WO2021193835A1 - 抗炎症型免疫強化剤 - Google Patents

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WO2021193835A1
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高 小早川
令子 小早川
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脳科学香料株式会社
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • the present invention relates to a technique for simultaneously inducing anti-inflammatory action and immunopotentiating action based on a mechanism that activates a potential innate life-protecting ability by sensory stimulation.
  • TRPA1 transient receptor potential ankyrin 1
  • thiazolin-related fear odors a group of heterocycles that induce innate fear emotions and activation of TRPA1 (transient receptor potential ankyrin 1), which is a sensory receptor for linear odor molecules.
  • TRPA1 transient receptor potential ankyrin 1
  • the immune system is essential to protect the body from infection.
  • an excessive immune response causes inflammation that also destroys its own cells and tissues.
  • anti-inflammatory drugs In order to treat inflammatory diseases, it is necessary to administer anti-inflammatory drugs to suppress excessive immune response.
  • suppression of the immune response means weakening of the defense response against infectious diseases, sepsis, cancer, and the like.
  • the immune response needs to remain regulated to appropriate levels, as both over-strengthening and suppression can be life-threatening and health-impairing.
  • Steroidal anti-inflammatory drugs affect the expression of genes involved in various immune actions and other physiological functions through activation of glucocorticoid receptors. Therefore, administration of steroids has an excellent anti-inflammatory effect, but at the same time, has an effect of strongly suppressing immunity. Therefore, administration of a steroid drug has a side effect of weakening the ability to attack bacteria infected from the outside world and cancer generated in the body (Non-Patent Documents 1-3).
  • An object of the present invention is to provide a drug that induces both an anti-inflammatory effect and an immunopotentiating effect.
  • Non-Patent Documents 6 and 7 Thiazoline horror odor may be able to simultaneously induce the contradictory effects of anti-inflammatory and immune enhancement, which was difficult with conventional technology, by intervening in the crisis response system of the brain that controls the state of the whole body in an integrated manner. I thought there was.
  • thiazolin-like odor stimulation induces a strong anti-inflammatory effect, and at the same time, monocytes, dendritic cells, neutrophils, basophils, and acquired that perform innate immunity. It was discovered that the concentration of lymphocytes, which also have an immune function, in the blood increases. Under normal conditions, an increase in these immune cells causes an exacerbation of the inflammatory state. However, when thiazolins are stimulated with a fearful odor, the expression of genes that suppress inflammatory action and genes that enhance innate immune function increases in innate immune cells, which has been difficult to achieve with conventional drugs. For the first time, it has become possible to induce an anti-inflammatory type immunopotentiating action that simultaneously induces an immunopotentiating action and an anti-inflammatory action.
  • a technique has been developed that uses a thiazolin-like horror odor to give an anti-inflammatory effect, which was difficult with existing anti-inflammatory agents, and at the same time enhance the immune effect.
  • Ring A is a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, potentially oxidized sulfur and oxygen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen atom, amino group, -SH, C 1-6 alkylthio group.
  • R 1 and R 2 may be attached to each other and substituted 5 to 10 members. Rings may be formed; n is 0, 1, or 2)
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkylthio-C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, C. 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group, or 5- or 6-membered heteroaryl group
  • An anti-inflammatory immunopotentiator containing at least one selected from the isothiocyanate compounds shown in (1) as an active ingredient.
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, imidazole, or tetrahydrofuran. , [1].
  • the agent according to [1] or [2], wherein the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the active ingredient is an isothiocyanate compound represented by the formula (II).
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, imidazole, or tetrahydrofuran. , [5].
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, imidazole, or tetrahydrofuran. , [9] or [10].
  • [12] The method according to any one of [9] to [11], wherein the compound is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, imidazole, or tetrahydrofuran. , [14] or [15] for use.
  • an anti-inflammatory immunopotentiator that simultaneously induces an anti-inflammatory action and an immunopotentiating action is provided.
  • the anti-inflammatory immunopotentiator of the present invention can be used to enhance immunity in the prevention or treatment of infectious diseases, sepsis or cancer.
  • PBMC Peripheral blood mononuclear cells 16 hours after intraperitoneal injection of AC: saline (control) or thiazolin-related horror odor (2-methyl-2-thiazoline; 2MT) were classified by single cell RNAseq (scRNAseq). The result is shown.
  • A is the control condition
  • B is the 2MT administration condition
  • C is the result of merging the control condition and the 2MT condition.
  • D Shows the ratio of cells annotated as monocytes and dendritic cells under the conditions of A and B. The results of analyzing the gene expression fluctuation under the control condition and the 2MT administration condition for each cell type annotated by the scRNAseq analysis of FIG. 1 are shown.
  • the result of analysis by the flow cytometry method is shown.
  • the result of measuring the neutrophil count in the peripheral blood 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 4 is shown.
  • the chemical structure of the compound used in Example 4 is shown.
  • the results of measuring the number of neutrophils in the peripheral blood 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 5 and the chemical structure of the compound used are shown.
  • the results of measuring the number of lymphocytes in the peripheral blood 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 9 and the chemical structure of the compound used are shown.
  • the result of measuring the ratio of monocytes in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 10 is shown.
  • the chemical structure of the compound used in Example 10 is shown.
  • the result of measuring the ratio of monocytes in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or allyl isothiocyanate in Example 11 and the chemical structure of the compound used are shown.
  • the result of measuring the ratio of neutrophils in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 12 is shown.
  • Example 12 The chemical structure of the compound used in Example 12 is shown.
  • the result of measuring the ratio of neutrophils in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 13 and the chemical structure of the compound used are shown.
  • the result of measuring the ratio of basophils in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 14 is shown.
  • the chemical structure of the compound used in Example 14 is shown.
  • the result of measuring the ratio of lymphocytes in whole blood cells 16 hours after intraperitoneal injection of saline (control) or each compound in Example 15 and the chemical structure of the compound used are shown.
  • Ring A of formula (I) represents a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms that may be oxidized and oxygen atoms.
  • Ring A is preferably a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms and sulfur atoms that may be oxidized.
  • Ring A is more preferably a 5- to 7-membered heterocycle containing a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized.
  • the number of members of ring A is more preferably 5 or 6.
  • heterocycle examples include, but are not limited to, pyrazine, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrrolidine, hexahydropyridazine, imidazole, imidazolidine, piperidine, thiophene, thiolan, tetrahydro-2H-thiopyran, thiazoline.
  • thiazoline thiazoline
  • thiazole thiazolidine
  • thiomorpholine thiophene
  • pyrrole morpholine
  • azepan pyridine
  • pyrazine furan
  • 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine imidazole
  • tetrahydrofuran more preferably.
  • Thiazoline eg 2-thiazolin, 3-thiazolin, 4-thiazolin
  • thiazole thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrol, morpholine, azepan, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4 -Thiazine, or imidazole
  • thiazoline eg, 2-thiazolin
  • thiazole, thiazolidine thiomorpholine, thiomorpholine, or 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine.
  • halogen atom used here is preferably selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group (when used as a group or part of a group) means a linear or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, 1-methylpropyl group (sec-butyl group), 2-methylpropyl group (isobutyl group), tert-butyl group.
  • Pentyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl Group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, Examples thereof include 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group and 1-ethyl-2-methylpropyl group.
  • C 1-6 alkyl groups include, for example, C 1-4 alkyl groups (straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms), methyl group, ethyl group, propyl group, and the like.
  • An isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group are more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • C 1-6 haloalkyl group used here means a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups, and the type of each halogeno group when there are two or more halogeno groups. May be the same or different.
