64(2H, s), 7,14(2H, d, J=9Hz), 7,15(1H, d, J=9Hz), 7,25(2H, d, J=9Hz), 7,50(1H, s), 7,70(1H, d, 9Hz), 12,04(1H, s, zanika po dodaniu D20).
Badawczy test biologiczny
Wykorzystano 8-10 tygodniowe samce szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa).
Związek testowany zawieszono w 0,5% roztworze CMC i dawkę 0,33 mg/kg podawano pod przymusem doustnie przez kolejne 2 tygodnie. Poziom cukru we krwi mierzony w tradycyjny sposób. Tak więc nacinano koniec ogona (około 1 mm) szczura i pobierano krew z hematokrytem do probówki traktowanej heparyną, w celu przeciwdziałania koagulacji, i wirowano. Uzyskane osocze poddawano pomiarowi za pomocą Glucoloader F (A&T).
Tablica 1 przedstawia wyniki testu działania związku A (według niniejszego wynalazku) na obniżenie poziomu cukru we krwi, testu grupy nie traktowanej i dla związku B. Ponadto, wszystkie wartości z tablicy 1 są uśrednionymi przeciętnymi wartościami z testu z wykorzystaniem 6 samców szczurów z uprzednio samoistnie rozwiniętą cukrzycą (ZDF/Gmi-fa/fa).
PL 209 389 B1
T a b l i c a 1
Poziom cukru we krwi (mg/dl) | ||||
Godzina 0 | 3 dzień | 7 dzień | 14 dzień | |
Grupa nie traktowana | 456 | 495 | 576 | 590 |
Związek B | 456 | 379 | 409 | 535 |
Związek A | 456 | 228 | 206 | 207 |
Wyniki z tablicy 1 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A według niniejszego wynalazku wykazuje lepsze działanie hipoglikemiczne niż związek B, czyli postać wolna związku A.
Ponadto, w przeciwieństwie, poziom cukru w grupie nie traktowanej zwiększał się z upływem czasu.
Badanie rozpuszczalności
Do 200 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei (1000 ml roztworu wytworzonego poprzez zmieszanie 2,0 g chlorku sodu z 7,0 ml kwasu solnego i wodą) dodano 40 mg związku A lub związku B i mieszaninę mieszano na mieszadle w 37°C w 300 ml kolbie stożkowej. Po godzinie 10 ml próbkę przesączono przez Acrodisk LC13 (PVDF, wytwarzany przez German Science Co.). Pierwsze 3 ml odrzucono, a kolejne 7 ml pobrano do probówki. Z tej próbki pobrano dokładnie pipetą miarową 5 ml i dodano do 2 ml metanolu, dokładnie uprzednio odmierzonego do probówki.
Ilość zmierzono za pomocą HPLC, a rozpuszczalność wyznaczono z krzywej kalibracji wykonanej w następujący sposób.
Krzywą kalibracji wykonano przygotowując metanolowy roztwór wzorcowy związku A w stężeniu
400 μg/ml, 100 μg/ml i 20 μg/ml, mieszając 2 ml każdego roztworu wzorcowego z 5 ml 1-szego płynu według Japońskiej Farmakopei i wykonując oznaczenia za pomocą HPLC.
Warunki HPLC:
kolumna analityczna: L-kolumna ODS (4,6 mm IDx15 cm, wytwarzana przez Chemicals Evaluation Research Institute, Japonia);
faza ruchoma, mieszanina: 0,01 mol/l roztwór buforowany kwasu octowego (pH 5,0)/acetonitryl (13 : 7);
szybkość przepływu: około 1,0 ml/min.; temperatura kolumny: 40°C;
detektor: absorpcyjny UV (pomiar przy długości fali: 290 nm).
Wyniki przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Godzina 0 | Rozpuszczalność po 1 godzinie ^g/ml) | |
Związek B | 0,0 | 41,0 |
Związek A | 0,0 | 86,4 |
Wyniki z tablicy 2 w sposób oczywisty dowodzą, że związek A, otrzymany poprzez przekształcenie związku B w jego chlorowodorek, wykazuje znacznie lepszą rozpuszczalność niż związek B.
P r z y k ł a d y p r e p a r a t ó w
Preparaty zawierające związek A według niniejszego wynalazku, jako składnik aktywny, mogą być przygotowane na przykład według następujących metod.
Preparat 1. Proszek.
Proszek otrzymano poprzez proszkowanie mieszaniny 4 g związku A według niniejszego wynalazku, 10 g poliwinylopirolidonu i 0,5 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) w młynie wibracyjnym przez 30 minut.
