JP2006104116A - 原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】 寄生性の原虫感染症に対して高い選択毒性を有すると共に、高い予防又は治療効果を有する原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
【化１】

（式中、Ｒは、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表し、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を表し、ＹはＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ１−（Ｒ１は、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。）を表し、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４及びＬ５は、それぞれ独立して、メチン基を表し、Ｑは、生理学的に許容しうるアニオンを表し、ｋは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２の整数を示し、ｐ及びｑは、それぞれ０〜３の範囲でｐとｑの和が１以上６以下となる整数を示す。）
【選択図】 なし

Description

本発明は、寄生性の原虫感染症の予防又は治療に有用な医薬組成物に関する。
寄生性の原虫感染症は、現在でも、特に熱帯や亜熱帯地域を中心に多く知られており、例えば、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ・トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）、アメリカ・トリパノソーマ症（シャーガス病）、リンパフィラリア症、バベシア症などがある。これらには、ヒトのみに感染するものや、家畜や小動物にも感染する人畜共通感染症であるものに分類されるが、どちらにおいても重大な経済的かつ社会的損害をもたらす。これらの疾病の中には、十分な効果を示す治療薬がないものや、治療薬に対する耐性原虫の出現及び拡散、並びに治療薬の副作用などが問題となっているものもあり、有効な薬剤が切望されている。
例えば、現在用いられているリーシュマニア治療剤であるペントスタムは、分子内にアンチモン原子を有することから、治療の副作用として、アンチモン中毒が避けられない。アフリカ・トリパノソーマ（アフリカ睡眠病）の初期治療に用いられるメラルソプロールは、分子内にヒ素原子が含まれており、ヒ素中毒が副作用として起こるという問題点がある。また、これらの疾病の中には、一般的な社会生活を送ることが不可能になるほどの重篤な症状を示すもの、さらには介護必要な寝たきり状態を余儀なくさせるもの、致死性の症状に発展させるものがあり、早急な化学療法剤の開発が不可欠である。
本発明の医薬組成物に含有される一般式（１）で表される化合物は、癌細胞に対して高い選択性を有する抗腫瘍剤として知られているが（例えば、特許文献１〜３参照。）、寄生虫性の原虫感染症の予防薬又は治療薬としての用途は知られていない。一方、本発明者らは、下記一般式（３）で表されるロダシアニン化合物が、マラリア及びリーシュマニア症に治療効果を示すことを明らかにしたが（例えば、特許文献４〜７参照。）、寄生虫感染症と薬剤の効果の因果関係はほとんど解明されておらず、このような現状においては、原虫感染症に有効な化合物の構造を見い出すことは極めて困難である。すなわち、本発明の一般式（１）で示される化合物が原虫感染症に効果を示すか否かは全く不明であり、決して予想できるものではなかった。
（式中、Ｒ７及びＲ９は、それぞれ独立して、アルキル基を表し、Ｒ８は、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、Ｃ及びDは、それぞれ独立して、５員又は６員の複素環を形成するために必要な原子群を示し、Pは生理学的に許容しうるアニオンを表し、ａは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２の整数を示し、ｂは、０又は１を表す。）
ヨーロッパ特許第５２７，４９４号公報 特開平５−１１７１４８号公報 米国特許第６９２，３４７号公報 特開２０００−１９１５３１号公報 特開２００３−０３４６４０号公報 特開２００３−０３４６４１号公報 特開２００３−０３４６４２号公報
本発明の課題は、寄生性の原虫感染症に対して高い選択毒性を有すると共に、高い予防又は治療効果を有する原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、多種多様な化合物について、疾病原因となる原虫の増殖効果を検定し、さらに、副作用の指標となる哺乳類細胞に対しての細胞毒性を評価する等の研究を重ねた結果、本発明の一般式（１）で表される化合物が、寄生性の原虫感染症に対して非常に有効であることを見い出し本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、[１]下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
（式中、Ｒは、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表し、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を表し、ＹはＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ１−（Ｒ１は、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。）を表し、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４及びＬ５は、それぞれ独立して、メチン基を表し、Ｑは、生理学的に許容しうるアニオンを表し、ｋは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２の整数を示し、ｐ及びｑは、それぞれ０〜３の範囲でｐとｑの和が１以上６以下となる整数を示す。）や、[２]Ｌ１及び／又はＬ５が置換メチン基であって、Ｌ１とＡを構成する原子及び／又はＬ５とＢを構成する原子が結合して５又は６員環を形成することを特徴とする上記[１]に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物や、[３]一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物であることを特徴とする上記[１]又は[２]に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