  • the halogeno group include a fluoro group, a chloro group, a bromo group and the like.
  • Examples of the C 1-6 haloalkyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chlorodifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group and a 2-bromoethyl group.
  • C 2-6 alkenyl group (when used as a group or part of a group) means a linear or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the C 2-6 alkenyl group includes a vinyl group, an allyl group, a propa-1-enyl group, a porcine-1-en-1-yl group, a porcine-2-en-1-yl group, and a penta-4-ene-. Examples thereof include, but are not limited to, a 1-yl group and a 2-methylallyl group.
  • C 1-6 alkoxy group (when used as a group or part of a group) means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a 1-methylpropoxy group, a 2-methylpropoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group and a 1-methylbutoxy group.
  • C 1-6 alkylthio group means a -SH group substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylthio group include, but are not limited to, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group and the like.
  • C 2-6 alkenylthio group means a -SH group substituted with C 2-6 alkenyl.
  • C 2-6 alkenylthio groups include vinylthio group, allylthio group, propa-1-enylthio group, porcine-1-en-1-ylthio group, porcine-2-en-1-ylthio group, penta-4-ene. Examples thereof include, but are not limited to, a -1-ylthio group and a 2-methylallylthio group.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group means a carbonyl group to which a C 1-6 alkyl group is attached.
  • Examples of the C 1-6 alkyl-carbonyl group include, but are not limited to, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, a hexanoyl group and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group used here means a carbonyl group to which a C 1-6 alkoxy group is bonded.
  • Examples of the C 1-6 alkoxycarbonyl group include, but are not limited to, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the C 6-10 aryl group include, but are not limited to, a phenyl group and a naphthyl group (1-naphthyl group, 2-naphthyl group).
  • C 1-6 alkylthio -C 1-6 alkyl group refers to a “C 1-6 alkyl group", "C 1-6 alkylthio group” is bonded.
  • C 1-6 Alkylthio- C 1-6 Alkyl groups include, for example, methylthiomethyl group, 2- (methylthio) ethyl group, 3- (methylthio) propyl group, ethylthiomethyl group, 2- (ethylthio) ethyl group and the like. However, it is not limited to these.
  • C 6-10 aryl -C 1-6 alkyl group refers to a “C 1-6 alkyl group”, “C 6-10 aryl group” is bonded.
  • Examples of the C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group include, but are not limited to, a benzyl group and a 2-phenylethyl group.
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” used here is at least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) selected from a nitrogen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and an oxygen atom.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized is preferable.
  • Examples of 5- or 6-membered heteroaryl groups include pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, imidazolyl group, thienyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isooxazolyl group.
  • it is not limited to these.
  • it is a pyridyl group, a thienyl group or the like.
  • 5 or 6 membered heteroaryl -C 1-6 alkyl group used herein refers to a “5- or 6-membered heteroaryl group” is attached "C 1-6 alkyl group”.
  • Examples of the 5- or 6-membered heteroaryl-C 1-6 alkyl group include, but are not limited to, a furfuryl group.
  • 5 or 6 membered heteroaryl -C 1-6 alkylthio group refers to a “5- or 6-membered heteroaryl group” is attached "C 1-6 alkylthio group”.
  • Examples of the 5- or 6-membered heteroaryl-C 1-6 alkylthio group include, but are not limited to, a furfurylthio group.
  • sulfur atom which may be oxidized means S, SO, or SO 2 .
  • the "5- to 10-membered ring" of the "optionally substituted 5- to 10-membered ring” formed by combining R 1 and R 2 with each other is a nitrogen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and oxygen. It means a 5- to 10-membered ring that may contain at least one (preferably 1-3, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from the atoms. Examples of the 5- to 10-membered ring include a benzene ring, a tetrahydropyrimidine ring, a decahydronaphthalene ring, and the like.
  • the 5- to 10-membered ring may be substituted, and examples of the substituent include a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, an amino group, -SH, and a C 1-6 alkylthio group. , C 2-6 alkenylthio group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, formyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, oxo group, etc., with 1 to 4 (preferably 1 or 2) substitutions. The group is mentioned.
  • the substituent is preferably 1 to 4 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and an oxo group.
  • the "optionally substituted 5- to 10-membered ring" formed by R 1 and R 2 coupled to each other is preferably a "optionally substituted 5- or 6-membered ring".
  • the "5- or 6-membered ring" of the “optionally substituted 5- or 6-membered ring” formed by combining R 1 and R 2 with each other is a nitrogen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and oxygen. It means a 5- or 6-membered ring that may contain at least one (preferably 1-3, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from the atoms. Examples of the 5- or 6-membered ring include a benzene ring and a tetrahydropyrimidine ring.
  • the 5- or 6-membered ring may be substituted, and examples of the substituent include a C 1-6 alkyl group, a halogen atom, an amino group, -SH, a C 1-6 alkyl thio group, and a C 2-6 alkenyl thio. Examples thereof include 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents selected from a group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a formyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an oxo group and the like.
  • the substituents are preferably 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) and oxo groups.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl). , Se-butyl, tert-butyl, hexyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), halogen atom (eg, chlorine atom), amino group, -SH, C 1-6 alkylthio group (eg, eg.
  • Methylthio C 2-6 alkenylthio groups (eg, allylthio), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl), formyl groups, C 6-10 aryl groups (eg, phenyl), 5 or 6 Membered heteroaryl group (eg, thienyl), 5 or 6-membered heteroaryl-C 1-6 alkyl group (eg, flufuryl), 5 or 6-membered heteroaryl-C 1-6 alkylthio group (eg, flufurylthio), or oxo It is a group; R 1 and R 2 may be attached to each other to form optionally substituted 5- to 10-membered rings (eg, benzene ring, tetrahydropyrimidine ring, decahydronaphthalene ring).
  • C 6-10 aryl groups eg, phenyl
  • 5 or 6 Membered heteroaryl group eg, thien
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl).
  • R 1 and R 2 may be attached to each other to form an optionally substituted 5- or 6-membered ring (eg, benzene ring, tetrahydropyrimidine ring).
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group (eg, isopropyl, hexyl), a C 1-6 haloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group (eg, allyl, metalryl, 4-pentenyl). ), C 1-6 alkylthio-C 1-6 alkyl group (eg, 3- (methylthio) propyl), or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group (eg, benzyl).
  • C 1-6 alkyl group eg, isopropyl, hexyl
  • C 1-6 haloalkyl group e.g, a C 2-6 alkenyl group (eg, allyl, metalryl, 4-pentenyl).
  • C 1-6 alkylthio-C 1-6 alkyl group eg, 3- (methylthio) propyl
  • C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl group eg, benzyl
  • the heterocyclic compound of the suitable formula (I) used as an active ingredient includes, for example, the following compounds, but is not limited thereto.
  • examples of the isothiocyanate compound of the suitable formula (II) used as the active ingredient include, but are not limited to, the following compounds. Allyl isothiocyanate Isopropyl isothiocyanate Metalyl isothiocyanate 4-Pentenyl isothiocyanate 3- (Methylthio) propyl isothiocyanate hexyl isothiocyanate benzyl isothiocyanate
  • the heterocyclic compound of the formula (I) and the isothiocyanate compound of the formula (II) used as the active ingredient include substances generally known as reagents, and commercially available ones can be used, or they themselves. It can be obtained by a known method.
  • the use of the heterocyclic compound of formula (I) and the isothiocyanate compound of formula (II) as anti-inflammatory immunopotentiators has not been disclosed or suggested so far.
