WO2006038550A1 - 原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents

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WO2006038550A1
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ring
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prevention
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Masataka Ihara
Kiyosei Takasu
Kanitha Pudhom
Hiroshi Kitaguchi
Masayuki Kawakami
Kozo Sato
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Japan Science And Technology Agency
Fujifilm Corporation
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Definitions

  • composition for prevention or treatment of protozoan parasitic infection comprising
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of parasitic protozoal infections.
  • Parasitic protozoal infections are still widely known, particularly in the tropical and subtropical regions, such as malaria, leishmaniasis, African 'trypanosomatosis (African sleep disease), the United States ⁇ There are trypanosomiasis (shear gas disease), lymphofilariasis, babesiosis. These are classified as those that infect only humans or those that are zoonotic infecting livestock and small animals, both of which cause significant economic and social damage. Among these diseases, there are some drugs that are not fully effective, and the emergence and spread of resistant protozoa to the drugs, as well as side effects of the drugs, are effective. Drugs are anxious.
  • pentostam which is a Leishmania therapeutic agent currently used, has an antimony atom in its molecule, so antimony poisoning is inevitable as a side effect of treatment.
  • Meralsoprol which is used for the initial treatment of African trypanosooma (African sleeping sickness), contains an arsenic atom in the molecule, and arsenic poisoning occurs as a side effect.
  • the compound represented by the general formula (1) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is known as an antitumor agent having high selectivity for cancer cells (for example, Europe No. 52,494, JP-A-5-117148, and US Pat. No. 5,861,424)), and its use as a preventive or therapeutic agent for parasitic protozoal infections is not known .
  • the present inventors have clarified that the rhodayanine compound represented by the following general formula (3) has a therapeutic effect on malaria and leishmaniasis (see, for example, JP-A-2000-1).
  • R 7 and R 9 each independently represents an alkyl group
  • R 8 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group
  • C and D are Each independently represents a group of atoms required to form a 5- or 6-membered complex ring
  • P represents a physiologically acceptable anion
  • a represents zero charge across the molecule. Represents an integer of 0 to 2 necessary for this, and b represents 0 or 1.
  • Patent Document 1 European Patent No. 527,494
  • Patent Document 2 JP-A-5-117148
  • Patent Document 3 US Pat. No. 5,861,424
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-191531.
  • Patent Document 5 Special Translation 2003—No. 034640
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-034641
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-034642
  • the object of the present invention is to have high selective toxicity against parasitic protozoal infections
  • Corrected form (Rule 91) It is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of protozoan parasitic infections having a prophylactic or therapeutic effect.
  • the inventors of the present invention have tested the proliferative effect of protozoa causing disease on a wide variety of compounds that can solve the above-mentioned problems, and further have cytotoxicity against mammalian cells that serve as an indicator of side effects. As a result of repeated studies such as evaluation, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (1) of the present invention is very effective against parasitic protozoal infections, thereby completing the present invention. It was.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating protozoan parasitic infection comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient:
  • R represents an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group
  • a and B each independently represent a 5-membered or 6-membered ring containing at least one heteroatom, or 1 or 2 or more condensed 3- to 8-membered rings are condensed
  • Y is S, 0, Se, or —NR 1 — (R 1 is an alkyl group, aryl group, or heterocycle.
  • L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 each independently represents a methine group
  • Q represents a physiologically acceptable ion
  • k Indicates an integer from 0 to 2 that is necessary to make the charge of the whole molecule zero
  • p and q are integers in which the sum of p and q is 1 or more and 6 or less in the range of 0 to 3, respectively.
  • [2] 1 ⁇ and Z or L 5 are substituted methine groups, and the atoms constituting L 1 and A and the atoms constituting Z or L 5 and B are bonded together to form 5 or [1] characterized by forming a 6-membered ring
  • the pharmaceutical composition for prevention or treatment of protozoan parasite infection described in [3] —a compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2):
  • R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group
  • one CR 4 R 5 — (R 4 and R 5 each independently represents an alkyl group), or NR 6 — (R 6 represents an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group)
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a 5-membered ring or a 6-membered ring, or an atomic group necessary to form a condensed ring in which 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings are condensed
  • m and n are each 0 or 1.
  • ML 1 and Z or L 5 are substituted methine groups, and L 1 and R 2 and Z or L 5 and R 3 are bonded to form a 5- or 6-membered ring.
  • the pharmaceutical composition for prevention or treatment of protozoan parasitic infection as described in [3] above, or [5] Q is a halogen ion, sulfonate ion, or carboxylate ion [1] to [4] for the prevention or treatment of protozoan parasitic infections, and [6] protozoan parasitic infections are malaria, leishmaniasis, African 'trypanosomatosis Or a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of protozoan parasitic infection according to any one of [1] to [5] above, characterized in that it is American 'trypanosomatosis.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating protozoan parasitic infections of the present invention (hereinafter simply referred to as the pharmaceutical composition of the present invention) comprises a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
  • the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a contained pharmaceutical composition, and may be contained in one kind or two or more kinds. In combination with an acceptable carrier or diluent.
  • R represents an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group.
  • alkyl group represented by R in the general formula (1) those having 1 to 15 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 7 are more preferable. It may be annular.
  • the preferred alkyl group which may be substituted is preferably an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 15 carbon atoms, a halogen atom (chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, or An amino group substituted by an aryl group, an acylamino group, a sulfo-lumino group, a strong rubamoyl group, a sulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbo group having 2 to 15 carbon atoms, an acyloxy group having 2 to 15 carbon atoms, Examples thereof include a 5-membered or 6-membered hetero
  • alkyl group represented by R examples include a methyl group, an ethyl group, a hydroxyethyl group, a 2-propyl group, a benzyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • aryl group represented by R in the general formula (1) those having 5 to 15 carbon atoms are preferable, and those having 6 to 10 carbon atoms are more preferable.
  • substituent which may be substituted in the strong aryl group include those similar to those in the above alkyl group.
  • Specific aryl groups represented by R include a phenyl group, a tolyl group, a p-chlorophenol group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like.
  • the heterocyclic group represented by R in the general formula (1) may be a saturated ring or an unsaturated ring, and a 5- to 8-membered ring is preferred. A ring is more preferred.
  • the hetero atom include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a tellurium atom, and a phosphorus atom, and a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a selenium atom are preferable.
  • Powerful heterocyclic group is substituted Examples of the substituent that may be used include the same substituents as those described above for the alkyl group.
  • heterocyclic group represented by R examples include a pyrrole group, a furan group, a piperidine group, a morpholine group, a piperazine group, a pyridine group, and a pyrrolidine group.
  • a and B are each independently a 5-membered ring or 6-membered ring containing at least one heteroatom, or 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings. Represents a fused condensed ring.
  • the 5-membered or 6-membered ring containing at least one heteroatom represented by A and B in the general formula (1) can be either a saturated ring or an unsaturated ring.
  • Examples of the hetero atom contained in the 5-membered ring or 6-membered ring include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a tellurium atom, a silicon atom, and a phosphorus atom. It is preferable to include.
  • the 3- to 8-membered ring in the condensed ring represented by A and B in which one or two or more 3- to 8-membered rings are condensed to the 5-membered or 6-membered ring is a saturated ring.
  • cyclopropane ring for example, cyclopropane ring, cyclopropene ring, cyclobutane ring, cyclobutene ring, cyclopentane ring, cyclopentene ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cycloheptane ring, cycloheptene ring , Cyclooctane ring, cyclooctene ring, benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, thiophene ring, pyridine ring, and the like.
  • a and B may have 1 or 2 or more substituents.
  • the same substituents as those for the alkyl group represented by R in the general formula (1) may be used. Can be mentioned.
  • Y represents S, 0, Se, or one NR 1, and among these, S or 0 is preferable.
  • R 1 represents an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group, and has the same meaning as the alkyl group, aryl group or heterocyclic group represented by R in the general formula (1).
  • L 1 , L 2 , L 3 , L 4 and L 5 each independently represent a methine group and may have a substituent.
  • a substituent an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl group, etc.), an aryl group having 6 to 15 carbon atoms (eg, phenyl, tolyl, naphthyl group, etc.), A halogen atom (chlorine, bromine, fluorine and iodine), an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms (eg, an etulyl group, a 1-propenyl group), an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms (eg, an ethynyl group), Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms (for example, methoxy, ethoxy group, etc.).
  • L 1 is a substituted methine group
  • L 5 is a substituted methine group
  • the atoms constituting L 5 and B The five-membered or six-membered ring that can form a five-membered or six-membered ring includes five-membered heterocycles (for example, pyrroline ring) and six-membered heterocycles (for example, tetrahydro Pyrrolidine ring, oxazine ring, etc.).
  • Q represents a physiologically acceptable ion.
  • a strong physiologically acceptable anion is nontoxic when a compound represented by the general formula (1) is administered to a recipient, and the compound represented by the general formula (1) is an aqueous system.