（式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｓ，О，Ｓｅ，−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。）、又は−ＮＲ６−（Ｒ６は、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）を表し、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を表し、ｍ及びｎは、それぞれ０又は１を示す。）に関する。
また本発明は、[４]Ｌ１及び／又はＬ５が置換メチン基であって、Ｌ１とＲ２及び／又はＬ５とＲ３が結合して５又は６員環を形成することを特徴とする上記[３]に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物yや、[５]Ｑが、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンであることを特徴とする上記[１]〜[４]に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物や、[６]原虫寄生感染症が、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ・トリパノソーマ症、又はアメリカ・トリパノソーマ症であることを特徴とする上記[１]〜[５]のいずれかに記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物に関する。
本発明によれば、寄生性の原虫感染症に対して高い選択毒性を有すると共に、高い予防又は治療効果を有する原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物を提供することができる。
本発明の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物（以下、単に、本発明の医薬組成物という。）としては、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であれば特に制限されるものではなく、一般式（１）で表される化合物は１種含有してもよいし、２種以上含有してもよく、通常、医薬的に許容し得るキャリア又は希釈剤と共に含有される。
一般式（１）中、Ｒは、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。一般式（１）のＲで表されるアルキル基としては、炭素数１〜１５のものが好ましく、１〜７のものがより好ましく、直鎖状であっても分岐状であっても環状であってもよい。かかるアルキル基は、置換されていてもよく、好ましい置換基としては、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキニル基、炭素数１〜１５のアルコキシ基、炭素数６〜１５のアリールオキシ基、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、炭素数６〜１５のアリール基、水酸基、アミノ基、アルキル基又はアリール基で置換されたアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜１５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、５員又は６員のヘテロ環（ピロール環、フラン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピリジン環等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらは更に互いに置換されていてもよい。Ｒで表される具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
一般式（１）のＲで表されるアリール基としては、炭素数５〜１５のものが好ましく、６〜１０のものがより好ましい。かかるアリール基は置換されていてもよく、置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。Ｒで表される具体的なアリール基としては、フェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
一般式（１）のＲで表されるヘテロ環基としては、飽和環であっても不飽和環であってもよく、５〜８員環が好ましく、５員環又は６員環がより好ましい。ヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、リン原子が挙げられ、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子が好ましい。かかるヘテロ環基は置換されていてもよく、置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。Ｒで表される具体的なヘテロ環基としては、ピロール基、フラン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピペラジン基、ピリジン基、ピロリジン基等が挙げられる。