Preparat 2. Kapsułka.
W mieszaninie 100 g acetonu i 100 g etanolu rozpuszczono 20 g związku A i 20 g poliwinylopirolidonu, i roztwór natryskiwano na 200 g sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej z użyciem granulatora ze złożem fluidalnym, dostarczając granulki. Granulki (10 g) zmieszano z 0,1 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) i 1,9 g laktozy. Następnie 0,24 g mieszaniny wprowadzono do kapsułki żelatynowej, dostarczając kapsułkę. Kapsułka taka zawiera 0,1 g związku A.
PL 209 389 B1
Preparat 3. Tabletka.
Jeden gram związku A i 1 g poliwinylopirolidonu rozpuszczono w mieszaninie 5 g acetonu i 5 g etanolu, i roztwór zatężono pod próżnią na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Otrzymane ciało stałe proszkowano do uzyskania drobnych granulek. Jeden gram drobnych granulek dodano do 0,25 g celulozy krystalicznej, 0,25 g niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy, 0,05 g hydroksypropylometylocelulozy (nazwa handlowa TC-5E, wytwarzana przez ShinEtsu Chemical Co., Ltd.), 0,18 g laktozy i 0,2 g stearynianu magnezu, i mieszaninę tabletkowano w tabletkarce, dostarczając tabletki.
Zastosowanie przemysłowe
Związek według niniejszego wynalazku, chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, wykazuje doskonałe działanie polepszające tolerancję insulinową, działanie hipoglikemiczne, działanie przeciwzapalne, działanie immunoregulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie hamujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, leukotrienowe działanie antagonistyczne, działanie aktywujące tworzenie komórek tłuszczowych, działanie hamujące proliferację komórek rakowych i wapniowe działanie antagonistyczne.
Stosownie, związek według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako środek profilaktyczny i/lub terapeutyczny względem cukrzycy, hiperglikemii, upośledzonej tolerancji glikozy, powikłań cukrzycowych (jak np. retynopatia, nefropatia, nerwica, zaćma, choroby arterii wieńcowych, itp.), hiperlipidemii, otyłości, nadciśnienia, stłuszczenia wątroby, miażdżycy tętnic, chorób wywoływanych przez oporność insulinową, cukrzycy ciążowej, zespołu wielotorbielowatości jajnika, chorób sercowo-naczyniowych (np. niedokrwiennej choroby serca), uszkodzeń komórek powodowanych przez miażdżycę tętnic lub niedokrwienną chorobę serca (np. uszkodzenie mózgu wywołane udarem), dny, chorób zapalnych (jak np. zapalenie stawów, ból, gorączka, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, choroby alergiczne, astma, owrzodzenie żołądkowo-jelitowe, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki), raka, osteoporozy, zaćmy.
Claims (5)
1. Lek zawierający jako składnik czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo] tiazolidyno-2,4-dion albo jego solwat.
2. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do leczenia oporności na insulinę.
3. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia hiperglikemii.
4. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia powikłań cukrzycowych.
5. Zastosowanie chlorowodorku 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu albo jego solwatu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia zaburzonej tolerancji glukozy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14351399 | 1999-05-24 | ||
PCT/JP2000/003325 WO2000071540A1 (fr) | 1999-05-24 | 2000-05-24 | Chlorhydrate de compose heterocyclique fusionne |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL351650A1 PL351650A1 (en) | 2003-05-19 |
PL209389B1 true PL209389B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=15340495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL351650A PL209389B1 (pl) | 1999-05-24 | 2000-05-24 | Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6706746B2 (pl) |
EP (1) | EP1180519B1 (pl) |
KR (2) | KR100783348B1 (pl) |
CN (1) | CN1156473C (pl) |
AT (1) | ATE294799T1 (pl) |
AU (1) | AU763731B2 (pl) |
BR (1) | BR0010914A (pl) |
CA (1) | CA2375017C (pl) |
CZ (1) | CZ297927B6 (pl) |
DE (1) | DE60019919T2 (pl) |
DK (1) | DK1180519T3 (pl) |
ES (1) | ES2240099T3 (pl) |
HK (1) | HK1042087B (pl) |
HU (1) | HU229340B1 (pl) |
IL (1) | IL146568A0 (pl) |
MX (1) | MXPA01012044A (pl) |
NO (1) | NO321578B1 (pl) |
NZ (1) | NZ515570A (pl) |
PL (1) | PL209389B1 (pl) |
PT (1) | PT1180519E (pl) |
RU (1) | RU2214410C2 (pl) |
TR (1) | TR200103353T2 (pl) |
TW (1) | TWI284533B (pl) |
WO (1) | WO2000071540A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200109576B (pl) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
EP1695716A2 (en) | 2000-12-26 | 2006-08-30 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers |
US6756399B2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-06-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents |
AU2003220855A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-13 | Sankyo Company, Limited | Medicinal antitumor composition |
WO2004013109A1 (ja) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Sankyo Company, Limited | レゾルシノール誘導体 |
US7781464B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