  • Means ions dissolved in Physiologically acceptable ions represented by Q include, for example, halogen ions such as chloride ion, bromide ion and iodine ion; methanesulfonate ion, trifluoromethanone phosphonate, p-tonoreens nore.
  • Sulfonate ions such as aliphatic and aromatic sulfonate ions such as phosphonate, naphthalene sulfonate and 2-hydroxyethane sulfonate; sulfamate such as cyclohexane sulfamate; Sulfate ions such as til sulfate ion and ethyl sulfate ion; hydrogen sulfate ion; borate ion; alkyl and dialkyl phosphate ions such as jetyl phosphate ion and methyl hydrogen phosphate ion; pyrophosphate ion such as trimethyl pyrophosphate ion; Acid ion (carboxy group and hydroxyl group Substituted carboxylate ions are conveniently used); carbonate ions; bicarbonate ions and hydroxide ions; acetate ions; propionate ions; valeric acid ions; citrate ions; maleate
  • k represents an integer of 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero
  • p and q are the sum of p and q in the range of 0 to 3, respectively.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably a compound represented by the following general formula (2).
  • R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group, and have the same meaning as the alkyl group represented by ie in the general formula (1).
  • L 1 and R 2 may be bonded to form a 5- or 6-membered ring.
  • L 5 is a substituted methine group
  • L 5 and R 3 may be bonded to form a 5- or 6-membered ring.
  • the ring formed by the bond between L 1 and R 2 , L 5 and R 3 is preferably a 5-membered heterocycle (for example, a pyrroline ring) and a 6-membered heterocycle (for example, a tetrahydropyrrolidine ring). And oxazine ring).
  • the alkyl group represented by R 4 to R 6 and the aryl group heterocycle group represented by R 6 have the same meaning as those represented by R in the general formula (1).
  • Z 1 and Z 2 each independently form a 5-membered ring or a 6-membered ring, or a condensed ring in which 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings are condensed to this.
  • the 5-membered or 6-membered ring formed by the atomic group represented by Z 1 and Z 2 is N, X 1 , Z 1 or N +, X 2 , Z of the compound represented by the general formula (2) It refers to a ring formed by respective annular portions including 2 as the Z 1 and Z 2, specifically, methylene group, an ethylene group, a vinylene group and the like.
  • hetero rings that are 5-membered or 6-membered rings formed by the atomic group represented by Z 1 and Z 2 include thiazole-based rings (for example, thiazole, 4-methylthiazole, 4 Phenylthiazole, 4,5-diphenylthiazole, 4,5-dimethylthiazole, etc., benzothiazole ring (eg, benzothiazole, 5-methylbenzothiazole, 5-phenylbenzothiazole, 5-methoxybenzothiazole , 4 Fluorobenzothiazole, 5, 6-Dioxymethylenebenzothiazole, 5-Nitrobenzothiazole, 5 Trifluoromethylbenzothiazole, 5-Methoxycarbonylbenzothiazole, 6 -Hydroxybenzothiazole, 5-cyanobenzothiazole, 5-oodobenzothiazol, etc.), naphthothiazole ring (eg, a naphthothiazole, ⁇ -n
  • Z 1 and Z 2 may be a condensed ring in which one or two or more, 3- to 8-membered rings, preferably 5- or 6-membered rings are condensed to the 5-membered or 6-membered ring.
  • 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings may be saturated or unsaturated, for example, cyclopropan ring, cyclopropene ring, cyclobutane ring, cyclobutene ring, cyclopentane Ring, cyclopentene ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cycloheptane ring, cycloheptene ring, cyclooctane ring, cyclootaten ring, benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, thiophene ring, pyridine ring, etc. Is mentioned.
  • the 5-membered ring, 6-membered ring and condensed ring may have 1 or 2 or more substituents, and the substituents which may be included are those of the alkyl group represented by R in the general formula (1). The same thing as a substituent is mentioned.
  • n each represents 0 or 1.
  • Typical examples of the compounds represented by the general formulas (1) and (2) of the present invention include the following. The following compounds are not limited to these compounds.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises malarial disease, leishmaniasis, African 'trypanosomiasis (African sleep disease), American' trypanosomiasis (shear gas disease), lymphatic filariasis, babesiosis, and other parasitic diseases. Prevention or prevention of various types of diseases caused by infection with protozoa Can be used effectively for treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can contain an anti-protozoan infection agent, if necessary, using conventional force.
  • Preferred examples of such conventionally used antiprotozoal agents include black mouth kin, mefloquine, artemisinin, atobacon, pyrimesamine (above, drugs for treating malaria); suramin, pentamidine (above, Africa)
  • Therapeutic agents for trypanosomiasis include benznidazole, primaquine (above America's trypanosomiasis), pentostam, amphotericin B, mirteforn (below, leishmaniasis).
  • a pharmaceutical carrier or diluent that can be used together with the compounds represented by the general formula (1) and general formula (2) of the present invention
  • a pharmaceutical carrier or diluent that has been conventionally used is used.
  • glucose for example, glucose; saccharose; latose; ethylanoloreconole; glycerin; mannitol; sorbitol; pentaerythritol; diethyleneglycolene, propylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol 400, multiple polyethylene glycols; glyceryl trilaurate, and distearic acid
  • Fatty acids such as glyceryl and triglycerides
  • Pectin Starch; Arginic acid; Xylose; Talc; Ishimatsuko; Olive oil, Peanut oil, Castor oil, Corn oil, Safflower oil, Wheat malt oil, Sesame oil, Fruit And oils and fats such as sunflower oil and cod liver oil; gelatin
  • Esters with monohydric aliphatic or polyhydric alcohols having 1 to 20 carbon atoms such as ethyl alcohol, butyl alcohol, octadecyl alcohol; Examples thereof include silicone such as til polysiloxane.
  • the pharmaceutically effective amount and the administration method or administration means of the compounds represented by the general formula (1) and the general formula (2) of the present invention are the kinds of parasitic protozoa that cause infection, Dependent on protozoan parasite, severity of disease, treatment strategy, patient age, weight, gender, general health, and patient's (genetic) racial background.
  • the dose of the present invention is 1 to 2000 mg, more generally 50 to 500 mg Z day 70 kg body weight, and a preferable administration method is, for example, a solution in 5% glucose aqueous solution.
  • Examples of the method include intravenous injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, oral capsule application, or application to the skin in the form of the above or with the carrier or diluent.
  • Plasmodium Falciparum FCR-3 strain protozoa was used.
  • the medium used in the experiment was RPMI-1640 medium sterilized by filtration, adjusted to pH 7.4, and human serum was added to 10%.
  • the malaria parasite culture is 5% O concentration, 5% CO concentration, N concentration 90
  • plasmodium-infected erythrocytes were collected by centrifugation, washed with serum-containing medium, and non-infected erythrocytes were added to give an initial infection rate of 0.3%. The hematocrit value at this time was 3%.
  • the compounds of the present invention and positive target drugs (Kuroguchikin, quinine) used in the test were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to obtain a test solution having a predetermined concentration. 5 to 10 ⁇ L of the test solution was added to each 24-well culture plate.
  • the control was DMSO 10 ⁇ LZ uelcaro.
  • the test solution was duplicated.
  • a Plasmodium falciparum culture solution prepared in advance at a predetermined concentration was added, and gently suspended by pipetting and suspended uniformly in the medium. Culture plate is 72 hours in CO -0 -N (5%, 5%, 90%) incubator
  • the malaria parasite infection rate calculated above The growth inhibition rate was calculated by the following formula, and the 50% growth inhibitory concentration (EC) was obtained.
  • F28-7 strain a wild strain of mouse breast cancer-derived FM3A cells, was used.
  • the culture medium was added to ES medium with non-immobilized fetal bovine serum at 2% and cultured at a CO concentration of 5% at 37 ° C.
  • the doubling time of FM3A cells was about 12 hours.
  • Pre-culture was performed, and cells in the logarithmic growth phase were diluted with a medium so as to be 5 ⁇ 10 4 cells / mL.
  • the sample used was prepared at the time of measuring malaria activity.
  • the sample solution was added to a 24-well culture plate in 5 to LO / zL increments (the final concentration became 1 x 10 4 to 1 x 10 _5 M when the medium was added).
  • the compound was duplicated and a well with 10 L DMSO added as a control.
  • the prepared cultured cell suspension was added 990-995 at a time, and gently pipetted to suspend uniformly in the medium. After culturing for 48 hours, the number of cells for each well was counted with a cell controller (CC-108, manufactured by Toa. Medical Electronics), the growth rate was calculated by the following formula, and the 50% growth inhibition rate (EC) was calculated.
  • the cell growth inhibitory activity was calculated by calculating the number of cells in the well to which the sample was added and the number of cells in the control. This evaluated the cytotoxicity of the sample.