一般式（１）中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を表す。一般式（１）のＡ及びＢで表される、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環としては、飽和環であっても不飽和環であってもよく、かかる５員環若しくは６員環に含まれるヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、ケイ素原子、リン原子等が挙げられ、少なくとも一つの窒素原子を含むことが好ましい。また、Ａ及びＢで表される、上記５員環若しくは６員環に１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環における３〜８員環としては、飽和環であっても不飽和環であってもよく、例えば、シクロプロパン環、シクロプロぺン環、シクロブタン環、シクロブテン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘプタン環、シクロヘプテン環、シクロオクタン環、シクロオクテン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げられ、これらの中でも、５員環又は６員環が特に好ましい。また、Ａ及びＢは１又は２以上の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、一般式（１）のＲで表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げられる。
一般式（１）中、ＹはＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ１−を表し、これらの中でも、Ｓ又はОが好ましい。なお、Ｒ１は、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表し、それぞれ一般式（１）のＲで表されるアルキル基、アリール基又はヘテロ環基と同義である。
一般式（１）中、Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４及びＬ５は、それぞれ独立して、メチン基を表し、置換基を有していてもよい。置換基として、好ましくは、炭素数１〜１５のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル基等）、炭素数６〜１５のアリール基（例えば、フェニル、トリル、ナフチル基等）、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素及びヨウ素）、炭素数２〜１５のアルケニル基（例えばエテニル基、１−プロペニル基等）、炭素数２〜１５のアルキニル基（例えば、エチニル基等）、炭素数１〜１５のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等）が挙げられる。また、Ｌ１が置換メチン基である場合には、Ｌ１とＡを構成する原子が結合して５員環又は６員環を形成していてもよく、同様に、Ｌ５が置換メチン基である場合にはＬ５とＢを構成する原子が結合して５員環又は６員環を形成していてもよく、かかる５員環又は６員環としては、５員ヘテロ環（例えば、ピロリン環等）及び６員ヘテロ環（例えば、テトラヒドロピロリジン環、オキサジン環等）が挙げられる。
一般式（１）中、Ｑは、生理学的に許容しうるアニオンを表す。かかる生理学的に許容し得るアニオンとは、一般式（１）で表される化合物を受容者に投与した場合に無毒であり、かつ一般式（１）で表される化合物を水性系に溶解させるイオンを意味する。Ｑで表される生理学的に許容し得るアニオンとしては、例えば、塩素イオン、臭素イオン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如きスルホン酸イオン；シクロヘキサンスルファミン酸イオンの如きスルファミン酸イオン；メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸イオン；ジエチルリン酸イオン及びメチル水素リン酸イオンの如きアルキル及びジアルキルリン酸イオン；トリメチルピロリン酸イオンの如きピロリン酸イオン；カルボン酸イオン（カルボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが都合よく用いられる）；炭酸イオン；炭酸水素イオン及び水酸化物イオン；酢酸イオン；プロピオン酸イオン；吉草酸イオン；クエン酸イオン；マレイン酸イオン；フマル酸イオン；乳酸イオン；コハク酸イオン；酒石酸イオン；安息香酸イオンが挙げられ、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンが好ましい。
一般式（１）中、ｋは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２の整数を示し、ｐ及びｑは、それぞれ０〜３の範囲でｐとｑの和が１以上６以下となる整数を示す。
また、上記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（２）で表される化合物であることが好ましい。
一般式（２）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル基を表し、一般式（１）のＲで表されるアルキル基と同義である。また、Ｌ１が置換メチン基である場合には、Ｌ１とＲ２が結合して５又は６員環を形成していてもよく、Ｌ５が置換メチン基である場合にはＬ５とＲ３が結合して５又は６員環を形成していてもよい。Ｌ１とＲ２，Ｌ５とＲ３との結合によって形成される環としては、好ましくは、５員ヘテロ環（例えば、ピロリン環等）及び６員ヘテロ環（例えば、テトラヒドロピロリジン環、オキサジン環等）が挙げられる。
一般式（２）中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｓ，О，Ｓｅ，−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ４Ｒ５−、又は−ＮＲ６−を表し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル基を表し、Ｒ６は、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。Ｒ４〜Ｒ６で表されるアルキル基、Ｒ６で表されるアリール基ヘテロ環基は、一般式（１）のＲで表されるものと同義である。
一般式（２）中、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を表す。Ｚ１及びＺ２で表される原子群によって形成される５員環若しくは６員環とは、一般式（２）で表される化合物のＮ，Ｘ１，Ｚ１又はＮ＋，Ｘ２，Ｚ２を含むそれぞれの環状部で形成される環を指し、Ｚ１及びＺ２としては、具体的に、メチレン基、エチレン基、ビニレン基等が挙げられる。