US6794401B2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-09-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phenoxy ethers |
US7521465B2 (en) * | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
JPWO2004106542A1 (ja) | 2003-05-29 | 2006-07-20 | 三共株式会社 | インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法 |
US7087576B2 (en) * | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
ES2357801T3 (es) * | 2003-10-24 | 2011-04-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente terapéutico para trastorno queratoconjuntival. |
EP1566202A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-24 | Sahltech I Göteborg AB | Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
CA2560928A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Sankyo Company Limited | Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent |
TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
US20070259928A1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-11-08 | Taishi Yoshida | Medicinal Composition for Treating Diabetes |
CN101115483A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-01-30 | 第一三共株式会社 | 含有FBPase抑制剂的药物组合物 |
TW200637856A (en) * | 2005-01-24 | 2006-11-01 | Sankyo Co | Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof |
US20090227493A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combined drug for treating diabetes |
US20080262054A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-10-23 | Takao Kawasaki | Pharmaceutical Composition Containing Thiazolidinedione Compound |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
KR101409705B1 (ko) | 2005-11-28 | 2014-07-14 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | Ppar 아고니스트 함유 의약 |
KR20090126286A (ko) * | 2007-04-05 | 2009-12-08 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 축합 2 고리형 헤테로아릴 유도체 |
BRPI0811612A2 (pt) | 2007-05-21 | 2014-11-11 | Senju Pharma Co | Composições farmacêuticas que contêm agonista ppardelta |
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
CA2754446A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridine derivative |
CA2941562C (en) | 2013-03-14 | 2021-09-21 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment |
WO2015109037A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ293016B6 (cs) | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
NO318765B1 (no) | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
PL352681A1 (pl) * | 1999-07-19 | 2003-09-08 | Sankyo Company, Limited | Terapeutyczne i profilaktyczne środki na nowotwory |
-
2000
- 2000-05-23 TW TW089109943A patent/TWI284533B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 KR KR1020077003629A patent/KR100783348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CA CA002375017A patent/CA2375017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 BR BR0010914-2A patent/BR0010914A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 KR KR1020017014773A patent/KR100748053B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 WO PCT/JP2000/003325 patent/WO2000071540A1/ja active IP Right Grant
- 2000-05-24 RU RU2001131722/04A patent/RU2214410C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 HU HU0201334A patent/HU229340B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 AT AT00931547T patent/ATE294799T1/de active
- 2000-05-24 DK DK00931547T patent/DK1180519T3/da active
- 2000-05-24 CZ CZ20014182A patent/CZ297927B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 NZ NZ515570A patent/NZ515570A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 TR TR2001/03353T patent/TR200103353T2/xx unknown
- 2000-05-24 ES ES00931547T patent/ES2240099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 CN CNB008107831A patent/CN1156473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 AU AU49487/00A patent/AU763731B2/en not_active Ceased
- 2000-05-24 EP EP00931547A patent/EP1180519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 DE DE60019919T patent/DE60019919T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 MX MXPA01012044A patent/MXPA01012044A/es active IP Right Grant
- 2000-05-24 IL IL14656800A patent/IL146568A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 PT PT00931547T patent/PT1180519E/pt unknown
- 2000-05-24 PL PL351650A patent/PL209389B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 ZA ZA200109576A patent/ZA200109576B/en unknown
- 2001-11-21 US US09/991,100 patent/US6706746B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-23 NO NO20015712A patent/NO321578B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-23 HK HK02103877.0A patent/HK1042087B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL209389B1 (pl) | Lek zawierający jako składniki czynny chlorowodorek 5-[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion i jego zastosowania | |
US12077547B2 (en) | Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof | |
CN105732640B (zh) | 醛糖还原酶抑制剂及其用途 | |
JP2001039976A (ja) | 縮合複素環化合物の塩酸塩 | |
JP2002220336A (ja) | 縮合複素環化合物の塩酸塩を含有する糖尿病の予防薬、治療薬 | |
KR101145433B1 (ko) | 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140524 |