  • heterocyclic compound represented by the formula (I) include compounds represented by the following formulas (A) to (E) or salts thereof.
  • X 1 is S, O, or N (R 16 );
  • X 2 is N or CR 12 ;
  • X 3 is S, SO 2 , O, or-(CH 2 ) 2- ;
  • X 4 is N or CR 15 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are independent hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, halogen atoms, amino groups, respectively.
  • R 13 and R 14 are bonded to each other and 1 to 4 selected from a benzene ring, a C 1-6 alkyl group and an oxo group which may be substituted with 1 to 4 C 1-6 alkoxy groups.
  • a tetrahydropyrimidine ring which may be substituted with a substituent of, or a decahydronaphthalene ring, which may be substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups, may be formed;
  • R 11 and R 12 are not oxo groups;
  • R 13 and R 14 are not oxo groups;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are not oxo groups, and in formula (B), R 11 and R 12 may be combined to form an oxo group. good
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are independently hydrogen atoms and C 1-6 alkyl groups ( Examples, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hexyl), C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy), halogen atoms (eg, chlorine atoms), amino groups.
  • C 1-6 alkyl groups Examples, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hexyl
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • halogen atoms eg, chlorine atoms
  • C 1-6 alkylthio group eg methylthio
  • C 2-6 alkenylthio group eg allylthio
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group eg acetyl, propionyl
  • formyl group C 6 -10 aryl groups (eg, phenyl), 5 or 6-membered heteroaryl groups (eg, thienyl), 5 or 6-membered heteroaryl-C 1-6 alkyl groups (eg, furfuryl), 5 or 6-membered heteroaryl-C
  • a benzene ring which is a 1-6 alkylthio group (eg, furfurylthio), or an oxo group
  • R 13 and R 14 may be attached to each other and substituted with 1 to 4 C 1-6 alkoxy groups.
  • tetrahydropyrimidine ring which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkyl groups and oxo groups, or with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups.
  • a decahydronaphthalene ring may be formed.
  • the salt of the compound according to the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt; Ammonium salts such as dimethylammonium salt and triethylammonium salt; inorganic acid salts such as hydrochlorides, perchlorates, sulfates and nitrates; organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt
  • an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt
  • Ammonium salts such as dimethylammonium salt and triethylammonium salt
  • inorganic acid salts such as hydrochlorides, perchlorates, sulfates and nitrates
  • organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.
  • the anti-inflammatory immunopotentiator disclosed by the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for infectious diseases, sepsis, or cancer.
  • the anti-inflammatory immunopotentiator of the present invention can be used to boost immunity in the prevention or treatment of infectious diseases, sepsis, or cancer.
  • Anti-inflammatory immunopotentiator means a drug exhibiting anti-inflammatory and immunopotentiating effects.
  • infectious diseases include infectious diseases caused by bacteria, viruses, fungi and the like.
  • Cancers include head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), breast cancer, uterine body cancer, cervical cancer, ovary.
  • Solid cancers such as cancer, prostate cancer, renal cancer, bladder cancer, oral cancer, bile sac cancer, bile duct cancer, malignant melanoma, mesenteric tumor; acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymph Hematopoietic tumors such as sex leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma.
  • the heterocyclic compound represented by the formula (I) or a heterocyclic compound thereof for the purpose of preventing the occurrence of disorders and alleviating the symptoms of animals including humans who have developed or may develop infectious diseases, sepsis or cancer.
  • a salt or an isothiocyanate compound represented by the formula (II) (hereinafter, also referred to as a compound of the present invention) can be administered.
  • Gas gas generated at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm derived from the compound of the present invention can be inhaled via the nasal cavity and lungs using a gas mask or a device having a similar function.
  • the compound of the present invention can be orally administered at a dose of 1 ⁇ g / kg to 5,000 mg / kg.
  • the compound of the present invention at a dose of 1 ⁇ g / kg to 5,000 mg / kg by methods such as intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, intraspinal injection, and intraperitoneal injection.
  • the frequency of administration may be a single administration, continuous administration at regular time intervals, or continuous administration at different time intervals.
  • animals to be administered include mammals (humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, pigs, horses, monkeys, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable additive can be added as needed.
  • compositions include antioxidants, preservatives, colorants, flavors, and diluents, emulsifiers, suspending agents, solvents, fillers, bulking agents, buffers, delivery vehicles. , Diluents, carriers, excipients and / or pharmaceutical adjuvants, but not limited to these.
  • the pharmaceutical form of the agent of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include liquid agents, injection agents, and sustained-release agents.
  • the solvent used for prescribing the agent of the present invention as the above-mentioned preparation may be either aqueous or non-aqueous.
  • the injection can be prepared by a method well known in the art.
  • the injection is injected by dissolving it in a suitable solvent (saline, buffer such as PBS, sterilized water, etc.), sterilizing it by filtration with a filter, etc., and then filling it in a sterile container (eg, ampoule, etc.).
  • a suitable solvent saline, buffer such as PBS, sterilized water, etc.
  • a sterile container eg, ampoule, etc.
  • the injection may optionally include a conventional pharmaceutical carrier. Administration methods using non-invasive catheters may also be used.
  • the carrier that can be used in the present invention include neutral buffered physiological saline, physiological saline containing serum albumin, and the like.
  • Example 1 Innate immune cells increased in peripheral blood due to thiazolin-related fear odor ⁇ br /> Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or 1% 2MT solution (dissolved in saline) in C57 / BL6 mice about 3 months old. Was intraperitoneally administered. Blood was collected 16 hours later and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated using Ficoll Paque PREMIUM 1.084 (GE Healthcare). A single cell RNA cDNA library was prepared from the isolated cells using the 10X Chromium preparation system, Chromium Single Cell 3'Library & Gel Bead Kit v3, and then sequenced using illumina HiSeq.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • FIGS. 1A-C The results of clustering using the gene expression of each cell as an index and visualized by tSNE are shown in FIGS. 1A-C.
  • A is the cell type present in PBMC of control mice treated with saline (gray)
  • B is the cell type present in PBMC of 2MT-stimulated mice (black)
  • C is the result of superimposing A and B. rice field.
  • D indicates the cell ratio of monocytes (Monocytes: sum of Mono1 and Mono2 clusters of AB) and dendritic cells in PBMC under control conditions and 2MT administration conditions.
  • Results The results are shown in FIG. It was revealed that the number of monocytes (Mono1, Mono2) and dendritic cells (DC) involved in the enhancement of innate immunity is significantly increased by 2MT stimulation that induces congenital fear emotions (AC). Monocytes can be classified into two groups based on the specificity of gene expression, and they are designated as Mono1 and Mono2, respectively. In addition to monocytes and dendritic cells, 3 types of B cells (B1, B2, B3) and 4 types of T cells (Naive CD4 + T, Naive CD8 + T, Memory CD4 + T, IL2rb + Naive CD8 + T) , Megakaryocytes (MK) were detected.
  • B1, B2, B3 3 types of B cells
  • 4 types of T cells Naive CD4 + T, Naive CD8 + T, Memory CD4 + T, IL2rb + Naive CD8 + T
  • MK Megakaryocytes
  • the proportion of monocytes in PBMC was only 3.7% under control conditions, but increased to 23.7% under 2MT stimulation conditions.
  • the percentage of dendritic cells was 0.83% under the control condition, but increased to 2.2% by 2MT stimulation (Fig. 1D). From the above results, it was shown that congenital horror odor stimulation increases the proportion of monocytes and dendritic cells involved in innate immunity in serum.