Ｚ１及びＺ２で表される原子群によって形成される５員又は６員環であるヘテロ環の具体例としては、チアゾール系の環（例えば、チアゾール、４−メチルチアゾール、４−フェニルチアゾール、４，５−ジフェニルチアゾール、４，５−ジメチルチアゾール等）、ベンゾチアゾール系の環（例えば、ベンゾチアゾール、５−メチルベンゾチアゾール、５−フェニルベンゾチアゾール、５−メトキシベンゾチアゾール、４−フルオロベンゾチアゾール、５，６−ジオキシメチレンベンゾチアゾール、５−ニトロベンゾチアゾール、５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、５−メトキシカルボニルベンゾチアゾール、６−ヒドロキシベンゾチアゾール、５−シアノベンゾチアゾール、５−ヨードベンゾチアゾール等）、ナフトチアゾール系の環（例えば、α−ナフトチアゾール、β−ナフトチアゾール、γ−ナフトチアゾール、５−メトキシ−β−ナフトチアゾール、８−メトキシ−α−ナフトチアゾール、６−メトキシ−８−アセトキシ−β−ナフトチアゾール、８，９−ジヒドロキシ−β−ナフトチアゾール等）、オキサゾール系の環（例えば、４−メチルオキサゾール、４−フェニルオキサゾール、４，５−ジフェニルオキサゾール、４−フェノキシオキサゾール等）、ベンゾキサゾール系の環（例えば、ベンゾキサゾール、５−クロロベンゾキサゾール、５，６−ジメチルベンゾキサゾール、６−ヒドロキシベンゾキサゾール、５−フェニルベンゾキサゾール等）、ナフトキサゾール系の環（例えば、α−ナフトキサゾール、β−ナフトキサゾール、γ−ナフトキサゾール等）、セレナゾール系の環（例えば、４−メチルセレナゾール、４−フェニルセレナゾール等）、ベンズセレゾール系の環（例えば、ベンズセレナゾール、５−クロロベンズセレナゾール、５，６−ジメチルベンズセレナゾール、６−ヒドロキシベンズセレナゾール、５−フェニルベンズセレナゾール等）、チアゾリン系の環（例えば、チアゾリン、４，４−ジメチルチアゾリン等）、２−ピリジン系の環（例えば、２−ピリジン、５−メチル−２−ピリジン、５−メトキシ−２−ピリジン、４−クロロ−２−ピリジン、５−カルバモイル−２−ピリジン、５−メトキシカルボニル−２−ピリジン、４−アセチルアミノ−２−ピリジン、６−メチルチオ−２−ピリジン、６−メチル−２−ピリジン等）、４−ピリジン系の環（例えば、４−ピリジン、３−メトキシ−４−ピリジン、３，５−ジメチル−４−ピリジン、３−クロロ−４−ピリジン、３−メチル−４−ピリジン等）、２−キノリン系の環（例えば、２−キノリン、６−メチル−３−キノリン、６−クロロ−２−キノリン、６−エトキシ−２−キノリン、６−ヒドロキシ−２−キノリン、６−ニトロ−２−キノリン、６−アセチルアミノ−２−キノリン、８−フルオロ−２−キノリン等）、４−キノリン系の環（例えば、４−キノリン、６−メトキシ−４−キノリン、６−アセチルアミノ−４−キノリン、８−クロロ−４−キノリン、８−トリフルオロメチル−４−キノリン等）、１−イソキノリン系の環（例えば、１−イソキノリン、６−メトキシ−１−イソキノリン、６−アセチルアミノ−１−イソキノリン、６−クロロ−１−イソキノリン等）、３，３−ジアルキルインドレニン系の環（例えば、３，３−ジメチルインドレニン、３，３，７−トリメチルインドレニン、５−クロロ−３，３−ジメチルインドレニン、５−エトキシカルボニル−３，３−ジメチルインドレニン、５−ニトロ−３，３−ジメチルインドレニン、３，３−ジメチル４，５−フェニレンインドレニン、３，３−ジメチル−６，７−フェニレンインドレニン、５−アセチルアミノ−３，３，-ジエチルインドレニン、５−ジエチルアミノ−３，３−ジプロピルインドレニン、５−ベンゾイルアミノ−３−エチル−３−メチルインドレニン等）、イミダゾール系の環（例えば、イミダゾール、１−メチル−４−フェニルイミダゾール、１−ベンジル−４，５−ジメチルイミダゾール等）、ベンズイミダゾール系の環（例えば、ベンズイミダゾール、１−メチルベンズイミダゾール、１−メチル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、１−エチル−５−クロロベンズイミダゾール、１−フェニル−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール、１−エチル−５−ジメチルアミノベンズイミダゾール等）、ナフトイミダゾール系の環（例えば、１−メチル−α−ナフトイミダゾール、１−メチル−５−メトキシ−β−ナフトイミダゾール等）等が挙げられる。
また、Ｚ１及びＺ２は、上記５員環若しくは６員環に、１若しくは２以上の、３〜８員環、好ましくは５又は６員環が縮合した縮合環であってもよく、かかる１若しくは２以上の３〜８員環としては、飽和環であっても不飽和環であってもよく、例えば、シクロプロパン環、シクロプロぺン環、シクロブタン環、シクロブテン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロヘプタン環、シクロヘプテン環、シクロオクタン環、シクロオクテン環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げられる。さらに、上記５員環、６員環及び縮合環は１又は２以上の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、一般式（１）のＲで表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げられる。
一般式（２）中、ｍ及びｎは、それぞれ０又は１を示す。
上記本発明の一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物は、ヨーロッパ特許第５２７，４９４号、特開平５−１１７１４８号、米国特許出願第６９２，３４７号；ノット（Ｅ．Ｂ．Ｋｎｏｔｔ）らによる非特許文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７６２頁（１９５２年）、同９４９頁（１９５５年）、及び、川上らによる非特許文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１５１頁（１９９７年）に開示された方法に従い公知の出発原料から容易に製造することができ、かかる開示内容はすべて本明細書に記載されているものとする。
