KR20080091082A

KR20080091082A - 당뇨병 치료제

Info

Publication number: KR20080091082A
Application number: KR1020087011885A
Authority: KR
Inventors: 다로 아오키; 가츠토시 미요사와
Original assignee: 코와 가부시키가이샤; 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2008-10-09
Also published as: WO2007088705A1; JPWO2007088705A1; KR101436644B1; JP5101306B2

Abstract

본 발명은 인슐린 저항성에 대해서 우수한 개선 작용을 나타내는 당뇨병 치료제에 관한 것이다. 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료제이다.

Description

당뇨병 치료제 {REMEDY FOR DIABETIC}

본 발명은 인슐린 저항성에 대해서 우수한 개선 작용을 나타내는 당뇨병 치료제에 관한 것이다.

Ⅱ 형 당뇨병은, 내당능이 비정상인 상태, 즉 높은 인슐린 저항성을 나타내는 질환으로, 비만이나 과식과 같은 환경 인자를 배경으로 하여 최근 증가하고 있고, 일본 740 만명, 세계 1 억 5000 만명의 환자가 있으며, 2005 년에는 3 억명에 이를 것으로 예상되고 있다. 인슐린 저항성이란, 인슐린의 작용을 받는 세포의 인슐린에 대한 감수성이 저하되어 있는 상태이다. 인슐린 저항성의 상승은, Ⅱ 형 당뇨병의 원인이 될 뿐만 아니라, 고혈압증의 유발이나 동맥 경화의 진행과도 깊은 관계가 있는 것이 알려져 있다.

인슐린 저항성을 개선하는 대표 약제로는, 티아졸리딘계 약제를 들 수 있다. 로시글리타존이나 피오글리타존으로 대표되는 티아졸리딘계 약제는, 핵내 수용체인 PPARγ 에 결합하여 활성화되어 (비특허 문헌 1 참조), 지방 세포를 분화시키는 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 티아졸리딘계 약제는 간독성, 부종, 체중 증가와 같은 부작용을 가지고 있고, 당뇨병의 치료에 있어서는 술포닐우레아제의 보조적 약제로서 투여되고 있다.

당뇨병 환자는 다른 질환을 병발하는 경우가 많아, 인슐린 저항성의 개선은 당뇨병만의 과제는 아니다. 고지혈증 환자에게는, 인슐린 저항성에 따른 고혈당을 수반하는 경우가 많고, 이와 같은 환자에 대해서는, 지질 대사 이상의 개선에 더하여 인슐린 저항성 개선을 목적으로 한 치료가 필요하다. 경구 혈당 강하제인 α 글루코시다아제가, 인슐린 저항성 개선 작용에 의해 심근경색의 발증 위험을 대폭 감소시킨다는 점에서도 (비특허 문헌 2 참조), 지질 대사 이상, 그리고 인슐린 저항성의 복합적인 치료 유용성이 지적되어 있다. 상기와 같이, 티아졸리딘계 약제는 간독성, 체중 증가와 같은 부작용이 염려된다는 점에서, 이것을 대신하는 안전하고 강력한 인슐린 저항성 개선약이 고지혈증 치료의 분야에서 요망되고 있다.

고지혈증 치료의 제 1 선택약인 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA (HMG-CoA) 환원 효소 저해약의 하나인 피타바스타틴 (특허 문헌 1 ∼ 3 참조) 은, 비특허 문헌 3 에서 나타나는 바와 같이, 기초 및 임상에 있어서 강한 혈중 콜레스테롤 저하 작용이 보고되어 있는 한편, Ⅱ 형 당뇨병 모델인 KKAy 마우스에 있어서, 내당능 이상 개선 작용 (인슐린 저항성 개선 작용) 이 보고되어 있다 (비특허 문헌 4 참조). 또, 마찬가지로 HMG-CoA 환원 효소 저해약인 프라바스타틴에 있어서도, KKAy 마우스에 있어서의 내당능 이상 개선 작용이 보고되어 있다 (특허 문헌 4 참조). 그러나, 이것들의 내당능 이상 개선 작용은 충분히 유효한 효과를 나타내는 것은 아니다.

특허 문헌 1 : 특허공보 제2569746호

특허 문헌 2 : 미국 특허 제5856336호

특허 문헌 3 : 유럽 특허 제304063호

특허 문헌 4 : 국제 공개 제2004/096276호 팜플렛

비특허 문헌 1 : J Biol Chem 270, 12953-12956, 1995

비특허 문헌 2 : Lancet, (2002), 359 : 2072

비특허 문헌 3 : Cardiovasc. Drug Rev. (2003) 21 (3), 199-215

비특허 문헌 4 : Therapeutic Research (0289-8020) 24 권 7 호 Page 1329-1337 (2003.07)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

이와 같이, 인슐린 저항성에 따라 고혈당을 수반하는 고지혈증 환자에 있어서는, 지질 대사 이상의 개선에 더하여 인슐린 저항성의 개선도 중요하지만, 지질 대사 이상 그리고 인슐린 저항성의 복합적인 치료에 유용한 약제는 알려져 있지 않다.