  • Example 2 Inflammation suppression and immunopotentiating genes whose expression is enhanced by congenital fear stimulation Experimental method Based on the scRNAseq data performed in Example 1, expression fluctuation of each gene in cells existing in each cluster The results of comparison between the control condition and the 2MT administration condition are shown in FIG. The genes whose expression was altered by 2MT stimulation are shown on the table, and the functional categories of the genes are shown on the table. The numbers in the table indicate the expression level of the gene, and the darkness of the shadow indicates the degree of increase in gene expression. Darker shadows indicate more elevated gene expression.
  • results The results are shown in FIG. Compared to the control conditions, 2MT stimulation increased the expression levels of Nfkbia, Nfkbiz, and Socs3, which are suppressors of the NF- ⁇ B pathway and the JAK-STAT pathway, which promote inflammation by cytokine release. Therefore, 2MT stimulation is considered to suppress inflammation. 2MT stimulation increases the expression levels of Ccr1, Ccr2, Ccrl2, and Cxcl2, which are genes that promote blood cell migration, and also increases the expression levels of Lyz2, F13a1, Cd14, Chil3, and Hp, which are involved in enhancing the biological defense response. I let you. It is presumed that these gene expression fluctuations increase the number of cells involved in innate immunity in the blood and enhance the immune capacity.
  • the innate fear stimulus by 2MT strengthens innate immunity by promoting the migration of monocytes and neutrophils into the blood, and inflammation that is normally induced at the same time as these migrations. It has been shown to induce a critical immune state in which the reaction is suppressed by increasing the expression of the cytokine suppressor gene, that is, innate immunity is enhanced while inflammation is suppressed.
  • Example 3 Innate immune cells increased in peripheral blood by intraperitoneal injection of congenital horror odor and odor stimulation Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or 1% in C57 / BL6 mice about 3 months old. A 2MT solution (dissolved in saline) was intraperitoneally administered. Blood was collected 16 hours later, and the number of various leukocytes in the peripheral blood was measured by the flow cytometry method by peroxidase staining and the two-angle laser flow cytometry method. The ratio of neutrophils and monocytes in the peripheral blood under each condition revealed by the measurement is shown.
  • results The results are shown in FIG.
  • the vertical axis shows the relative cell number.
  • a The number of neutrophils increased under the condition of intraperitoneal injection of 2MT (black graph, 2MT ip) compared with the condition of intraperitoneal injection of saline (Saline ip).
  • the number of neutrophils also increased under the condition of 2MT odor stimulation (polka dot graph, 2MT odor) as compared with the condition without odor stimulation (no odor).
  • 2MT stimulation increases blood stress hormone (Corticosterone).
  • Corticosterone ip corticosterone
  • the number of neutrophils decreased.
  • Example 4 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the number of neutrophils in the peripheral blood was measured using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 5 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the number of neutrophils in the peripheral blood was measured using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 6 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the number of monocytes in the peripheral blood was counted using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 7 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or 1% Allyl isothiocyanate solution (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the number of monocytes in the peripheral blood was counted using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 8 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later, and the number of basophils in peripheral blood was measured using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 9 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the number of lymphocytes in the peripheral blood was measured using an Advia 120 manufactured by Siemens.
  • Example 10 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the proportion of monocytes in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • Example 11 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or 1% Allyl Isothiocyanate solution (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the proportion of monocytes in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • Example 12 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the percentage of neutrophils in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • Example 13 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the percentage of neutrophils in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • Example 14 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the proportion of basophils in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • Example 15 Experimental method 200 ⁇ l of saline (control) or a 1% solution of each compound (dissolved in saline) was intraperitoneally injected into C57 / BL6 mice about 3 months old. Blood was collected 16 hours later and the proportion of lymphocytes in whole blood cells was measured using Siemens Advia 120.
  • the anti-inflammatory immunopotentiator of the present invention can induce anti-inflammatory and immunopotentiating effects at the same time, and can be used to enhance immunity in the prevention or treatment of infectious diseases, sepsis or cancer. can.

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Abstract

本発明は、抗炎症作用と免疫増強作用を同時に誘発する抗炎症型免疫強化剤を提供する。式（Ｉ）（式中の各記号は明細書に記載の通りである）で示される複素環化合物又はその塩、及び式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）（式中の記号は明細書に記載の通りである）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、抗炎症型免疫強化剤。

Description

抗炎症型免疫強化剤