本発明の一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物の典型的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらの化合物に限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ・トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）、アメリカ・トリパノソーマ症（シャーガス病）、リンパフィラリア症、バベシア症、その他寄生性の原虫による感染が原因となる様々なタイプの疾病の予防又は治療に有効に使用することができる。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、従来から用いられている抗原虫感染症剤を含有することができる。かかる従来から用いられている抗原虫感染症剤の好適な例としては、クロロキン、メフロキン、アルテミシニン、アトバコン、ピリメサミン（以上、マラリア症の治療薬）；スラミン、ペンタミジン（以上、アフリカ・トリパノソーマ症の治療薬）ベンズニダゾール、プリマキン（以上、アメリカ・トリパノソーマ症の治療薬）、ペントスタム、アンフォテリシンＢ、ミルテフォルン（以上、リーシュマニア症の治療薬）等が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物と共に用いることのできる医薬キャリア又は希釈剤としては、従来より一般に用いられている医薬キャリア又は希釈剤を用いることができ、例えば、グルコース；サッカロース；ラクトース；エチルアルコール；グリセリン；マンニトール；ソルビトール；ペンタエリスリトール；ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、多のポリエチレングリコール；トリラウリン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの如き脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリド；ペクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロース；タルク；石松子；オリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、コーン油、紅花油、小麦麦芽油、ゴマ油、棉実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロース；メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースの如きセルロース誘導体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン酸マグレシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の１２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸の塩；シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、シクロアワオドリン、及びジメチル−β−シクロデキストリン等）；乳化剤（例えば、２〜２２，特に１０〜１８の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪酸とグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、エチルアルコール、ブチルアルコール、オクタデシルアルコールの如き１〜２０の炭素原子を有する一価の脂肪族アルコール又は多価アルコールとのエステル；及びジメチルポリシロキサンの如きシリコーン等が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物の薬学的な有効量及び投与方法又は投与手段は、感染症の原因となる寄生原虫の種類、原虫の寄生部位、病状の重さ、治療方針、患者の年齢、体重、性別、全般的な健康状態、及び患者の（遺伝的）人種的背景に依存する。しかしながら、一般に本発明の投与量は１〜２０００ｍｇ，より一般的には５０〜５００ｍｇ／日／体重７０ｋｇであり、好適な投与方法としては、例えば、５％グルコース水溶液に溶かした形で或いは上記のキャリア又は希釈剤を伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注射、経口から服用、あるいは皮膚に塗布する等の方法が挙げられる。
以下、本発明の一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物及びその医薬組成物の有効性を明らかにするために、実施例を示すが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１−１．薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫の培養
本実施例では、Plasmodium Falciparum FCR-3株の原虫を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌したＲＰＭＩ−１６４０培地で、ｐＨを７．４に合わせ、ヒト血清を１０％となるように添加した。マラリア原虫の培養は、Ｏ２濃度５％、ＣＯ２濃度５％、Ｎ２濃度９０％、温度は３６．５℃で行った。
１−２．薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期感染率０．３％とした。このときのヘマトクリット値は３％とした。試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬（クロロキン、キニーネ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、所定濃度の試験液とした。２４穴培養プレートに試験液を５〜１０μＬずつ加えた。コントロールはＤＭＳＯを１０μＬ／ウェル加えた。試験液はデュープリケートにとった。次に、あらかじめ所定濃度に調製した熱帯熱マラリア原虫培養液を加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。培養プレートは、ＣＯ２−Ｏ２−Ｎ２（５％，５％，９０％）インキュベーター中で７２時間培養した後、それぞれのウェルについて薄層塗抹標本を作成し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ染色を行った後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下で計測し、試験液添加群及びコントロールのマラリア原虫感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
１−３．マウスＦＭ３Ａ細胞増殖阻害試験
マウス乳癌由来ＦＭ３Ａ細胞の野生株であるＦ２８−７株を用いた。培地はＥＳ培地に非動化した胎児牛血清を２％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。この条件下でのＦＭ３Ａ細胞の倍加時間は約１２時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように培地で希釈した。サンプルはマラリア活性測定時に調製したものを用いた。２４穴培養プレートにサンプル溶液を５〜１０μＬずつ加えた（培地等を加えると最終濃度は１×１０−４〜１×１０−５Ｍとなった。）。化合物はデュープリケートにとり、コントロールとしてＤＭＳＯを１０μＬ加えたウェルも同時に用意した。次に、用意しておいた培養細胞浮遊液を９９０〜９９５μＬずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。４８時間培養した後、それぞれのウェルについて細胞数をセルコントローラー（CC-108,Toa.Medical Electrics社製）で計数し、下記式により増殖率を算出し、５０％増殖阻害率（ＥＣ５０）を算出した。
増殖率（％）＝｛（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）｝×１００
Ａ：初期細胞数
Ｂ：２日後のコントロールの細胞数
Ｃ：サンプル添加した２日後の細胞数
細胞増殖阻害活性は、サンプルを添加したウェルの細胞数及びコントロールの細胞数から算出した。これにより、サンプルの細胞毒性を評価した。
１−４．薬剤感受性マラリアに対する薬効判定
薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫とマウスＦＭ３Ａ細胞に対するサンプルのＥＣ５０値からサンプルの抗マラリア作用を評価した。薬剤感受性マラリア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
化学療法係数
＝（マウスＦＭ３Ａ細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についての薬剤感受性熱帯熱マラリア原虫とマウスＦＭ３Ａ細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表１に示す。
本発明の化合物は、既存薬剤のキニーネやクロロキンと同等もしくはそれ以上の増殖抑制効果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがなかった。
２−１．クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫の培養
本実施例では、Plasmodium Falciparum K1株の原虫を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌したＲＰＭＩ−１６４０培地で、ヒト血清を５％となるように添加した。マラリア原虫の培養は、Ｏ２濃度３％、ＣＯ２濃度４％、Ｎ２濃度９３％、温度は３７℃で行った。
２−２．クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬（クロロキン）は、ＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、非感染赤血球で希釈し、初期感染率０．１５％とした。このときのヘマトクリット値は ２．５％とした。９６穴培養プレートのウェルに、２００μＬのマラリア感染培養液を加え、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加え調整した。試験液はデュープリケートにとった。３７℃で４８時間培養した後、０．５μＣｉの放射性のトリチウム（３Ｈ）表指揮されたヒポキサンチンを各ウェルに加えた。さらに２４時間同条件で培養した後、グラスファイバーフィルター上に採取し蒸留水で洗浄した。ベータプレート液体シンチレーションカウンター（Wallac社製）で放射線強度を計測し、試験液添加群及びコントロールのマラリア原虫感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
２−３．ラットＬ６細胞増殖阻害試験
ラット由来Ｌ６細胞（rat skeletal myoblast cell）を用いた。培地はＲＰＭＩ１６４０培地に、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）が１％、胎児牛血清が１０％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。試験に用いる本発明化合物または対象薬をＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を含む培地を９６穴培養プレートのウェルにとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。
それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのＬ６細胞の残存率を算出した。上記で求めた細胞残存率から次式によってＬ６細胞に対する増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）｝×１００
Ａ：初期細胞数
Ｂ：３日後のコントロールの細胞数
Ｃ：サンプル添加した３日後の細胞数
２−４．クロロキン耐性マラリアに対する薬効判定
クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値からサンプルの抗マラリア作用を評価した。クロロキン耐性マラリア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる化学療法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
化学療法係数
＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのクロロキン感受性熱帯熱マラリア原虫とラットＬ５細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表２に示す。
本発明の化合物は、既存薬剤のクロロキンと同等もしくはそれ以上の増殖抑制効果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがなかった。即ち、抗薬剤耐性マラリア薬として有効であると評価できる。
３−１．アフリカ・トリパノソーマ原虫の培養
本実施例では、Trypanosoma brucei rhodensiense（STIB900株）の原虫の血流棲息型トリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌したＭＥＭ培地に、２５ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスロホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｇ／Ｌのグルコース、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸、０．２ｍＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのピルビン酸ナトリウム炎、０．１ｍＭのヒポキサンチン及び１５％熱処理ウマ血清を加えたものを用いた。原虫の培養はＣＯ２濃度を５％とした空気中で、温度は３７度で行った。
３−２．アフリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬（メラルソプロール）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、所定濃度の試験液とした。９６穴培養プレートのウェルに、原虫の個数が８×１０３個を含む培地と、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加え、それぞれ１００μＬになるよう培地を加え調整した。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソーマ原虫感染率を算出した。上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
３−３．アフリカ・トリパノソーマの薬効判定
アフリカ・トリパノソーマ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数
＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（アフリカ・トリパノソーマ原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのアフリカ・トリパノソーマ原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表３に示す。
本発明の化合物は、既存薬剤のメラルソプロールと同等のアフリカ・トリパノソーマ増殖抑制効果を示した。また、正常細胞に対しては既存薬よりも弱い毒性、もしくは同等の毒性を示した。即ち、副作用の少ない抗アフリカ・トリパノソーマ（アフリカ睡眠病）薬として有効であると評価できる。また、これらの発明物は分子内にヒ素原子を有さないことから、患者にヒ素中毒などの重篤な副作用を与えることはない。
４−１．アメリカ・トリパノソーマ原虫の培養
本実施例では、Trypanosoma cruzi （Tulahuen C2C4株）の原虫のラットＬ６細胞に感染したアマスチゴート体及びトリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、Ｌ６細胞を含むＲＰＭＩ１６４０培地に、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）が１％、胎児牛血清が１０％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。
４−２．アメリカ・トリパノソーマ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬（ベンズニダゾール）は、ＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。９６穴培養プレートのウェルに、原虫の個数が５ｘ１０３個を含む培地を加え４８時間前培養を行った。培地を交換後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベーター中で９６時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。
それぞれのウェルに５０μＬのＣＰＲＧ／Ｎｏｎｉｄｅｔを加え、さらに２〜６時間放置した。次に、培養プレートを吸光マイクロプレートリーダーに装着し、５４０ｎｍの吸光度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソーマ原虫感染率を算出した上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
４−３．アメリカ・トリパノソーマの薬効判定
アメリカ・トリパノソーマ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数
＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（アメリカ・トリパノソーマ原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのアメリカ・トリパノソーマ原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表４に示す。
本発明の化合物は、既存薬剤のベンズニダゾールと同等のアメリカ・トリパノソーマ原虫増殖抑制効果を示した。また、正常細胞に対しても毒性は強くなかった。即ち、副作用の少ない抗アメリカ・トリパノソーマ（シャーガス病）薬として有効であると評価できる。