  • EC50 values of samples for drug-sensitive P. falciparum and mouse FM3A cells The antimalarial activity of the force samples was evaluated.
  • the chemotherapeutic coefficient used as an index of selective toxicity to drug-sensitive malaria parasites was calculated by the following formula to determine the efficacy.
  • Table 1 shows each EC value of the sample against the drug-sensitive P. falciparum and mouse FM3A cells and the selective toxicity coefficient for the compound of the present invention and the positive target drug.
  • the compound of the present invention showed a growth inhibitory effect equivalent to or higher than that of the existing drugs quinine and black mouth quinn. In addition, it was not able to show strong toxicity to normal cells.
  • Example 2
  • Plasmodium Falciparum K1 protozoa was used.
  • the medium used in the experiment was RPMI-1640 medium sterilized by filtration, and human serum was added to 5%. Plasmodium was cultured at 3% O, 4% CO, 93% N, and a temperature of 37 ° C.
  • the compound of the present invention and the positive target drug (Kuroguchikin) used in the test were dissolved in DMSO to prepare a test solution having a predetermined concentration.
  • Cultured plasmodium-infected erythrocytes are collected by centrifugation and non-infected Dilution with erythrocytes gave an initial infection rate of 0.15%. The hematocrit value at this time was 2.5%.
  • 200 L of a malaria-infected culture solution was added, and a test solution containing a predetermined concentration of the drug or DMS 0 containing the drug was added for adjustment. The test solution was duplicated.
  • Rat-derived L6 cells (rat skeletal myoblast cells) were used.
  • the medium is RPMI 1640 medium supplemented with 1% L-glutamine (200 mM) and 10% fetal calf serum.
  • the cells were cultured at a concentration of 5% and 37 ° C.
  • the compound of the present invention or the target drug used for the test was dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
  • Preculture was performed, and the medium containing cells in the logarithmic growth phase was taken into a well of a 96-well culture plate, and then a test solution containing a predetermined concentration of drug or DMS O containing no drug was prepared.
  • the test solution was duplicated. After culturing the culture plate in an incubator for 72 hours, the growth inhibitory activity was assayed.
  • the test was performed as follows.
  • chemotherapeutic coefficient used as an index of selective toxicity to black mouth quinine-resistant Plasmodium was calculated according to the following formula to determine the efficacy.
  • Table 2 shows the EC values and selective toxicity coefficients of the samples of the present compound and the positive target drug for each of Kuroguchikin-sensitive P. falciparum and rat L5 cells.
  • the compound of the present invention showed a growth inhibitory effect equivalent to or higher than that of the existing drug, Kuroguchikin. In addition, it did not show strong toxicity to normal cells. That is, it can be evaluated as effective as an anti-drug resistant malaria drug.
  • Trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900 strain) protozoan blood flow respiratory type tripomastigote body was used.
  • the medium used in the experiment was sterilized by filtration in MEM medium, 25 mM N-2-hydroxyethylpiperazine 2 ethanethrophonic acid (HEPES), lgZL glucose, 1% MEM non-essential amino acid, 0.2 mM 2-mercapto.
  • Ethanol, 2 mM sodium pyruvate flame, 0. ImM hypoxanthine and 15% heat-treated horse serum were used.
  • Protozoan culture is performed in air at a CO concentration of 5%
  • the compound of the present invention and the positive target drug (Meralsoprol) used in the test were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a test solution having a predetermined concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the test solution was taken in duplicate. After culturing the culture plate in an incubator for 72 hours, the growth inhibitory activity was assayed.
  • the test was performed as follows. To each well, 10 ⁇ L of Alamar Blue aqueous solution was added and further cultured for 2 hours.
  • the culture plate was mounted on a fluorescence microplate reader (Spectramax Gemeni XS; manufactured by Molecular Devices, Inc., USA), irradiated with an excitation wavelength of 536 nm, measured for fluorescence intensity at 588 nm, and the test solution addition group and The control trypanosomes protozoa infection rate was calculated.
  • the protozoa infection rate calculated above
  • the growth inhibition rate was calculated by the following formula, and the 50% growth inhibitory concentration (EC) was calculated.
  • the selective toxicity coefficient used as an indicator of selective toxicity to African 'trypanosomyma parasites was calculated by the following formula and the efficacy was evaluated.
  • Table 3 shows the EC values and selective toxicity coefficients of the samples of the compounds of the present invention and the positive target drug against all African Trypanosoma protozoa and rat L6 cells.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect on the growth of African trypanosomes similar to that of the existing drug meralsoprol. In addition, it showed weaker or equivalent toxicity to normal cells compared to existing drugs. That is, anti-African 'trypanoso-ma (African sleep It can be evaluated as effective as a disease) drug. Further, since these inventions do not have an arsenic atom in the molecule, they do not give serious side effects such as arsenic poisoning to patients.
  • amastigotes and tripomastigotes infected with Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4 strain) protozoan rat L6 cells were used.
  • the medium used in the experiment was added to RPMI1640 medium containing L6 cells so that L-glutamine (200 mM) was 1% and fetal bovine serum was 10%, and the CO concentration was 5%.
  • the compound of the present invention and the positive target drug (benznidazole) used in the test were dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
  • the Ueru of 96-well culture plate, the number of parasites was conducted for 48 hours preculture added medium containing 3 5Xl0. After changing the medium, DMS 0 was added without a test solution or drug containing a predetermined concentration of drug.
  • the test solution was duplicated. After culturing the culture plate in an incubator for 96 hours, the growth inhibitory activity was assayed. The test was performed as follows.
  • Each well was covered with 50 ⁇ L of CPRGZNonidet and allowed to stand for another 2-6 hours.
  • the culture plate was attached to an absorption microplate reader, the absorbance at 540 nm was measured, and the trypanosomes protozoa infection rate of the test solution addition group and the control was calculated. The rate was calculated and the 50% growth inhibitory concentration (EC) was determined.
  • the selective toxicity coefficient used as an indicator of selective toxicity to American 'trypanosomyma parasites was calculated by the following formula, and the efficacy was evaluated.
  • Table 4 shows the EC values of the samples against the American 'Tripanosomes protozoa and rat L6 cells, and the selective toxicity coefficient for the compound of the present invention and the positive target drug.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect on the growth of protozoa of American trypanosomes equivalent to the existing drug benznidazole.
  • the toxicity was strong against normal cells. In other words, it can be evaluated as an anti-American trypanosoma (shear gas disease) drug with few side effects.
  • Leishmania donovani (MHOM / ET / 67 / L82 strain) was used.
  • the protozoa was subcultured with Syrian Golden Nomstar, and the power was obtained.
  • SM medium supplemented with 10% heat-treated rabbit fetal serum was adjusted to pH 5.4 and cultured at 37 ° C in air with a CO concentration of 5%.
  • the positive target drug (miltefosine) is dissolved in DMSO, A test solution having a predetermined concentration was obtained. After pretreatment of a 96-well culture plate well containing a predetermined number of protozoa, the concentration of amastigotes was measured with a CASY cell analysis system (manufactured by Scharfe, Germany). Thereafter, a test solution containing a predetermined concentration of drug or DMS O containing no drug was prepared. The test solution was duplicated. After culturing the culture plate in an incubator for 72 hours, the growth inhibitory activity was assayed. The test was conducted as follows.
  • the selective toxicity coefficient used as an indicator of selective toxicity to Leishmania parasites was calculated using the following formula to determine the efficacy.
  • Table 5 shows the EC values of the samples against Leishmania protozoa and rat L6 cells and the selective toxicity coefficient for the compound of the present invention and the positive target drug.
  • the compound of the present invention showed a leishmania protozoan growth inhibitory effect equivalent to that of the existing drug miltefosine. Also, the toxicity was weak against normal cells. In other words, it can be evaluated as an anti-leisure drug with few side effects.
  • the compound of the present invention exhibits a growth inhibitory effect even when administered at a low dose against parasitic protozoan infections, and the dose is higher than the dose showing protozoa growth inhibition It was clarified that the administration of this does not damage mammalian cells. That is, these facts revealed that the compound of the present invention is suitable as a preventive or therapeutic agent for protozoan parasitic infections.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of protozoan parasitic infections that has high and selective toxicity against parasitic protozoal infections and has a high V epilepsy prevention or treatment effect. Can be provided.