　本発明は、潜在的な先天的生命保護能力を感覚刺激により活性化する機構に基づいた、抗炎症作用と免疫増強作用の同時誘発技術に関する。
　ヒトや動物は進化の過程で多様な状況に対応する生命保護能力を進化させた。生命の危機に陥った生物は潜在的に持つ生命保護能力を発揮することで、生存確率を最大化すると考えられる。従って、ヒトや動物の医療現場において生物が進化させてきた潜在的な生命保護作用を誘発する新技術が活用できれば、理論的には救命率の向上や予後の改善が期待できる。しかし、このような新技術を開発する生物学的な理論基盤は永らく発見されていなかった。
　このような背景で本発明者らは、先天的な恐怖情動を誘発する一群のヘテロ環、及び直鎖匂い分子が感覚受容体であるTRPA1(transient receptor potential ankyrin 1)の活性化を介して、脳へ危機情報を伝達することで潜在的な生命保護作用が誘導される現象を発見した。さらに、ここで開発した一群のヘテロ環状や直鎖匂い分子（これらをチアゾリン類縁恐怖臭と呼称する）を用いて低酸素障害や炎症に対する治療効果を得る技術を開発した（特許文献１）。
　免疫システムは感染から生体を防衛するために必須である。しかし、過剰な免疫反応は自らの細胞や組織も破壊する炎症を引き起こしてしまう。炎症疾患を治療するためには抗炎症薬剤を投与し、過剰な免疫反応を抑制する必要がある。しかし、免疫反応の抑制は感染症や敗血症やがんなどに対する防衛反応の弱体化を意味する。免疫反応は過剰な強化も抑制も生命や健康に不利益をもたらすことになるために、適切なレベルに調節され続ける必要がある。
　ステロイド系抗炎症薬はグルココルチコイド受容体の活性化を介して、様々な免疫作用やその他の生理機能に関与する遺伝子の発現に影響を与える。このため、ステロイド薬投与は、優れた抗炎症作用を持つが、同時に免疫を強力に抑制する作用を持つ。従って、ステロイド薬の投与は外界から感染した細菌や、体内に発生したがんに対する攻撃能力を弱体化させるという副作用を持つ（非特許文献１－３）。
　従って、抗炎症作用を誘導しながらも、免疫作用を強化するという矛盾した作用をもたらす薬剤が存在すれば理想的であるが、そのような薬剤は開発されていない。
WO2019/177142
アレルギー 60(2), 193-198, 2011 水島裕編著『今日の治療薬－解説と便覧』　南江堂 山本一彦編『ステロイド薬の選び方・使い方ハンドブック』　羊土社 Miller et al., Nat Immunol 20, 326-336 (2019) Tikhonova et al., Nature 569, p222-228 (2019) Matsuo et al., bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.17.100933 (2020) Matsuo et al., Commun Biol 4, 101 (2021)
　本発明は、抗炎症作用と免疫強化作用の両方を誘発する薬剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、チアゾリン類恐怖臭は感覚神経を介して、脳の強力な危機認識システムを活性化し、その結果、進化の過程で獲得した内在的な生命保護作用を最大化する作用を持つと言うモデルを提唱している（非特許文献６、７）。チアゾリン類恐怖臭は体全体の状態を統合制御する脳の危機応答システムに介入することで、これまでの技術では困難であった、抗炎症と免疫強化の相矛盾する作用を同時に誘発できる可能性があると考えた。
　この独自の仮説に従って、チアゾリン類恐怖臭刺激を行うと、強力な抗炎症作用が誘導されるのと同時に、自然免疫作用を果たす単球、樹状細胞、好中球、好塩基球、及び獲得免疫作用も併せ持つリンパ球の血液中の濃度が上昇することを発見した。通常の条件ではこれら免疫細胞の増加は炎症状態の増悪を引き起こしてしまう。しかし、チアゾリン類恐怖臭刺激を行うと、自然免疫細胞内で炎症作用を抑制する遺伝子や、自然免疫機能を強化する遺伝子の発現が上昇することで、これまでの薬剤では実現が困難であった免疫増強作用と抗炎症作用を同時に誘導する、抗炎症型免疫増強作用の誘導が初めて可能になった。
　従って、本発明によりチアゾリン類恐怖臭を用いて、既存の抗炎症薬では困難であった抗炎症作用を与えながら、同時に免疫作用を増強する技術が開発された。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５から１０員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
で示される複素環化合物又はその塩、及び
式（ＩＩ）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する抗炎症型免疫強化剤。
［２］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、［１］に記載の剤。
［３］　有効成分が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［１］又は［２］に記載の剤。
［４］　有効成分が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［１］に記載の剤。
［５］　抗炎症型免疫強化剤を製造するための、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
［６］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、［５］に記載の使用。
［７］　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［５］又は［６］に記載の使用。
［８］　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［５］に記載の使用。
［９］　有効量の、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における免疫の強化方法。
［１０］　哺乳動物における免疫の強化及び炎症の抑制方法である、［９］に記載の方法。
［１１］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［９］～［１１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１４］　免疫の強化に使用するための、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物。
［１５］　免疫の強化及び炎症の抑制に使用するための、［１４］に記載の化合物。
［１６］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、［１４］又は［１５］に記載の使用のための化合物。
［１７］　式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［１４］～［１６］のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
［１８］　式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［１４］又は［１５］に記載の使用のための化合物。
　本発明によれば、抗炎症作用と免疫強化作用を同時に誘発する抗炎症型免疫強化剤が提供される。本発明の抗炎症型免疫強化剤は感染症、敗血症又はがんの予防又は治療において免疫を強化するために使用することができる。
A-C: saline (control)またはチアゾリン類縁恐怖臭(2-methyl-2-thiazoline; 2MT)を腹腔内注射して16時間後の末梢血単核細胞(PBMC)をsingle cell RNAseq (scRNAseq)により分類した結果を示す。Aはcontrol条件, Bは2MT投与条件, Cはcontrol条件と2MT条件をmergeした結果を示す。D： A,Bの条件において単球(Monocyte), 樹状細胞(Dendritic cell)にアノテーションされた細胞の比率を示す。 図１のscRNAseq解析でアノテーションされた各細胞種ごとに、control条件と2MT投与条件での遺伝子の発現変動を解析した結果を示す。 チアゾリン類縁恐怖臭(2MT)を腹腔内投与または匂い提示した条件、およびコルチコステロン(corticosterone)を投与した条件での末梢血内の好中球(Neutrophil)および単球(Monocyte)の存在比率をフローサイトメトリー法により分析した結果を示す。 実施例４でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の末梢血中の好中球数を計測した結果を示す。 実施例４で使用した化合物の化学構造を示す。 実施例５でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の末梢血中の好中球数を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例６でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の末梢血中の単球数を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例７でsaline (control)またはアリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)を腹腔注射して16時間後の末梢血中の単球数を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例８でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の末梢血中の好塩基球数を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例９でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の末梢血中のリンパ球数を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１０でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の全血細胞中の単球の割合を計測した結果を示す。 実施例１０で使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１１でsaline (control)またはアリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)を腹腔注射して16時間後の全血細胞中の単球の割合を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１２でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の全血細胞中の好中球の割合を計測した結果を示す。 実施例１２で使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１３でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の全血細胞中の好中球の割合を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１４でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の全血細胞中の好塩基球の割合を計測した結果を示す。 実施例１４で使用した化合物の化学構造を示す。 実施例１５でsaline (control)または各化合物を腹腔注射して16時間後の全血細胞中のリンパ球の割合を計測した結果および使用した化合物の化学構造を示す。
　式（Ｉ）の環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を示す。環Ａは、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環が好ましい。環Ａは、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子を含む５から７員の複素環がさらに好ましい。環Ａの員数は、５又は６がさらに好ましい。
　前記複素環の例としては、限定されないが、例えば、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピペリジン、チオフェン、チオラン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン、４－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チオモルホリン、チアジアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリジン、１，３－チアジナン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、フラン、２Ｈ－ピラン、４Ｈ－ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾリン、アゼパン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。好ましくは、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランであり、より好ましくは、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン、４－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールであり、さらに好ましくは、チアゾリン（例、２－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、又は２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジンである。