본 발명은, 부작용이 적고, 인슐린 저항성에 대해서 우수한 개선 작용을 나타내는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여 예의 검토한 결과, HMG-CoA 환원 효소 저해약 중, 예를 들어 프라바스타틴은 ACE 저해제인 말레산에날라프릴을 병용한 경우에는, 각각의 약제를 단독으로 사용한 경우와 동일한 정도의 내당능 이상 개선 작용밖에 나타내지 않았다. 한편, 피타바스타틴은 말레산에날라프릴을 병용한 경우에는, 그 내당능 이상 개선 작용은 대폭 증강되어, 지질 대사 이상의 개선뿐만 아니라 인슐린 저항성의 개선에도 유용하다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

고혈압 치료제인 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제에는 인슐린 저항성 개선 작용이 있는 것이 보고되어 있고, 예를 들어 말레산에날라프릴을 사용한 강압 작용과 인슐린 저항성 개선의 관계에 관한 보고 (JRAAS (2003), 4 (2), 119-123), 테모카프릴의 KKAy 마우스를 사용한 당부하 시험에 있어서의 인슐린 저항성 개선의 보고 (Hypertension, 2002 ; 40 : 329) 등이 있다. 그러나, 지질 대사 이상을 개선하고, 또한 내당능 이상을 개선하는 신규 치료법으로서 HMG-CoA 환원 효소 저해제와 ACE 저해제를 병용한 예는 없고, 이들 2 종류의 약제의 병용이 당뇨병의 내당능 이상에 대해서 어떠한 병용 효과를 나타내는지는 알려져 있지 않고, 또한 피타바스타틴과 말레산에날라프릴을 병용한 경우에, 내당능 이상에 대해서 어떠한 병용 효과를 나타내는지는 전혀 알려져 있지 않다.

즉, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염의 당뇨병 치료제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 치료제는, 우수한 내당능 이상 개선 작용 (인슐린 저항성 개선 작용) 을 가지고, 당뇨병, 특히 Ⅱ 형 당뇨병의 치료에 유용하다. 또, 본 발명에 의하면, 인슐린 저항성에 따른 고혈당을 수반하는 고지혈증 환자에 대해서, 지질 대사 이상 그리고 인슐린 저항성의 복합적인 치료가 가능해진다.

도 1 은, 피타바스타틴칼슘 (피타바스타틴으로 표기) 과 말레산에날라프릴의 병용 투여에 의한 혈중 글루코오스 농도의 AUC (글루코오스 농도 곡선하 면적) 를 나타내는 도면이다.

도 2 는, 프라바스타틴나트륨 (프라바스타틴으로 표기) 과 말레산에날라프릴의 병용 투여에 의한 혈중 글루코오스 농도의 AUC (글루코오스 농도 곡선하 면적) 를 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에서 사용하는 피타바스타틴류는 피타바스타틴, 그 염 또는 그 락톤체를 포함하고, 이들의 수화물, 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 피타바스타틴류는 HMG-CoA 환원 효소 저해에 기초하는 콜레스테롤 합성 저해 활성을 가지고, 고지혈증 치료약으로서 알려져 있다. 피타바스타틴의 염으로는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 페네틸아민염 등의 유기 아민염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중, 피타바스타틴류로는 피타바스타틴의 염이 바람직하고, 특히 칼슘염, 나트륨염이 바람직하다.

피타바스타틴류는 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 에날라프릴은 ACE 저해제이고, 시판품으로서 용이하게 입수할 수 있다. 에날라프릴의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 말론산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 이들 중, 말레산염이 바람직하다.

본 발명은, 피타바스타틴류와 에날라프릴 또는 그 염을 조합하여 투여하는 것으로서, 이후에 기재하는 실시예에 나타내는 바와 같이, KKAy 마우스를 사용한 평가계에 있어서, 피타바스타틴류 또는 에날라프릴 또는 그 염을 각각 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 양 약제의 병용 투여는 내당능 이상을 현저하게 개선하는 작용을 나타냈다.

KKAy 마우스는 Ⅱ 형 당뇨병 모델이고, 약제의 인슐린 저항성 개선 효과, 즉 내당능 이상 개선 효과는, 이 KKAy 마우스에 있어서의 내당능 이상을 개선하는지에 따라 평가할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제는, 내당능 이상이 발생되어 있는 질환, 특히 Ⅱ 형 당뇨병의 치료에 유용하다.