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Description

明 細 書
原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、寄生性の原虫感染症の予防又は治療に有用な医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 寄生性の原虫感染症は、現在でも、特に熱帯や亜熱帯地域を中心に多く知られて おり、例えば、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ 'トリパノソ一マ症 (アフリカ睡眠 病）、アメリカ■トリパノソ一マ症（シヤーガス病）、リンパフィラリア症、バべシァ症などが ある。これらには、ヒトのみに感染するものや、家畜や小動物にも感染する人畜共通 感染症であるものに分類されるが、どちらにおいても重大な経済的かつ社会的損害 をもたらす。これらの疾病の中には、十分な効果を示す治療薬がなレ、ものや、治療薬 に対する耐性原虫の出現及び拡散、並びに治療薬の副作用などが問題となってい るものもあり、有効な薬剤が切望されている。
[0003] 例えば、現在用レ、られているリーシュマニア治療剤であるペントスタムは、分子内に アンチモン原子を有することから、治療の副作用として、アンチモン中毒が避けられ . ない。アフリカ'トリパノソ一マ (アフリカ睡眠病)の初期治療に用いられるメラルソプロ ールは、分子内にヒ素原子が含まれており、ヒ素中毒が副作用として起こるという問 題点がある。また、これらの疾病の中には、一般的な社会生活を送ることが不可能に なるほどの重篤な症状を示すもの、さらには介護必要な寝たきり状態を余儀なくさせ るもの、致死性の症状に発展させるものがあり、早急な化学療法剤の開発が不可欠 である。
[0004] 本発明の医薬組成物に含有される一般式 (1)で表される化合物は、癌細胞に対し て高い選択性を有する抗腫瘍剤として知られてレ、るが (例えば、ヨーロッパ特許第 52 7, 494号公報、特開平 5—117148号公報、及び米国特許第 5,861,424号公報参 照。）、寄生虫性の原虫感染症の予防薬又は治療薬としての用途は知られていない 。一方、本発明者らは、下記一般式 (3)で表されるロダシァニンィヒ合物が、マラリア及 びリーシュマニア症に治療効果を示すことを明らかにしたが (例えば、特開 2000— 1
訂正された用紙 (規則 91) 91531号公報、特開 2003— 034640号公報、特開 2003— 034641号公報、及ぴ 特開 2003— 034642号公報参照。）、寄生虫感染症と薬剤の効果の因果関係はほ とんど解明されておらず、このような現状においては、原虫感染症に有効な化合物の 構造を見い出すことは極めて困難である。すなわち、本発明の 般式 (1.)で示される 化合物が原虫感染症に効果を示すか否かは全く不明であり、決して予想できるもの ではなかった。
[0005] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0006] (式中、 R7及び R9は、それぞれ独立して、アルキル基を表し、 R8は、アルキル基、ァリ ール基、又はへテロ環基を表し、 C及ぴ Dは、それぞれ独立して、 5員又は 6員の複 素環を形成するために必要な原子群を示し、 Pは生理学的に許容しうるァニオンを表 し、 aは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示し、 bは、 0又は 1 を表す。 )
[0007] 特許文献 1 :ヨーロッパ特許第 527, 494号公報
特許文献 2 :特開平 5— 117148号公報
特許文献 3：米国特許第 5,861，424|号公報
特許文献 4:特開 2000— 191531号公報 .
特許文献 5 :特翻 2003— 034640号公報
特許文献 6 :特開 2003— 034641号公報
特許文献 7 :特開 2003— 034642号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、寄生性の原虫感染症に対して高い選択毒性を有すると共に、.高
訂正された用紙 (規則 91) ヽ予防又は治療効果を有する原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物を提 供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ多種多様な化合物について、疾病原因と なる原虫の増殖効果を検定し、さらに、副作用の指標となる哺乳類細胞に対しての 細胞毒性を評価する等の研究を重ねた結果、本発明の一般式（1)で表される化合 物が、寄生性の原虫感染症に対して非常に有効であることを見い出し本発明を完成 するに至った。
[0010] すなわち本発明は、 [1]下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含有す ることを特徴とする原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中、 Rは、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表し、 A及び Bは、それぞれ 独立して、少なくとも 1つのへテロ原子を含む 5員環若しくは 6員環、又はこれに 1若し くは 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環を表し、 Yは S, 0 , Se,又は— NR1— (R1 は、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表す。）を表し、 L1, L2, L3, L4及び L5 は、それぞれ独立して、メチン基を表し、 Qは、生理学的に許容しうるァ-オンを表し 、 kは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示し、 p及び qは、そ れぞれ 0〜3の範囲で pと qの和が 1以上 6以下となる整数を示す。）や、 [2]1^及び Z 又は L5が置換メチン基であって、 L1と Aを構成する原子及び Z又は L5と Bを構成す る原子が結合して 5又は 6員環を形成することを特徴とする上記 [1]に記載の原虫寄 生感染症の予防又は治療用医薬組成物や、 [3]—般式 (1)で表される化合物が、下 記一般式（2)で表される化合物であることを特徴とする上記 [1]又は [2]に記載の原虫 寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物 [0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0014] (式中、 R2及び R3はそれぞれ独立してアルキル基を表し、 X1及び X2は、それぞれ独 立して、 S, 0 , Se, — CH = CH 、 一 CR4R5—（R4及び R5は、それぞれ独立して、 アルキル基を表す。）、又は NR6—（R6は、アルキル基、ァリール基、又はへテロ環 基を表す。）を表し、 Z1及び Z2は、それぞれ独立して、 5員環若しくは 6員環、又はこ れに 1若しくは 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を 表し、 m及び nは、それぞれ 0又は 1を示す。 )に関する。
[0015] また本発明は、 ML1及び Z又は L5が置換メチン基であって、 L1と R2及び Z又は L5 と R3が結合して 5又は 6員環を形成することを特徴とする上記 [3]に記載の原虫寄生 感染症の予防又は治療用医薬組成物や、 [5]Qが、ハロゲンイオン、スルホン酸ィォ ン、又はカルボン酸イオンであることを特徴とする上記 [1]〜[4]に記載の原虫寄生感 染症の予防又は治療用医薬糸且成物や、 [6]原虫寄生感染症が、マラリア症、リーシュ マニア症、アフリカ 'トリパノソ一マ症、又はアメリカ 'トリパノソ一マ症であることを特徴 とする上記 [1]〜[5]のいずれかに記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組 成物に関する。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物（以下、単に、本発明の 医薬組成物という。）としては、下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含 有する医薬組成物であれば特に制限されるものではなぐ一般式（1)で表される化 合物は 1種含有してもよいし、 2種以上含有してもよぐ通常、医薬的に許容し得るキ ャリア又は希釈剤と共に含有される。
[0017] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0018] 一般式（1)中、 Rは、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表す。一般式（1)の Rで表されるアルキル基としては、炭素数 1〜15のものが好ましぐ 1〜7のものがより 好ましぐ直鎖状であっても分岐状であっても環状であってもよい。力かるアルキル基 は、置換されていてもよぐ好ましい置換基としては、炭素数 1〜15のアルキル基、炭 素数 2〜 15のァルケ-ル基、炭素数 2〜 15のアルキ-ル基、炭素数 1〜15のアルコ キシ基、炭素数 6〜15のァリールォキシ基、ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素、ヨウ 素等）、炭素数 6〜15のァリール基、水酸基、アミノ基、アルキル基又はァリール基で 置換されたァミノ基、ァシルァミノ基、スルホ -ルァミノ基、力ルバモイル基、スルファ モイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 15のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜1 5のァシルォキシ基、 5員又は 6員のへテロ環（ピロール環、フラン環、ピぺリジン環、 モルホリン環、ピリジン環等）、シァノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらは更に互いに 置換されていてもよい。 Rで表される具体的なアルキル基としては、メチル基、ェチル 基、ヒドロキシェチル基、 2—プロべ-ル基、ベンジル基、プロピル基、ブチル基等が 挙げられる。
[0019] 一般式（1)の Rで表されるァリール基としては、炭素数 5〜15のものが好ましぐ 6〜 10のものがより好ましい。力かるァリール基は置換されていてもよぐ置換基としては 、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。 Rで表される具体的なァリ ール基としては、フエ-ル基、トリル基、 p—クロ口フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナ フチル基等が挙げられる。
[0020] 一般式（1)の Rで表されるヘテロ環基としては、飽和環であっても不飽和環であつ てもよく、 5〜8員環が好ましぐ 5員環又は 6員環がより好ましい。ヘテロ原子としては 、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、リン原子が挙げられ、 窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子が好ましい。力かるへテロ環基は置換さ れていてもよぐ置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げら れる。 Rで表される具体的なヘテロ環基としては、ピロール基、フラン基、ピぺリジン基 、モルホリン基、ピぺラジン基、ピリジン基、ピロリジン基等が挙げられる。