　ここで用いられる「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキル基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１－メチルプロピル基（ｓｅｃ－ブチル基）、２－メチルプロピル基（イソブチル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－２－メチルプロピル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＣ１－６アルキル基としては、例えば、Ｃ１－４アルキル基（１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基）が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
　ここで用いられる「Ｃ１－６ハロアルキル基」は、１～５個のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルキル基を意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などが挙げられる。Ｃ１－６ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基、６，６，６－トリフルオロヘキシル基などが挙げられるが、これに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ２－６アルケニル基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。Ｃ２－６アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロパ－１－エニル基、ブタ－１－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、ペンタ－４－エン－１－イル基、２－メチルアリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルコキシ基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキルチオ基」は、Ｃ１－６アルキル基で置換された－ＳＨ基を意味する。Ｃ１－６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ２－６アルケニルチオ基」は、Ｃ２－６アルケニルで置換された－ＳＨ基を意味する。Ｃ２－６アルケニルチオ基としては、ビニルチオ基、アリルチオ基、プロパ－１－エニルチオ基、ブタ－１－エン－１－イルチオ基、ブタ－２－エン－１－イルチオ基、ペンタ－４－エン－１－イルチオ基、２－メチルアリルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、Ｃ１－６アルキル基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１－６アルキル－カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」は、Ｃ１－６アルコキシ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１－６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ６－１０アリール基」は、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基、２－ナフチル基）などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基」は、「Ｃ１－６アルキルチオ基」が結合した「Ｃ１－６アルキル基」を意味する。Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチルチオメチル基、２－（メチルチオ）エチル基、３－（メチルチオ）プロピル基、エチルチオメチル基、２－（エチルチオ）エチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基」は、「Ｃ６－１０アリール基」が結合した「Ｃ１－６アルキル基」を意味する。Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、ベンジル基、２－フェニルエチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「５又は６員ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール基を意味する。５又は６員ヘテロアリール基としては、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール基が好ましい。
　５又は６員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ピリジル基、チエニル基などである。
　ここで用いられる「５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基」は、「５又は６員ヘテロアリール基」が結合した「Ｃ１－６アルキル基」を意味する。５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、フルフリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基」は、「５又は６員ヘテロアリール基」が結合した「Ｃ１－６アルキルチオ基」を意味する。５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基としては、例えば、フルフリルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「オキソ基」なる語（基又は基の一部として用いられる場合）は、＝Ｏ基を示す。
　ここで用いられる「酸化されていてもよい硫黄原子」は、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を意味する。
　Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して形成する、「置換されていてもよい５から１０員環」の「５から１０員環」は、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含んでいてもよい５から１０員環を意味する。前記５から１０員環の例としては、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環、デカヒドロナフタレン環などが挙げられる。前記５から１０員環は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、オキソ基などから選択される１から４個（好ましくは１又は２個）の置換基が挙げられる。置換基としては、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、及びオキソ基から選択される１から４個の置換基である。
　Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して形成する、「置換されていてもよい５から１０員環」は、好ましくは、「置換されていてもよい５又は６員環」である。Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して形成する、「置換されていてもよい５又は６員環」の「５又は６員環」は、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含んでいてもよい５又は６員環を意味する。前記５又は６員環の例としては、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環などが挙げられる。前記５又は６員環は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、オキソ基などから選択される１から４個（好ましくは１又は２個）の置換基が挙げられる。置換基としては、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）及びオキソ基から選択される１から４個の置換基である。
　式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル）、５又は６員ヘテロアリール基（例、チエニル）、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基（例、フルフリルチオ）、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５から１０員環（例、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環、デカヒドロナフタレン環）を形成してもよい。
　式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘキシル）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル）、５又は６員ヘテロアリール基（例、チエニル）、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環（例、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環）を形成してもよい。
　式（Ｉ）において、ｎ＝１又は２の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個は水素原子でないことが好ましい。式（Ｉ）において、ｎ＝０の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１個は水素原子でないことが好ましい。
　式（ＩＩ）において、好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル、ヘキシル）、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基（例、アリル、メタリル、４－ペンテニル）、Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基（例、３－（メチルチオ）プロピル）、又はＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基（例、ベンジル）である。
　本発明において、有効成分として用いられる好適な式（Ｉ）の複素環化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これに限定されない。
2-メチル-2-チアゾリン(2MT)
4-エチル-2-メチル-チアゾリン
2-メルカプトチアゾリン
2-(メチルチオ)-2-チアゾリン
4-(メチルチオ)-2-チアゾリン
2-イソブチル-4,5-ジメチル-3-チアゾリン
2-エトキシチアゾール
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール
4,5-ジメチルチアゾール
5-メチルチアゾール
4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール
2-(メチルチオ)ベンゾチアゾール
2-メチルチオモルホリン
2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)オン
チアゾリジン-2,4-ジオン
3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン
2,5-ジメチルチオフェン
2-エチルチオフェン
2-ヘキシルチオフェン
3-クロロチオフェン
ベンゾチオフェン
2-フルフリルチオ-3-メチルピラジン
2,3-ジエチルピラジン
2-アセチルピロール
2-アセチル-1-メチルピロール
3-アセチルピリジン
4-アセチルピリジン
アゼパン
6-メトキシキノリン
モルホリン
2-(アリルチオ)-2-チアゾリン
4-フェニル-チオモルホリン-1,1-ジオキシド
2-アセチル-3,5-ジメチルピラジン
2-メチル-3-テトラヒドロフランチオール
2,6-ルジチン
2-アセチル-5-メチルフラン
2,5-ジメチルフラン
2,5-ジメチルテトラヒドロフラン
2-メチルフラン
2,3-ジメチルベンゾフラン
2-アセチル-6-メチルピリジン
2,3-ジメチルピリジン
(-)-アンブロキシド
チオモルホリン
2,3-ジメチルチオモルホリン
2-アセチル-3-エチルピラジン
2-メチル-3-メチルチオピラジン、2-メチル-5-メチルチオピラジン、2-メチル-6-メチルチオピラジン、又はこれら異性体の混合物
2-メチルインドール
チアゾール
2-メチルチアゾール
2-イソブチルチアゾール
2,4,5-トリメチルチアゾール
2-クロロチアゾール
2-アセチルチアゾール
2-イソプロピル-4-メチルチアゾール