본 발명의 치료제에 있어서의 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염의 투여 형태는, 환자 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어 산제, 과립제, 드라이 시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제 등 중 어느 것이어도 되고, 이들의 투여 형태는, 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염에 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여, 당업자에게 공지 관용된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 과립제, 가루약, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어 부형제로는 젖당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 젤라틴액, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로는 한천 분말, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드 등을, 활택제로는 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 착색제로는 β-카로틴, 황색 3 이산화철, 케러멜 등을, 교미제로는 자당, 등피 (橙皮) 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는 교미제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어 교미제로는 자당 등을, 완충제로는 시트르산나트륨 등을, 안정화제로는 트라간트 등을, 보존제로는 파라옥시벤조산에스테르 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, pH 조정제, 안정화제, 등장화제를 첨가하여 통 상적인 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥 내 주사제를 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어 pH 조절제로는 인산나트륨 등이, 안정화제로는 피로아황산나트륨 등이, 등장화제로는 염화나트륨 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 약제의 사용 형태는 특별히 한정되지 않고, 양 약제를 동시에 투여 해도 되고, 간격을 두고 따로따로 투여해도 된다. 즉, 피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염은, 양 약제를 단일 제제화하거나 또는 양 약제를 따로따로 제제화하여 세트 (키트) 로서 사용해도 된다. 또, 양 약제를 따로따로 제제화하는 경우에는, 양 약제는 동일한 제형으로 하지 않아도 된다. 각 성분의 투여 횟수는 상이해도 된다.

본 발명에 있어서, 양 약제를 단일 제제로 하여 투여하는 경우, 피타바스타틴류와 에날라프릴 또는 그 염의 배합비는 질량비로 1 : 0.05 ∼ 1 : 50 의 범위, 또한 1 : 0.1 ∼ 1 : 10 의 범위인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 양 약제의 투여량은 증상에 따라 적절히 선택되는데, 피타바스타틴류는 1 일당 0.1 ∼ 50㎎, 바람직하게는 1 ∼ 20㎎ 투여하면 되고, 에날라프릴 또는 그 염은 1 일당 1 ∼ 50㎎, 바람직하게는 2.5㎎ ∼ 20㎎ 투여하면 된다. 또, 투여는 1 일 1 회여도 되지만, 2 회 이상으로 나누어 투여해도 된다.

이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

피타바스타틴칼슘 (이하, 피타바스타틴으로 표기) 과 말레산에날라프릴을 병용 투여했을 때의 내당능 이상에 대한 영향을 다음의 시험법으로 평가하였다.

1.공시 동물 및 사육 환경

KKAy 수컷 마우스 (일본 쿠레아 (주)) 10 주 된 것으로 시험하였다. 실험 기간을 통해서, 명암 사이클 (실내 광에 의해 밝은 기간 : 오전 7 시 ∼ 오후 7 시), 온도 23±3℃, 습도 55±15％ 로 유지된 사육실에서 사육하고, 고형 사료 (CE-2 : 닛폰 쿠레아 (주)) 및 수돗물을 자유 섭취시켰다.

2.제제 조제

피타바스타틴 및 말레산에날라프릴은, 카르복시메틸셀룰로오스 (이와이 화학(주)) 의 0.5 질량％ 수용액에 현탁하고, 피타바스타틴은 1㎎/㎖, 말레산에날라프릴은 0.1㎎/㎖ 가 되도록 조제하였다. 또한, 피타바스타틴은 9.43％ 의 물을 함유하기 때문에, 투여량의 1.1 질량배를 칭량하여 보정하였다. 현탁액은 차광빔으로 냉장 (4℃) 보존하고, 조제는 7 일마다 하였다.

3.시험 방법

KKAy 마우스 24 마리를 이하의 4 군 (각 군 6 마리), 즉, 대조군, 피타바스타틴 단독 (10㎎/㎏) 군, 말레산에날라프릴 단독 (1㎎/㎏) 군, 피타바스타틴 (10㎎/㎏) 및 말레산에날라프릴 (1㎎/㎏) 병용군으로 무작위로 나눈다. 양 약제는 1 일 1 회 각각 10㎖/㎏ 을 21 일간 반복 경구 투여하고, 대조군에는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5 질량％ 수용액 (10㎖/㎏) 을 경구 투여하였다. 모든 군을 최종 투여로부터 18 시간 절식시킨 후에, 경구 글루코오스 부하 시험을 하였다. 즉, 꼬리 부분 선단을 3mm 정도 절단하여 출혈시켜, 바로 메디 세이프 리더 (GR-101 : 데루모 (주)) 로 혈중 글루코오스 농도를 측정하였다. 측정 후에 글루코오스 수용액 (2g/10㎖/㎏) 을 경구 투여하고, 15, 30, 60, 120 분 후에 동일한 방법으로 혈중 글루코오스 농도를 측정하였다. 또한, 각 군에 있어서, 혈중 글루코오스 농도의 경시 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다.