[0021] 一般式（1)中、 A及び Bは、それぞれ独立して、少なくとも 1つのへテロ原子を含む 5員環若しくは 6員環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環を 表す。一般式（1)の A及び Bで表される、少なくとも 1つのへテロ原子を含む 5員環若 しくは 6員環としては、飽和環であっても不飽和環であってもよぐかかる 5員環若しく は 6員環に含まれるヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原 子、テルル原子、ケィ素原子、リン原子等が挙げられ、少なくとも一つの窒素原子を 含むことが好ましい。また、 A及び Bで表される、上記 5員環若しくは 6員環に 1若しく は 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環における 3〜8員環としては、飽和環であって も不飽和環であってもよぐ例えば、シクロプロパン環、シクロプロペン環、シクロブタ ン環、シクロブテン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロへキサン環、シクロ へキセン環、シクロヘプタン環、シクロヘプテン環、シクロオクタン環、シクロオタテン 環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フエナントレン環、チ才フェン環、ピリ ジン環等が挙げられ、これらの中でも、 5員環又は 6員環が特に好ましい。また、 A及 び Bは 1又は 2以上の置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、一般式（1) の Rで表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げられる。
[0022] 一般式（1)中、 Yは S, 0 , Se,又は一 NR1 を表し、これらの中でも、 S又は 0が 好ましい。なお、 R1は、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表し、それぞれ一 般式（1)の Rで表されるアルキル基、ァリール基又はへテロ環基と同義である。
[0023] 一般式（1)中、 L1, L2, L3, L4及び L5は、それぞれ独立して、メチン基を表し、置換 基を有していてもよい。置換基として、好ましくは、炭素数 1〜15のアルキル基 (例え ば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル基等）、炭素数 6〜15のァリール基 (例えば、 フエニル、トリル、ナフチル基等）、ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、炭 素数 2〜15のアルケニル基 (例えばエテュル基、 1 プロぺニル基等）、炭素数 2〜1 5のアルキニル基 (例えば、ェチニル基等）、炭素数 1〜15のアルコキシ基 (例えば、 メトキシ、エトキシ基等）が挙げられる。また、 L1が置換メチン基である場合には、 L1と Aを構成する原子が結合して 5員環又は 6員環を形成していてもよぐ同様に、 L5が 置換メチン基である場合には L5と Bを構成する原子が結合して 5員環又は 6員環を形 成していてもよぐ力かる 5員環又は 6員環としては、 5員へテロ環 (例えば、ピロリン環 等)及び 6員へテロ環 (例えば、テトラヒドロピロリジン環、ォキサジン環等）が挙げられ る。
[0024] 一般式（1)中、 Qは、生理学的に許容しうるァ-オンを表す。力かる生理学的に許 容し得るァニオンとは、一般式（1)で表される化合物を受容者に投与した場合に無 毒であり、かつ一般式（1)で表される化合物を水性系に溶解させるイオンを意味する 。 Qで表される生理学的に許容し得るァ-オンとしては、例えば、塩素イオン、臭素ィ オン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；メタンスルホン酸イオン、トリフルォロメタ ンスノレホン酸ィ才ン、 p—トノレエンスノレホン酸ィ才ン、ナフタレンスノレホン酸ィ才ン、 2 ーヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如き スルホン酸イオン；シクロへキサンスルファミン酸イオンの如きスルファミン酸イオン；メ チル硫酸イオン及びェチル硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸ィ オン；ジェチルリン酸イオン及びメチル水素リン酸イオンの如きアルキル及びジアルキ ルリン酸イオン；トリメチルピロリン酸イオンの如きピロリン酸イオン；カルボン酸イオン（ カルボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合よく用いられる）；炭酸 イオン；炭酸水素イオン及び水酸化物イオン；酢酸イオン；プロピオン酸イオン；吉草 酸イオン；クェン酸イオン；マレイン酸イオン；フマル酸イオン；乳酸イオン；コハク酸ィ オン;酒石酸イオン；安息香酸イオンが挙げられ、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、 又はカルボン酸イオンが好まし！/、。
[0025] 一般式（1)中、 kは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示し、 p及び qは、それぞれ 0〜3の範囲で pと qの和が 1以上 6以下となる整数を示す。
[0026] また、上記一般式（1)で表される化合物は、下記一般式（2)で表される化合物であ ることが好ましい。
[0027] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[0028] 一般式（2)中、 R2及び R3はそれぞれ独立してアルキル基を表し、一般式（1)の i e 表されるアルキル基と同義である。また、 L1が置換メチン基である場合には、 L1と R2 が結合して 5又は 6員環を形成していてもよぐ L5が置換メチン基である場合には L5と R3が結合して 5又は 6員環を形成していてもよい。 L1と R2, L5と R3との結合によって形 成される環としては、好ましくは、 5員へテロ環 (例えば、ピロリン環等)及び 6員へテロ 環 (例えば、テトラヒドロピロリジン環、ォキサジン環等）が挙げられる。
[0029] 一般式（2)中、 X1及び X2は、それぞれ独立して、 S, 0 , Se, — CH = CH—、― C R4R5—、又は NR6—を表し、 R4及び R5は、それぞれ独立して、アルキル基を表し 、 R6は、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表す。 R4〜R6で表されるアルキル 基、 R6で表されるァリール基へテロ環基は、一般式（1)の Rで表されるものと同義で ある。
[0030] 一般式（2)中、 Z1及び Z2は、それぞれ独立して、 5員環若しくは 6員環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を表す 。 Z1及び Z2で表される原子群によって形成される 5員環若しくは 6員環とは、一般式（ 2)で表される化合物の N, X1, Z1又は N+, X2, Z2を含むそれぞれの環状部で形成 される環を指し、 Z1及び Z2としては、具体的に、メチレン基、エチレン基、ビニレン基 等が挙げられる。
[0031] Z1及び Z2で表される原子群によって形成される 5員又は 6員環であるへテロ環の具 体例としては、チアゾール系の環（例えば、チアゾール、 4ーメチルチアゾール、 4 フエ二ルチアゾール、4, 5—ジフエ二ルチアゾール、 4, 5—ジメチルチアゾール等）、 ベンゾチアゾール系の環（例えば、ベンゾチアゾール、 5—メチルベンゾチアゾール、 5—フエニルベンゾチアゾール、 5—メトキシベンゾチアゾール、 4 フルォロベンゾチ ァゾール、 5, 6—ジォキシメチレンべンゾチアゾール、 5—二トロべンゾチアゾール、 5 トリフルォロメチルベンゾチアゾール、 5—メトキシカルボニルベンゾチアゾール、 6 ーヒドロキシベンゾチアゾーノレ、 5—シァノベンゾチアゾーノレ、 5—ョードベンゾチアゾ ール等）、ナフトチアゾール系の環（例えば、 a ナフトチアゾール、 β ナフトチア ゾール、 γ ナフトチアゾール、 5—メトキシー 13 ナフトチアゾール、 8—メトキシー a ナフトチアゾール、 6—メトキシー 8—ァセトキシー 13 ナフトチアゾール、 8, 9 ジヒドロキシー 13 ナフトチアゾール等）、ォキサゾール系の環（例えば、 4ーメチルォ キサゾール、 4 フエニルォキサゾール、 4, 5—ジフエニルォキサゾール、 4ーフエノ キシォキサゾール等）、ベンゾキサゾール系の環（例えば、ベンゾキサゾール、 5—ク ロロべンゾキサゾーノレ、 5, 6—ジメチノレべンゾキサゾーノレ、 6—ヒドロキシベンゾキサ ゾール、 5—フエ-ルペンゾキサゾール等）、ナフトキサゾール系の環（例えば、 α— ナフトキサゾール、 j8—ナフトキサゾール、 γ ナフトキサゾール等）、セレナゾール 系の環（例えば、 4ーメチルセレナゾール、 4 フエ-ルセレナゾール等）、ベンズセレ ゾーノレ系の環（例えば、ベンズセレナゾール、 5—クロ口べンズセレナゾール、 5, 6— ジメチノレベンズセレナゾーノレ、 6—ヒドロキシべンズセレナゾーノレ、 5—フエ二ノレベン ズセレナゾール等）、チアゾリン系の環（例えば、チアゾリン、 4, 4 ジメチルチアゾリ ン等）、 2 ピリジン系の環（例えば、 2 ピリジン、 5—メチルー 2 ピリジン、 5—メトキ シ一 2 ピリジン、 4 クロ口一 2 ピリジン、 5—力ルバモイルー 2 ピリジン、 5—メト キシカルボ二ルー 2 ピリジン、 4ーァセチルアミノー 2 ピリジン、 6—メチルチオー2 ピリジン、 6—メチルー 2 ピリジン等）、 4 ピリジン系の環（例えば、 4 ピリジン、 3—メトキシー 4 ピリジン、 3, 5—ジメチルー 4 ピリジン、 3—クロロー 4 ピリジン、 3—メチル 4 ピリジン等）、 2 キノリン系の環（例えば、 2 キノリン、 6—メチル一 3 キノリン、 6 クロ口一 2 キノリン、 6 エトキシ一 2 キノリン、 6 ヒドロキシ一 2 —キノリン、 6 -トロ一 2 キノリン、 6 ァセチルァミノ一 2 キノリン、 8 フルォロ —2 キノリン等）、 4 キノリン系の環 (例えば、 4 キノリン、 6—メトキシ一 4 キノリ ン、 6—ァセチルァミノ一 4—キノリン、 8—クロ口一 4—キノリン、 8—トリフルォロメチル —4 キノリン等）、 1—イソキノリン系の環 (例えば、 1—イソキノリン、 6—メトキシ一 1 イソキノリン、 6 ァセチルアミノー 1 イソキノリン、 6 クロロー 1 イソキノリン等） 、 3, 3—ジアルキルインドレニン系の環（例えば、 3, 3—ジメチルインドレニン、 3, 3, 7—トリメチルインドレニン、 5—クロ口一 3, 3—ジメチルインドレニン、 5—エトキシカル ボニノレー 3, 3—ジメチルインドレニン、 5—二トロー 3, 3—ジメチルインドレニン、 3, 3 —ジメチル 4, 5—フエ二レンインドレニン、 3, 3—ジメチル一 6, 7—フエ二レンインド レニン、 5—ァセチルアミノー 3, 3, -ジェチルインドレニン、 5—ジェチルアミノー 3, 3 -ジプロピルインドレニン、 5 -ベンゾィルァミノ 3—ェチル 3—メチルインドレニ ン等）、イミダゾール系の環（例えば、イミダゾール、 1—メチル—4—フエ-ルイミダゾ ール、 1一べンジルー 4, 5 ジメチルイミダゾール等）、ベンズイミダゾール系の環（ 例えば、ベンズイミダゾール、 1 メチルベンズイミダゾール、 1ーメチルー 5 トリフル ォロメチノレベンズイミダゾーノレ、 1ーェチノレー 5 クロ口べンズイミダゾーノレ、 1 フエ -ルー 5—メトキシカルボ-ルペンズイミダゾール、 1ーェチルー 5 ジメチルァミノべ ンズイミダゾール等）、ナフトイミダゾール系の環（例えば、 1ーメチルー a ナフトイミ ダゾール、 1ーメチルー 5—メトキシー 13 ナフトイミダゾール等）等が挙げられる。