2,2-ジメチルチアゾリジン
2-プロピオニルチオフェン
2-メチルチオフェン
1-フルフリルピロール
2-エチルピロール
2,4-ジメチルピロール
3-メチルピロール
3-メチルチオフェン
3-アセチル-2,5-ジメチルフラン
2-エチルフラン
5-ホルミルチアゾール
　本発明において、有効成分として用いられる好適な式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられるが、これに限定されない。
アリル イソチオシアネート
イソプロピル イソチオシアネート
メタリル イソチオシアネート
4-ペンテニル イソチオシアネート
3-(メチルチオ)プロピル イソチオシアネート
ヘキシル イソチオシアネート
ベンジル イソチオシアネート
　本発明において、有効成分として用いられる式（Ｉ）の複素環化合物及び式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物は、試薬として一般的に知られた物質が含まれ、市販のものを利用でき、また自体公知の方法により得ることができる。式（Ｉ）の複素環化合物及び式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物を、抗炎症型免疫強化剤として使用することはこれまで開示も示唆もされていない。
　式（Ｉ）で示される複素環化合物の好ましい例としては、下記式（Ａ）～（Ｅ）で示される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、又はＮ（Ｒ１６）であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｘ３は、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、又は－（ＣＨ２）２－であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
は、単結合又は二重結合を示し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基、又はオキソ基であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに結合して、１から４個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｃ１－６アルキル基及びオキソ基から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環、又は１から４個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいデカヒドロナフタレン環を形成してもよい；
ただし、式（Ａ）において、Ｒ１１及びＲ１２はオキソ基ではなく； 
式（Ａ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
が二重結合を示すとき、Ｒ１３及びＲ１４はオキソ基ではなく；
式（Ｄ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はオキソ基ではなく、式（Ｂ）において、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、オキソ基を形成してもよい）
　式（Ａ）から（Ｅ）において、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル）、５又は６員ヘテロアリール基（例、チエニル）、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基（例、フルフリル）、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基（例、フルフリルチオ）、又はオキソ基であり；Ｒ１３及びＲ１４は、互いに結合して、１から４個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｃ１－６アルキル基及びオキソ基から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環、又は１から４個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいデカヒドロナフタレン環を形成してもよい。
　本発明に係る化合物の塩としては、医薬的に許容される塩であればよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
　本発明によって開示された抗炎症型免疫強化剤は感染症、敗血症、又はがんに対する予防又は治療薬として利用することができる。本発明の抗炎症型免疫強化剤は感染症、敗血症、又はがんの予防又は治療において免疫を強化するために使用することができる。「抗炎症型免疫強化剤」とは、抗炎症作用と免疫強化作用を示す薬剤を意味する。
　感染症としては、細菌、ウイルス、真菌等による感染症が挙げられる。
　がんとしては、頭頚部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膵癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、口腔癌、胆嚢癌、胆管癌、悪性黒色腫、中皮腫等の固形がん；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等の造血器腫瘍が挙げられる。
　感染症、敗血症やがんを発症した、あるいは、発症する可能性があるヒトを含む動物に対して障害発生の予防や症状の緩和を目的として、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、又は式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物（以下、本発明の化合物ともいう）を投与することができる。本発明の化合物に由来する0.1から100,000 ppmの濃度で発生させた気体ガスをガスマスクや類似した機能を持つ装置を用いて鼻腔や肺を経由して吸引させることができる。あるいは、本発明の化合物を1μg/kgから5,000 mg/kgの投与量で経口投与することができる。あるいは、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射、腹腔内注射などの方法で1 μg/kgから5,000 mg/kgの投与量の本発明の化合物を体内に注射することができる。投与の頻度は、単回投与、あるいは、一定時間毎の継続投与や、異なる時間間隔での継続投与とすることができる。本投与対象である動物としては、哺乳類（ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、サルなど）が挙げられる。
　本発明の化合物を抗炎症型免疫強化剤（以下、本発明の剤ともいう）として使用する場合、必要に応じて医薬的に許容可能な添加剤を配合することができる。
　医薬的に許容可能な添加剤の具体例としては、抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈剤、キャリア、賦形剤および／または医薬的アジュバントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明の剤の製剤形態は特に限定されないが、例えば、液剤、注射剤、徐放剤などが挙げられる。本発明の剤を上記製剤として処方するために使用される溶媒としては、水性または非水性のいずれでもよい。
　注射剤は当該分野において周知の方法により調製することができる。例えば、適切な溶剤（生理食塩水、ＰＢＳのような緩衝液、滅菌水など）に溶解した後、フィルターなどで濾過滅菌し、次いで無菌容器（例えば、アンプルなど）に充填することにより注射剤を調製することができる。この注射剤には、必要に応じて、慣用の薬学的キャリアを含めてもよい。非侵襲的なカテーテルを用いる投与方法も使用され得る。本発明で用いることができるキャリアとしては、中性緩衝化生理食塩水、または血清アルブミンを含む生理食塩水などが挙げられる。
　以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１：チアゾリン類縁恐怖臭により末梢血中に増加する自然免疫細胞
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline (control)または1% 2MT溶液(salineに溶解)を腹腔内投与した。16時間後に採血し、Ficoll Paque PREMIUM 1.084 (GE Healthcare)を用いて末梢血単核細胞（PBMC）を分離した。分離した細胞から10X Chromium preparation system、Chromium Single Cell 3’ Library & Gel Bead Kit v3を用いてsingle cell RNA cDNA libraryを作成後、illumina HiSeqを用いてシークエンスを行った。得られたscRNAseqのデータは非特許文献４，５に示す方法に従って解析を行った。各細胞の遺伝子発現を指標にクラスタリングを行った結果をtSNEにより可視化した結果を図１A-Cに示した。Aはsalineを投与したコントロールマウスのPBMCに存在した細胞種（灰色）、Bは2MT刺激を行ったマウスのPBMCに存在した細胞種（黒）、CはAとBを重ね合わせた結果を示した。Dはコントロール条件および2MT投与条件におけるPBMC中の単球(Monocyte: A-BのMono1およびMono2クラスターの合計)および樹状細胞(Dendritic cell)の細胞比率を示したものである。
結果
　結果を図１に示す。
　先天的恐怖情動を誘発する2MT刺激により、自然免疫の強化に関与する単球（Mono1, Mono2）、樹状細胞（DC）の数が大幅に増加することが明らかになった(A-C)。単球は遺伝子発現の特異性から２つのグループに分類でき、それぞれをMono1とMono2とした。単球と樹状細胞以外に、３種類のB細胞（B1, B2, B3）、４種類のT細胞（Naive CD4+ T, Naive CD8+ T, Memory CD4+T, IL2rb+ Naive CD8+ T）、巨核球（MK）が検出された。
　PBMC中で単球の割合は、コントロール条件では3.7%に過ぎなかったが、2MT刺激条件では23.7%に上昇した。また、樹状細胞はコントロール条件では0.83%であったが、2MT刺激により2.2%に上昇した(図１D)。以上の結果から、先天的恐怖臭刺激は自然免疫に関与する単球や樹状細胞の血清中の割合を増加させることが示された。
実施例２：先天的恐怖刺激により発現増強する炎症抑制と免疫強化遺伝子
実験方法
　実施例１で行ったscRNAseqのデータをもとに、各クラスターに存在する細胞の各遺伝子の発現変動をコントロール条件と2MT投与条件との間で比較した結果を図２に示す。2MT刺激により発現変動が認められた遺伝子を表の上に示し、さらにその上に遺伝子の機能的なカテゴリーを示した。表中の数字は遺伝子の発現レベルを示し、影の濃さで遺伝子発現の上昇度合いを示した。より濃い影は遺伝子発現がより上昇したことを示す。
結果
　結果を図２に示す。
　コントロール条件に比較して2MT刺激は、サイトカイン放出による炎症を促進するNF-κB経路やJAK-STAT経路のサプレッサーであるNfkbia, Nfkbiz, Socs3の発現量を増加させた。従って、2MT刺激は炎症を抑制すると考えられる。2MT刺激は血球細胞の遊走を促す遺伝子であるCcr1, Ccr2, Ccrl2, Cxcl2の発現量を増加させ、また、生体防衛反応の強化に関与するLyz2, F13a1, Cd14, Chil3, Hpの発現量を増加させた。これらの遺伝子発現変動により、血液中の自然免疫に関与する細胞の数が増加すると共に、免疫能力が強化されると推定される。以上の結果より、2MTによる先天的恐怖刺激は単球や好中球などの血液中への遊走を促すことで自然免疫を強化すると共に、通常であればこれらの遊走と同時に誘導されてしまう炎症反応を、サイトカインのサプレッサー遺伝子の発現を上昇させることで抑制する、即ち、自然免疫を強化しながらも炎症は抑制するという、危機免疫状態を誘導することが示された。
実施例３：先天的恐怖臭の腹腔内注射と匂い刺激により末梢血中に増加する自然免疫細胞
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline (control)または1% 2MT溶液(salineに溶解)を腹腔内投与した。16時間後に採血し、末梢血中の各種白血球の数をペルオキシダーゼ染色によるフローサイトメトリー法および２角度レーザーフローサイトメトリー法により測定した。測定により明らかになった各条件における末梢血中の好中球(neutrophil)および単球(monocyte)の比率を示す。
結果
　結果を図３に示す。縦軸は相対細胞数(Relative cell number)を示す。
　A 生理食塩水を腹腔内注射した条件（Saline i.p.）に比較して、2MTを腹腔内注射した条件（黒グラフ、2MT i.p.）では、好中球の数が増加した。また、匂い刺激なしの条件（no odor）に比較して、2MT匂い刺激を行った条件（水玉グラフ、2MT odor）でも好中球の数が増加した。2MT刺激は血中のストレスホルモン（Corticosterone）を増加させる。しかし、2MT刺激により増加したものと同じ濃度になるようにCorticosteroneを腹腔内注射した条件（Corticosterone i.p.）では、好中球の数は減少した。