4.통계 해석 및 데이터 처리법

대조군과 약물 투여군 사이의 다군 비교는, Bartlett 의 분산 분석 - Dunnett 의 다중 비교 검정을 사용하여 실시하여, 위험률 5％ 미만을 유의차가 있는 것으로 판정하였다.

5.결과

글루코오스 부하 2 시간 후까지의 혈중 글루코오스 농도의 AUC (글루코오스 농도 곡선하 면적) 를 도 1 에 나타냈다 (평균치 ± 표준 오차 n = 6 **p < 0.05 Dunnett 의 다중 비교 검정). 또한, 혈중 글루코오스 농도의 AUC 는, 혈중 글루코오스의 노출 양을 나타내는 것으로, 이 값의 감소는 내당능 이상 개선 작용의 지표가 된다.

비교예 1

피타바스타틴 대신에, 피타바스타틴 10㎎/㎏ 과 동일한 정도로 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 갖는 프라바스타틴나트륨 (이하, 프라바스타틴으로 표기) 50 ㎎/㎏ 을 사용하여, 실시예와 동일하게 평가를 실시하였다.

1.제제 조제

프라바스타틴은 5㎎/㎖ 가 되도록 조제하고, 그 이외에는 실시예와 동일하게 하였다.

2.시험 방법

KKAy 마우스 24 마리를 이하의 4 군 (각 군 6 마리), 즉, 대조군, 프라바스타틴 단독 (50㎎/㎏) 군, 말레산에날라프릴 단독 (1㎎/㎏) 군, 그리고 프라바스타틴 (50㎎/㎏) 및 말레산에날라프릴 (1㎎/㎏) 병용군으로 무작위로 나누었다. 실시예와 동일하게 시험을 실시하였다.

3. 총계 해석 및 데이터 처리법

실시예와 동일하게 처리하였다.

4.결과

글루코오스 부하 2 시간 후까지의 혈중 글루코오스 농도의 AUC (글루코오스 농도 곡선하 면적) 를 도 2 (평균치 ± 표준 오차 n = 6 Dunnett 의 다중 비교 검정) 에 나타냈다.

이상의 시험 결과는, 이하의 결론으로 정리된다.

혈중 글루코오스 농도의 AUC 는, 대조군에 대하여 피타바스타틴 단독군, 프라바스타틴 단독군 및 말레산에날라프릴 단독군에서 감소 경향을 나타냈다. 또, 병용군에서는, 프라바스타틴 및 말레산에날라프릴 병용군에 있어서는 AUC 가 감소 경향에 머물러, 병용 효과는 나타나지 않았다. 한편, 피타바스타틴 및 말레산에날라프릴 병용군에서는 각각의 단독군과 비교하여 AUC 의 감소, 즉 내당능 이상 개선 작용이 큰폭으로 증강되고 (p < 0.05), 그 효과는 상승이었다 (피타바스타틴 및 말레산에날라프릴 병용 투여군의 상대 지수 (0.67) < 피타바스타틴 단독군과 말레산에날라프릴 단독군의 상대 지수의 곱 (0.82)).

따라서, 본 발명의 피타바스타틴 및 말레산에날라프릴 병용 투여는, 다른 HMG-CoA 환원 효소 저해약 및 말레산에날라프릴 병용 투여에 비하여, 두드러진 내당능 이상 개선 작용을 갖는 것이 확인되었다.

Claims

피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 치료제.
제 1 항에 있어서,

인슐린 저항성을 개선하는 Ⅱ 형 당뇨병 치료제인 당뇨병 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 당뇨병 치료제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

에날라프릴의 염이 말레산에날라프릴인 당뇨병 치료제.
피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법.
제 5 항에 있어서,

당뇨병이 인슐린 저항성의 상승에 기인하는 Ⅱ 형 당뇨병인 치료 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,

피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 치료 방법.
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

에날라프릴의 염이 말레산에날라프릴인 치료 방법.
피타바스타틴류 및 에날라프릴 또는 그 염의 당뇨병 치료제 제조를 위한 사용.
제 9 항에 있어서,

당뇨병 치료제가 인슐린 저항성을 개선하는 Ⅱ 형 당뇨병 치료제인 사용.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,

피타바스타틴류가 피타바스타틴칼슘인 사용.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

에날라프릴의 염이 말레산에날라프릴인 사용.