[0032] また、 Z1及び Z2は、上記 5員環若しくは 6員環に、 1若しくは 2以上の、 3〜8員環、 好ましくは 5又は 6員環が縮合した縮合環であってもよぐ力かる 1若しくは 2以上の 3 〜8員環としては、飽和環であっても不飽和環であってもよぐ例えば、シクロプロパ ン環、シクロプロペン環、シクロブタン環、シクロブテン環、シクロペンタン環、シクロべ ンテン環、シクロへキサン環、シクロへキセン環、シクロヘプタン環、シクロヘプテン環 、シクロオクタン環、シクロオタテン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フ ェナントレン環、チォフェン環、ピリジン環等が挙げられる。さらに、上記 5員環、 6員 環及び縮合環は 1又は 2以上の置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、 一般式（1)の Rで表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げられる。
[0033] 一般式（2)中、 m及び nは、それぞれ 0又は 1を示す。
[0034] 上記本発明の一般式（1)及び一般式 (2)で表される化合物は、ヨーロッパ特許第 5 27, 494号、特開平 5— 117148号、米国特許出願第 692, 347号；ノット（E. B. K nott)らによる非特許文 j¾J. Chem. Soc. , 4762頁（1952年）、同 949頁（1955年 )、及び、川上らによる非特許文 . Med. Chem. , 3151頁（1997年）に開示され た方法に従い公知の出発原料力も容易に製造することができ、力かる開示内容はす ベて本明細書に記載されているものとする。
[0035] 本発明の一般式（1)及び一般式 (2)で表される化合物の典型的な例としては、以 下の化合物が挙げられる力 これらの化合物に限定されるものではない。
[0036] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[0037] [ィ匕 7]
Figure imgf000014_0001
< I
0
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
本発明の医薬組成物は、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ 'トリパノソ一マ症（ アフリカ睡眠病）、アメリカ 'トリパノソ一マ症（シヤーガス病）、リンパフィラリア症、バべ シァ症、その他寄生性の原虫による感染が原因となる様々なタイプの疾病の予防又 は治療に有効に使用することができる。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、従 来力も用いられて 、る抗原虫感染症剤を含有することができる。かかる従来から用い られている抗原虫感染症剤の好適な例としては、クロ口キン、メフロキン、アルテミシ二 ン、アトバコン、ピリメサミン（以上、マラリア症の治療薬）；スラミン、ペンタミジン（以上 、アフリカ 'トリパノソ一マ症の治療薬)ベンズニダゾール、プリマキン（以上、アメリカ' トリパノソ一マ症の治療薬）、ペントスタム、アンフォテリシン B、ミルテフオルン（以上、 リーシュマニア症の治療薬)等が挙げられる。
また、本発明の一般式（1)及び一般式 (2)で表される化合物と共に用いることので きる医薬キャリア又は希釈剤としては、従来より一般に用いられている医薬キャリア又 は希釈剤を用いることができ、例えば、グルコース；サッカロース；ラタトース；ェチルァ ノレコーノレ；グリセリン；マンニトール；ソルビトール；ペンタエリスリトール；ジエチレングリ コーノレ、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール 400、 多のポリエチレングリコール；トリラウリン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの 如き脂肪酸のモ入ジ及びトリグリセリド；ぺクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロー ス;タルク;石松子;ォリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、コーン油、紅花油、小麦麦芽 油、ゴマ油、棉実油、ヒマヮリ油及びタラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン;レシ チン；シリカ；セノレロース；メチノレヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒド ロキシェチルセルロースの如きセルロース誘導体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸 カルシウム、ォレイン酸マグレシゥム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム 及びステァリン酸マグネシウム等の 12〜22の炭素原子を有する脂肪酸の塩；シクロ デキストリン類（例えば、 α—シクロデキストリン、 j8—シクロデキストリン、 γ—シクロ デキストリン、ヒドロキシェチル一 13—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シ クロデキストリン、ジヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン、カルボキシメチルェ チル一 13—シクロデキストリン、シクロアヮォドリン、及びジメチル一 β—シクロデキス トリン等）；乳化剤（例えば、 2〜22,特に 10〜18の炭素原子を有する飽和及び不飽 和の脂肪酸とグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ェ チルアルコール、ブチルアルコール、ォクタデシルアルコールの如き 1〜20の炭素 原子を有する一価の脂肪族アルコール又は多価アルコールとのエステル;及びジメ チルポリシロキサンの如きシリコーン等が挙げられる。
[0041] また、本発明の一般式 (1)及び一般式 (2)で表される化合物の薬学的な有効量及 び投与方法又は投与手段は、感染症の原因となる寄生原虫の種類、原虫の寄生部 位、病状の重さ、治療方針、患者の年齢、体重、性別、全般的な健康状態、及び患 者の（遺伝的)人種的背景に依存する。し力しながら、一般に本発明の投与量は 1〜 2000mg,より一般的には 50〜500mgZ日 Z体重 70kgであり、好適な投与方法と しては、例えば、 5%グルコース水溶液に溶力した形で或いは上記のキャリア又は希 釈剤を伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注射、経口カゝら服用、あるいは皮膚に 塗布する等の方法が挙げられる。
[0042] 以下、本発明の一般式（1)及び一般式 (2)で表される化合物及びその医薬組成物 の有効性を明らかにするために、実施例を示すが、本発明の技術的範囲はこれらの 例示に限定されるものではな 、。
実施例 1
[0043] 1 1.薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫の培養
本実施例では、 Plasmodium Falciparum FCR-3株の原虫を用いた。実験に用いた 培地は、ろ過滅菌した RPMI— 1640培地で、 pHを 7. 4に合わせ、ヒト血清を 10%と なるように添加した。マラリア原虫の培養は、 O濃度 5%、 CO濃度 5%、 N濃度 90
2 2 2
%、温度は 36. 5°Cで行った。
[0044] 1 - 2.薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血清を含む培地で洗浄を行 つた後、非感染赤血球を加え、初期感染率 0. 3%とした。このときのへマトクリット値 は 3%とした。試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (クロ口キン、キニーネ）は、 ジメチルスルホキシド (DMSO)に溶解し、所定濃度の試験液とした。 24穴培養プレ ートに試験液を 5〜 10 μ Lずつ加えた。コントロールは DMSOを 10 μ LZゥエルカロ えた。試験液はデュープリケートにとった。次に、あらかじめ所定濃度に調製した熱帯 熱マラリア原虫培養液を加え、静か〖こピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた 。培養プレートは、 CO -0 -N (5%, 5%, 90%)インキュベータ一中で 72時間
2 2 2
培養した後、それぞれのゥエルについて薄層塗抹標本を作成し、 Diff— Quik染色を 行った後、顕微鏡 (油浸、 1, 000 X )下で計測し、試験液添加群及びコントロールの マラリア原虫感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率力 次式によって 増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃度 (EC )を求めた。
50
[0045] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0046] 1 - 3.マウス FM3A細胞増殖阻害試験
マウス乳癌由来 FM3A細胞の野生株である F28— 7株を用いた。培地は ES培地 に非動化した胎児牛血清を 2%となるように添加し、 CO濃度 5%、 37°Cで培養した
2
。この条件下での FM3A細胞の倍カ卩時間は約 12時間であった。前培養を行い、対 数増殖期に入った細胞を 5 X 104cells/mLになるように培地で希釈した。サンプル はマラリア活性測定時に調製したものを用いた。 24穴培養プレートにサンプル溶液 を 5〜： LO /z Lずつ加えた (培地等をカ卩えると最終濃度は 1 X 10一4〜 1 X 10_5Mとな つた。）。化合物はデュープリケートにとり、コントロールとして DMSOを 10 L加えた ゥエルも同時に用意した。次に、用意しておいた培養細胞浮遊液を 990〜995 ずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。 48時間培養した 後、それぞれのゥエルについて細胞数をセルコントローラー（CC-108,Toa.Medical El ectrics社製)で計数し、下記式により増殖率を算出し、 50%増殖阻害率 (EC )を算
50 出した。
[0047] 増殖率（％) = { (C—A)Z(B—A) } X 100
A:初期細胞数
B： 2日後のコントロールの細胞数
C：サンプル添カ卩した 2日後の細胞数
[0048] 細胞増殖阻害活性は、サンプルを添加したゥエルの細胞数及びコントロールの細 胞数力 算出した。これにより、サンプルの細胞毒性を評価した。
[0049] 1 4.薬剤感受性マラリアに対する薬効判定
薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫とマウス FM3A細胞に対するサンプルの EC50値 力 サンプルの抗マラリア作用を評価した。薬剤感受性マラリア原虫に対する選択毒 性の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0050] 化学療法係数
= (マウス FM3A細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0051] 本発明化合物及び陽性対象薬についての薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫とマウス FM3A細胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 1に示す。
50
[0052] [表 1]
Figure imgf000019_0001
A一 2 0 . 1 0 0 . 8 0 8
A - 3 0 . 0 7 5 1 . 5 2 0
A - 1 .1 0 . 6 0 > 1 4 > 2 3 キニーネ 0 . 1 1 1 0 0 9 1 0 クロロキン 0 . 0 1 8 3 2 1 7 8 0
[0053] 本発明の化合物は、既存薬剤のキニーネやクロ口キンと同等もしくはそれ以上の増 殖抑制効果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがな力つた 実施例 2
[0054] 2- 1.クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫の培養
本実施例では、 Plasmodium Falciparum K1株の原虫を用いた。実験に用いた培 地は、ろ過滅菌した RPMI— 1640培地で、ヒト血清を 5%となるように添カ卩した。マラ リア原虫の培養は、 O濃度 3%、 CO濃度 4%、 N濃度 93%、温度は 37°Cで行った
2 2 2
[0055] 2- 2.クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (クロ口キン）は、 DMSOに溶解し、所定 濃度の試験液とした。培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、非感染 赤血球で希釈し、初期感染率 0. 15%とした。このときのへマトクリット値は 2. 5%とし た。 96穴培養プレートのゥエルに、 200 Lのマラリア感染培養液をカ卩え、所定濃度 の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まな ヽ DMS 0を加え調整した。試験液はデュー プリケートにとつた。 37°Cで 48時間培養した後、 0. 5 Ciの放射性のトリチウム（3H )表指揮されたヒポキサンチンを各ゥエルに加えた。さらに 24時間同条件で培養した 後、グラスファイバーフィルター上に採取し蒸留水で洗浄した。ベータプレート液体シ ンチレーシヨンカウンター (Wallac社製)で放射線強度を計測し、試験液添加群及び コントロールのマラリア原虫感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率か ら次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃度 (EC )を求めた。
50
[0056] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0057] 2- 3.ラット L6細胞増殖阻害試験
ラット由来 L6細胞（rat skeletal myoblast cell)を用いた。培地は RPMI 1640培 地に、 L—グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血清が 10%となるように添カ卩し、 CO
2 濃度 5%、 37°Cで培養した。試験に用いる本発明化合物または対象薬を DMSOに 溶解し、所定濃度の試験液とした。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を含む 培地を 96穴培養プレートのゥエルにとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬 剤を含まない DMS Oをカ卩えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートを インキュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下の ように行った。
[0058] それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を加え、さらに 2時間培養した 。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS ;米国 モレキュラー ·デバイス社製）に装着し、 536nmの励起波長で照射し、 588nmの蛍 光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールの L6細胞の残存率を算出した。上 記で求めた細胞残存率力 次式によって L6細胞に対する増殖阻害率を算出し、 50 %増殖阻害濃度 (EC50)を求めた。 [0059] 増殖阻害率（％) = { (C— A)Z(B— A) } X 100
A:初期細胞数
B： 3日後のコントロールの細胞数
C：サンプル添カ卩した 3日後の細胞数
[0060] 2-4.クロ口キン耐性マラリアに対する薬効判定
クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫とラット L6細胞に対するサンプルの EC 値から
50 サンプルの抗マラリア作用を評価した。クロ口キン耐性マラリア原虫に対する選択毒 性の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0061] 化学療法係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (クロ口キン耐性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0062] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのクロ口キン感受性熱帯熱マラリア原虫と ラット L5細胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 2に示す。
50
[0063] [表 2]
5 0 %增殖阻害濃度 （xi M )
化合物 —— - 選択毒性
P. falciparum Κι cytotoxicity L6
A - 1 0 . 0 1 .1 3 0 2 7 0 0
A - 4 0 . 1 2 7 6 6 6 0
A— 5 0 . 2 7 4 2 1 5 0
A— 6 0 . 1 9 4 4 2 3 6
A - 8 0 . 0 1 4 1 . 8 1 3 0
A - 9 0 . 0 7 4 8 . 1 1 1 0
A - 1 0 0 . 1 2 2 0 1 7 0
A― 1 2 0 . 2 1 1 7 8 4
A一 1 4 0 . 1 4 . 9 . 1 6 7
A - 1 5 0 - 0 7 6 2 2 2 9 1
A - 1 7 0 . 0 3 8 5 8 1 0 0 クロ口キン 0 . 1 5 - ― [0064] 本発明の化合物は、既存薬剤のクロ口キンと同等もしくはそれ以上の増殖抑制効 果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがな力つた。即ち、抗 薬剤耐性マラリア薬として有効であると評価できる。
実施例 3
[0065] 3— 1.アフリカ 'トリパノソ一マ原虫の培養
本実施例では、 Trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900株）の原虫の血流棲 息型トリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌した MEM培地 に、 25mMの N - 2-ヒドロキシェチルピペラジン 2 エタンスロホン酸（HEPES) 、 lgZLのグルコース、 1%の MEM非必須アミノ酸、 0. 2mMの 2—メルカプトエタノ ール、 2mMのピルビン酸ナトリウム炎、 0. ImMのヒポキサンチン及び 15%熱処理 ゥマ血清を加えたものを用いた。原虫の培養は CO濃度を 5%とした空気中で、温度
2
は 37度で行った。
[0066] 3 - 2.アフリカ 'トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (メラルソプロール）は、ジメチルスルホキ シド (DMSO)に溶解し、所定濃度の試験液とした。 96穴培養プレートのゥエルに、 原虫の個数が 8 X 103個を含む培地と、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を 含まない DMS Oをカ卩え、それぞれ 100 Lになるよう培地をカ卩ぇ調整した。試験液 はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベータ一中で 72時間培養した 後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのゥエルに 10 μ Lの Alamar Blue水溶液を加え、さらに 2時間培養した。次に、培養プレートを蛍 光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS ;米国モレキュラ^ ~ ·デバイス社 製）に装着し、 536nmの励起波長で照射し、 588nmの蛍光強度を測定し、試験液 添加群及びコントロールのトリパノソ一マ原虫感染率を算出した。上記で求めた原虫 感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃度 (EC )を求めた
50
[0067] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率 c：コントロールの感染率
[0068] 3— 3.アフリカ 'トリパノソ一マの薬効判定
アフリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係 数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0069] 選択毒性係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (アフリカ 'トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0070] 本発明化合物及び陽性対象薬にっ 、てのアフリカ ·トリパノソ一マ原虫とラット L6細 胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 3に示す。
50
[0071] [表 3]
5 0 %増殖阻害濃度 （ M )
化合物
Irypanosoma brucei . , 選択毒性
" rhod. cytotoxicity L6
A一 1 0 . 0 1 6 3 0 1 9 0 0
A ― 4 0 , . 4 1 7 6 1 9 0
A■一 6 0 . . 1 3 4 4 3 4 0
A ― 8 0 . , 3 0 1 . 8 6 . 0
A■ - 9 0 . 1 4 8 . 1 5 8
A一 .1. 0 0 . 2 0 2 0 1 0 0
A - 1 2 0 . 9 0 1 7 1 9
A— 1 3 0 . 1 1 1 3 1 2 0
A一 1 4 0 . 0 4 1 9 . 1 2 2 0
A一 1 5 0 . 0 8 9 2 2 2 5 0
A— 1 6 0 . 0 3 0 0 . 9 4 3 1
A— 1 7 0 . 0 9 3 5 3 5 7 0 メラルソプ口―
0 . 0 0 6 7 . 8
ル 1 3 0 0 本発明の化合物は、既存薬剤のメラルソプロールと同等のアフリカ ·トリパノソ一マ 増殖抑制効果を示した。また、正常細胞に対しては既存薬よりも弱い毒性、もしくは 同等の毒性を示した。即ち、副作用の少ない抗アフリカ 'トリパノソ一マ（アフリカ睡眠 病)薬として有効であると評価できる。また、これらの発明物は分子内にヒ素原子を有 さないことから、患者にヒ素中毒などの重篤な副作用を与えることはない。
実施例 4
[0073] 4—1.アメリカ 'トリパノソ一マ原虫の培養
本実施例では、 Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4株）の原虫のラット L6細胞 に感染したアマスチゴート体及びトリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地 は、 L6細胞を含む RPMI1640培地に、 L—グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血 清が 10%となるように添加し、 CO濃度 5%
2 、 37°Cで培養した。
[0074] 4- 2.アメリカ 'トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (ベンズニダゾール）は、 DMSOに溶解し 、所定濃度の試験液とした。 96穴培養プレートのゥエルに、原虫の個数が 5xl03個 を含む培地を加え 48時間前培養を行った。培地を交換後、所定濃度の薬剤を含む 試験液又は薬剤を含まな 、DMS 0を加えた。試験液はデュープリケートにとった。 培養プレートをインキュベータ一中で 96時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。
[0075] それぞれのゥエルに 50 μ Lの CPRGZNonidetをカ卩え、さらに 2〜6時間放置した 。次に、培養プレートを吸光マイクロプレートリーダーに装着し、 540nmの吸光度を 測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソ一マ原虫感染率を算出した上記 で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃度 (E C )を求めた。
50
[0076] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0077] 4- 3.アメリカ 'トリパノソ一マの薬効判定
アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係 数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0078] 選択毒性係数 = (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0079] 本発明化合物及び陽性対象薬についてのアメリカ 'トリパノソ一マ原虫とラット L6細 胞に対するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 4に示す。
50
[0080] [表 4]
5 0 %増殖阻害濃度 （ M )
化合物 ——一 選択毒性
Trypanosoma cruzi cytotoxicity L5
A一 1 5 . 1 3 0 5 . 9
A - 8 0 . 9 9 1 . 8 1 . 8
A - 9 4 . 1 8 . 1 2 . 0
A - 1 0 0 . 1 6 2 0 1 3 0
A - 1 4 1 . 2 9 . 1 7 . 6
A - 1 5 0 . 9 8 2 2 2 2
A - 1 6 0 - 0 9 0 0 . 9 4 1 0
ベンズニダゾ
0 . 8 7 ―
ール
[0081] 本発明の化合物は、既存薬剤のベンズニダゾールと同等のアメリカ ·トリパノソ一マ 原虫増殖抑制効果を示した。また、正常細胞に対しても毒性は強くな力つた。即ち、 副作用の少な ヽ抗アメリカ ·トリパノソ一マ (シヤーガス病)薬として有効であると評価 できる。
実施例 5
[0082] 5— 1.リーシュマニア原虫の培養
本実施例では、 Leishmania donovani (MHOM/ET/67/L82株）を用いた。原虫は Syrian Goldenノヽムスターで継代し、そこ力 アマスチゴ一ト体を得た。実験には、 10%の加熱処理したゥシ胎児血清を加えた SM培地を用い、 pH5. 4に調整し、 CO 濃度 5%の空気下、 37°Cで培養した。
2
[0083] 5- 2.リーシュマニア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (ミルテフォシン）は、 DMSOに溶解し、 所定濃度の試験液とした。 96穴培養プレートのゥエルに所定の個数の原虫を含む培 地を力卩ぇ前処理をほどこした後、 CASYセル分析システム（ドイツ · Scharfe社製)でァ マスチゴートの濃度を計測した。その後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を 含まない DMS Oをカ卩えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートをイン キュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のよう に行った。
[0084] それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を加え、さらに 2時間培養した 。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS ;米国 モレキュラー ·デバイス社製）に装着し、 536nmの励起波長で照射し、 588nmの蛍 光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのリーシュマニア原虫感染率を算 出した。上記で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖 阻害濃度 (EC )を求めた。
50
[0085] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0086] 5- 3.リーシュマニアの薬効判定
リーシュマニア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下 記式により算出し、薬効判定を行った。
[0087] 選択毒性係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの EC 値）
50
÷ (リーシュマニア原虫に対するサンプルの EC 値）
50
[0088] 本発明化合物及び陽性対象薬についてのリーシュマニア原虫とラット L6細胞に対 するサンプルの各 EC 値、並びに選択毒性係数を表 5に示す。
50
[0089] [表 5] 5 0 %增殖阻害濃度 （ M )
化合物 一" ΰ Leiϊshmaniϊaα . . 選択毒性
, . cytotoxicity L6
don ova ηι J J
Α -- 1 0 . 0 0 8 3 3 0 3 6 0 0
A - 8 0 . 0 5 6 1 . 8 3 2
A - 9 0 . 0 2 3 8 . 1 3 5 0
A - 1 0 0 . 1 5 2 0 1 3 0
A— 1 3 0 . 0 4 7 1 3 2 8 0
A— 1 4 0 . 2 0 9 . 1 4 6
A— 1 5 0 . 1 7 2 2 1 3 0
A— 1 6 0 . 0 0 8 0 0 . 9 4 1 2 0
A— 1 7 0 . 0 1 1 5 3 4 8 0 0
ミルテフオシ
0 . 2 8
ン ―
[0090] 本発明の化合物は、既存薬剤のミルテフォシンと同等のリーシュマニア原虫増殖抑 制効果を示した。また、正常細胞に対しても毒性は弱力つた。即ち、副作用の少ない 抗リーシユマ-ァ薬として有効であると評価できる。
[0091] 以上の実施例 1〜5の結果から、本発明の化合物は、寄生性の原虫感染症に対し て低用量の投与によっても増殖阻害効果を示し、原虫増殖阻害を示す用量より高い 用量の投与によっても哺乳類細胞を傷つけないことが明らかとなった。すなわち、こ れらのことから、本発明の化合物は、原虫寄生感染症の予防薬又は治療薬に適して いることが明ら力となった。
産業上の利用可能性
[0092] 本発明によれば、寄生性の原虫感染症に対して高!、選択毒性を有すると共に、高 Vヽ予防又は治療効果を有する原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物を提 供することができる。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1)で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする原虫寄 生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
[化 1]
Figure imgf000028_0001
(式中、 Rは、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表し、
A及び Bは、それぞれ独立して、少なくとも 1つのへテロ原子を含む 5員環若しくは 6 員環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員環が縮合した縮合環を表し、
Yは S, 0 , Se,又は— NR1—（R1は、アルキル基、ァリール基又はへテロ環基を表 す。）を表し、
L1, L2, L3, L4及び L5は、それぞれ独立して、メチン基を表し、
Qは、生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示し、
p及び qは、それぞれ 0〜3の範囲で pと qの和が 1以上 6以下となる整数を示す。 )
[2] L1及び/又は L5が置換メチン基であって、 L1と Aを構成する原子及び/又は L5と B を構成する原子が結合して 5又は 6員環を形成することを特徴とする請求項 1に記載 の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
[3] 一般式（1)で表される化合物が、下記一般式 (2)で表される化合物であることを特徴 とする請求項 1又は 2に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
[化 2]
Figure imgf000028_0002
(式中、 R2及び R3はそれぞれ独立してアルキル基を表し、
X1及び X2は、それぞれ独立して、 S, 0 , Se, — CH = CH―、— CR4R5— (R4及び R5は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。）、又は— NR6— (R6は、アルキル基、 ァリール基、又はへテロ環基を表す。）を表し、
Z1及び Z2は、それぞれ独立して、 5員環若しくは 6員環、又はこれに 1若しくは 2以上 の 3〜8員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を表し、 m及び nは、そ れぞれ 0又は 1を示す。 )
[4] L1及び Z又は L5が置換メチン基であって、 L1と R2及び Z又は L5と R3が結合して 5又 は 6員環を形成することを特徴とする請求項 3に記載の原虫寄生感染症の予防又は 治療用医薬組成物。
[5] Q力 ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンであることを特徴と する請求項 1〜4のいずれかに記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成 物。
[6] 原虫寄生感染症が、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ ·トリパノソ一マ症、又は アメリカ ·トリパノソ一マ症であることを特徴とする請求項 1〜5の 、ずれかに記載の原 虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
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