　B 生理食塩水を腹腔内注射した条件（Saline i.p.）に比較して、2MTを腹腔内注射した条件（黒グラフ、2MT i.p.）では、単球の数が増加した。また、匂い刺激なしの条件（no odor）に比較して、2MT匂い刺激を行った条件（水玉グラフ、2MT odor）でも単球の数が増加した。2MT刺激は血中のストレスホルモン（Corticosterone）を増加させる。しかし、2MT刺激により増加したものと同じ濃度になるようにCorticosteroneを腹腔内注射した条件（Corticosterone i.p.）では、単球の数は有意に増加しなかった。N=6, Student’s t-test, *P<0.05, ** P<0.01
実施例４
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中の好中球数を計測した。
結果
　結果を図４に示す。また、使用した化合物の化学構造を図５に示す。以下の化合物によって、末梢血中の好中球が増加することが明らかになった。
4-エチル-2-メチル-チアゾリン(4-Ethyl-2-methyl-thiazoline)
2-メチル-2-チアゾリン(2-Methyl-2-thiazoline)
2-メルカプトチアゾリン(2-Mercaptothiazoline)
2-(メチルチオ)-2-チアゾリン(2-(Methylthio)-2-thiazoline)
4-(メチルチオ)-2-チアゾリン(4-(Methylthio)-2-thiazoline)
2-イソブチル-4,5-ジメチル-3-チアゾリン(2-Isobutyl-4,5-dimethyl-3-thiazoline)
2-エトキシチアゾール(2-Ethoxythiazole)
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール(5-Acetyl-2,4-dimethylthiazole)
4,5-ジメチルチアゾール(4,5-Dimethylthiazole)
5-メチルチアゾール(5-Methylthiazole)
4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール(4-tert-Butyl-2-methylthiazole)
2-(メチルチオ)ベンゾチアゾール(2-(Methylthio)benzothiazole)
2-メチルチオモルホリン(2-Methylthiomorpholine)
2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)オン(2H-1,4-benzothiazin-3(4H)one)
チアゾリジン-2,4-ジオン(Thiazolidine-2,4-dione)
3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン(3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene)
2,5-ジメチルチオフェン(2,5-Dimethylthiophene)
2-エチルチオフェン(2-Ethylthiophene)
2-ヘキシルチオフェン(2-Hexylthiophene)
3-クロロチオフェン(3-Chlorothiophene)
ベンゾチオフェン(Benzothiophene)
2-フルフリルチオ-3-メチルピラジン(2-Furfurylthio-3-methylpyrazine)
2,3-ジエチルピラジン(2,3-Diethylpyrazine)
2-アセチルピロール(2-Acetylpyrrole)
2-アセチル-1-メチルピロール(2-Acetyl-1-methylpyrrole)
3-アセチルピリジン(3-Acetylpyridine)
4-アセチルピリジン(4-Acetylpyridine)
アゼパン(Azepane)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
モルホリン(Morpholine)
n≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例５
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中の好中球数を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図６に示す。以下の化合物によって、末梢血中の好中球が増加することが明らかになった。
アリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)
イソプロピル イソチオシアネート(Isopropyl isothiocyanate)
メタリル イソチオシアネート(Methallyl isothiocyanate)
4-ペンテニル イソチオシアネート(4-Pentenyl Isothiocyanate)
3-(メチルチオ)プロピル イソチオシアネート(3-(Methylthio)propyl isothiocyanate)
ヘキシル イソチオシアネート(Hexyl isothiocyanate)
ベンジル イソチオシアネート(Benzyl isothiocyanate)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例６
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中の単球数を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図７に示す。以下の化合物によって、末梢血中の単球数が増加することが明らかになった。
2-メチル-2-チアゾリン(2-Methyl-2-thiazoline)
2-(アリルチオ)-2-チアゾリン(2-(Allylthio)-2-thiazoline)
2-メルカプトチアゾリン(2-Mercaptothiazoline)
4-フェニル-チオモルホリン-1,1-ジオキシド(4-Phenyl-thiomorpholine-1,1-dioxide)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
4-アセチルピリジン(4-Acetylpyridine)
2-アセチル-3,5-ジメチルピラジン(2-Acetyl-3,5-dimethy pyrazine)
2-フルフリルチオ-3-メチルピラジン(2-Furfurylthio-3-methylpyrazine)
モルホリン(Morpholine)
2-メチル-3-テトラヒドロフランチオール(2-Methyl-3-tetrahydrofuranthiol)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例７
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または1%Allyl isothiocyanate溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中の単球数を計測した。
結果
　結果を図８に示す。アリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)の投与によって、末梢血中の単球数が増加することが明らかになった。N=6, Student’s t-test, * P<0.05
実施例８
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中の好塩基球数を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図９に示す。以下の化合物の投与によって、末梢血中の好塩基球数が増加することが明らかになった。
2,5-ジメチルチオフェン(2,5-Dimethylthiophene)
2,6-ルジチン(2,6-Lutidine)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
2-アセチル-3,5-ジメチルピラジン(2-Acetyl-3,5-dimethy pyrazine)
2-アセチル-5-メチルフラン(2-Acetyl-5-methylfuran)
2,5-ジメチルフラン(2,5-Dimethylfuran)
2,5-ジメチルテトラヒドロフラン(2,5-Dimethyltetrahydrofuran)
2-メチル-3-テトラヒドロフランチオール(2-Methyl-3-tetrahydrofuranthiol)
2-メチルフラン(2-Methylfuran)
2,3-ジメチルベンゾフラン(2,3-Dimethylbenzofuran)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例９
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて末梢血中のリンパ球数を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図１０に示す。以下の化合物の投与によって、末梢血中のリンパ球数が増加することが明らかになった。
2,5-ジメチルチオフェン(2,5-Dimethylthiophene)
4-フェニル-チオモルホリン-1,1-ジオキシド(4-Phenyl-thiomorpholine-1,1-dioxide)
2-アセチル-6-メチルピリジン(2-Acetyl-6-methylpyridine)
2,3-ジメチルピリジン(2,3-dimethylpyridine)
モルホリン(Morpholine)
(-)-アンブロキシド((-)-Ambroxide)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05
実施例１０
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中の単球の割合を計測した。
結果
　結果を図１１に、使用した化合物の化学構造を図１２に示す。以下の化合物の投与によって、全血細胞中の単球の割合が増加することが明らかになった。
2-(アリルチオ)-2-チアゾリン(2-(Allylthio)-2-thiazoline)
2-メルカプトチアゾリン(2-Mercaptothiazoline)
4,5-ジメチルチアゾール(4,5-Dimethylthiazole)
4-(メチルチオ)-2-チアゾリン(4-(Methylthio)-2-thiazoline)
2-メチル-2-チアゾリン(2-Methyl-2-thiazoline)
4-エチル-2-メチル-チアゾリン(4-Ethyl-2-methyl-thiazoline)
5-メチルチアゾール(5-Methylthiazole)
2-エトキシチアゾール(2-Ethoxythiazole)
チオモルホリン(Thiomorpholine)
2,3-ジメチルチオモルホリン(2,3-Dimethylthiomorpholine)
3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン(3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene)
3-クロロチオフェン(3-Chlorothiophene)
4-アセチルピリジン(4-Acetylpyridine)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
2-アセチル-3-エチルピラジン(2-Acetyl-3-ethylpyrazine)
2-メチル-(3又は5又は6)-メチルチオピラジン(2-Methyl-(3 or 5 or 6)-methylthio pyrazine)(異性体の混合物)
2-フルフリルチオ-3-メチルピラジン(2-Furfurylthio-3-methylpyrazine)
2-メチルインドール(2-Methylindole)
アゼパン(Azepane)
2,5-ジメチルテトラヒドロフラン(2,5-Dimethyltetrahydrofuran)
2-メチル-3-テトラヒドロフランチオール(2-Methyl-3-tetrahydrofuranthiol)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例１１
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または1% Allyl Isothiocyanate溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中の単球の割合を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図１３に示す。アリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)の投与によって、全血細胞中の単球の割合が増加することが明らかになった。N=6, Student’s t-test, *** P<0.001
実施例１２
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中の好中球の割合を計測した。
結果
　結果を図１４に、使用した化合物の構造を図１５示す。以下の化合物の投与によって、全血細胞中の好中球の割合が増加することが明らかになった。
4-エチル-2-メチル-チアゾリン(4-Ethyl-2-methyl-thiazoline)
2-メルカプトチアゾリン(2-Mercaptothiazoline)
2-(メチルチオ)-2-チアゾリン(2-(Methylthio)-2-thiazoline)
2-メチル-2-チアゾリン(2-Methyl-2-thiazoline)
4-(メチルチオ)-2-チアