JPWO2007088705A1 - 糖尿病治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
インスリン抵抗性を改善する代表薬剤としては、チアゾリジン系薬剤が挙げられる。ロシグリタゾンやピオグリタゾンに代表されるチアゾリジン系薬剤は、核内受容体であるPPARγに結合して活性化し(非特許文献1参照)、脂肪細胞を分化させる作用を持つことが知られている。しかし、チアゾリジン系薬剤は、肝毒性、浮腫、体重増加といった副作用を有しており、糖尿病の治療においてはスルホニルウレア剤の補助的薬剤として投与されている。
本発明は、副作用が少なく、インスリン抵抗性に対して優れた改善作用を示す薬剤を提供することを目的とする。
高血圧治療剤であるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤にはインスリン抵抗性改善作用があることが報告されており、例えばマレイン酸エナラプリルを用いた降圧作用とインスリン抵抗性改善の関係に関する報告(JRAAS(2003),4(2),119−123)、テモカプリルのKKAyマウスを用いた糖負荷試験におけるインスリン抵抗性改善の報告(Hypertension,2002;40:329)などがある。しかしながら、脂質代謝異常を改善し、かつ耐糖能異常を改善する新規治療法として、HMG−CoA還元酵素阻害剤とACE阻害剤とを併用した例はなく、これら2種類の薬剤の併用が糖尿病の耐糖能異常に対してどのような併用効果を示すかは知られておらず、更にピタバスタチンとマレイン酸エナラプリルとを併用した場合に、耐糖能異常に対してどのような併用効果を示すかは全く知られていなかった。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を併用投与することを特徴とする糖尿病の治療方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩の糖尿病治療剤製造のための使用を提供するものである。
ピタバスタチン類は、米国特許第5856336号、特開平1−279866号公報に記載の方法により製造することができる。
KKAyマウスはII型糖尿病モデルであり、薬剤のインスリン抵抗性改善効果、すなわち耐糖能異常改善効果は、このKKAyマウスにおける耐糖能異常を改善するかによって評価できる。従って、本発明の薬剤は、耐糖能異常が生じている疾患、特にII型糖尿病の治療に有用である。
注射剤を調製する場合は、pH調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としてはリン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては塩化ナトリウム等が例示できる。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ピタバスタチン類とエナラプリル又はその塩の配合比は、質量比で1:0.05〜1:50の範囲、さらに1:0.1〜1:10の範囲であることが好ましい。
ピタバスタチンカルシウム(以下、ピタバスタチンと表記)とマレイン酸エナラプリルとを併用投与したときの耐糖能異常に対する影響を次の試験法で評価を行なった。
1.供試動物及び飼育環境
KKAy雄性マウス(日本クレア(株))10週齢を供試した。実験期間を通じて、明暗サイクル(室内光により明るい期間:午前7時〜午後7時)、温度23±3℃、湿度55±15%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料(CE−2:日本クレア(株))及び水道水を自由摂取させた。
ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリルは、カルボキシメチルセルロース(岩井化学(株))の0.5質量%水溶液に懸濁し、ピタバスタチンは1mg/mL、マレイン酸エナラプリルは0.1mg/mLになるように調製した。なお、ピタバスタチンは9.43%の水を含むため、投与量の1.1質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵(4℃)保存し、調製は7日ごとに行った。
KKAyマウス24匹を以下の4群(各群6匹)、すなわち、対照群、ピタバスタチン単独(10mg/kg)群、マレイン酸エナラプリル単独(1mg/kg)群、ピタバスタチン(10mg/kg)及びマレイン酸エナラプリル(1mg/kg)併用群に無作為に群分けした。両薬剤は、1日1回それぞれ10mL/kgを21日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム0.5質量%水溶液(10mL/kg)を経口投与した。いずれの群も最終投与より18時間絶食した後に、経口グルコース負荷試験を行った。即ち、尾部先端を3mm程度切断し出血させ、直ちにメディセーフリーダー(GR−101:テルモ(株))により血中グルコース濃度を測定した。測定後にグルコース水溶液(2g/10mL/kg)を経口投与し、15、30、60、120分後に同一方法にて血中グルコース濃度を測定した。さらに、各群において、血中グルコース濃度の経時曲線下面積(AUC)を算出した。
対照群と薬物投与群間の多群比較は、Bartlettの分散分析−Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
グルコース負荷2時間後までの血中グルコース濃度のAUC(グルコース濃度曲線下面積)を図1に示した(平均値±標準誤差 n=6 **p<0.05 Dunnettの多重比較検定)。なお、血中グルコース濃度のAUCは、血中グルコースの暴露量を表すもので、この値の減少は耐糖能異常改善作用の指標となる。
ピタバスタチンの代わりに、ピタバスタチン10mg/kgと同程度に血中コレステロール低下作用を有するプラバスタチンナトリウム(以下、プラバスタチンと表記)50mg/kgを用いて実施例と同様に評価を行なった。
1.製剤調製
プラバスタチンは5mg/mLになるように調製し、それ以外は実施例と同様に行なった。
KKAyマウス24匹を以下の4群(各群6匹)、すなわち、対照群、プラバスタチン単独(50mg/kg)群、マレイン酸エナラプリル単独(1mg/kg)群、並びにプラバスタチン(50mg/kg)及びマレイン酸エナラプリル(1mg/kg)併用群に無作為に群分けした。実施例と同様に試験を行なった。
実施例と同様に処理をした。
4.結果
グルコース負荷2時間後までの血中グルコース濃度のAUC(グルコース濃度曲線下面積)を図2(平均値±標準誤差 n=6 Dunnettの多重比較検定)に示した。
血中グルコース濃度のAUCは、対照群に対してピタバスタチン単独群、プラバスタチン単独群及びマレイン酸エナラプリル単独群で減少傾向を示した。また、併用群では、プラバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用群においては、AUCは減少傾向に留まり併用効果は見られなかった。一方、ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用群では、それぞれの単独群に比較しAUCの減少、即ち耐糖能異常改善作用が大幅に増強され(p<0.05)、その効果は相乗的であった(ピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用投与群の相対指数(0.67)<ピタバスタチン単独群とマレイン酸エナラプリル単独群との相対指数の積(0.82))。
従って、本発明のピタバスタチン及びマレイン酸エナラプリル併用投与は、他のHMG−CoA還元酵素阻害薬及びマレイン酸エナラプリル併用投与に比べて、際立った耐糖能異常改善作用を有することが確認された。
Claims (12)
- ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
- インスリン抵抗性を改善するII型糖尿病治療剤である請求項1記載の糖尿病治療剤。
- ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項1又は2記載の糖尿病治療剤。
- エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項1〜3のいずれか1項記載の糖尿病治療剤。
- ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩を併用投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
- 糖尿病がインスリン抵抗性の上昇に起因するII型糖尿病である請求項5記載の治療方法。
- ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項5又は6記載の治療方法。
- エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項5〜7のいずれか1項記載の治療方法。
- ピタバスタチン類及びエナラプリル又はその塩の糖尿病治療剤製造のための使用。
- 糖尿病治療剤がインスリン抵抗性を改善するII型糖尿病治療剤である請求項9記載の使用。
- ピタバスタチン類がピタバスタチンカルシウムである請求項9又は10記載の使用。
- エナラプリルの塩がマレイン酸エナラプリルである請求項9〜11のいずれか1項記載の使用。
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