５−１．リーシュマニア原虫の培養
本実施例では、Leishmania donovani （MHOM/ET/67/L82株）を用いた。原虫はＳｙｒｉａｎ Ｇｏｌｄｅｎハムスターで継代し、そこからアマスチゴート体を得た。実験には、１０％の加熱処理したウシ胎児血清を加えたＳＭ培地を用い、ｐＨ５．４に調整し、ＣＯ２濃度５％の空気下、３７℃で培養した。
５−２．リーシュマニア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬（ミルテフォシン）は、ＤＭＳＯに溶解し、所定濃度の試験液とした。９６穴培養プレートのウェルに所定の個数の原虫を含む培地を加え前処理をほどこした後、ＣＡＳＹセル分析システム（ドイツ・Scharfe社製）でアマスチゴートの濃度を計測した。その後、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳОを加えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。
それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ水溶液を加え、さらに２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し、５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのリーシュマニア原虫感染率を算出した。上記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率
５−３．リーシュマニアの薬効判定
リーシュマニア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
選択毒性係数
＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）
÷（リーシュマニア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）
本発明化合物及び陽性対象薬についてのリーシュマニア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表５に示す。
本発明の化合物は、既存薬剤のミルテフォシンと同等のリーシュマニア原虫増殖抑制効果を示した。また、正常細胞に対しても毒性は弱かった。即ち、副作用の少ない抗リーシュマニア薬として有効であると評価できる。
以上の実施例１〜５の結果から、本発明の化合物は、寄生性の原虫感染症に対して低用量の投与によっても増殖阻害効果を示し、原虫増殖阻害を示す用量より高い用量の投与によっても哺乳類細胞を傷つけないことが明らかとなった。すなわち、これらのことから、本発明の化合物は、原虫寄生感染症の予防薬又は治療薬に適していることが明らかとなった。

Claims (6)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
    （式中、Ｒは、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表し、
    Ａ及びＢは、それぞれ独立して、少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を表し、
    ＹはＳ，О，Ｓｅ，又は−ＮＲ１−（Ｒ１は、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。）を表し、
    Ｌ１，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ４及びＬ５は、それぞれ独立して、メチン基を表し、
    Ｑは、生理学的に許容しうるアニオンを表し、
    ｋは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な０〜２の整数を示し、
    ｐ及びｑは、それぞれ０〜３の範囲でｐとｑの和が１以上６以下となる整数を示す。）
  2. Ｌ１及び／又はＬ５が置換メチン基であって、Ｌ１とＡを構成する原子及び／又はＬ５とＢを構成する原子が結合して５又は６員環を形成することを特徴とする請求項１に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
  3. 一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
    （式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してアルキル基を表し、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｓ，О，Ｓｅ，−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ４Ｒ５−（Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。）、又は−ＮＲ６−（Ｒ６は、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）を表し、
    Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、５員環若しくは６員環、又はこれに１若しくは２以上の３〜８員環が縮合した縮合環を形成するのに必要な原子群を表し、
    ｍ及びｎは、それぞれ０又は１を示す。）
  4. Ｌ１及び／又はＬ５が置換メチン基であって、Ｌ１とＲ２及び／又はＬ５とＲ３が結合して５又は６員環を形成することを特徴とする請求項３に記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
  5. Ｑが、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
  6. 原虫寄生感染症が、マラリア症、リーシュマニア症、アフリカ・トリパノソーマ症、又はアメリカ・トリパノソーマ症であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の原虫寄生感染症の予防又は治療用医薬組成物。
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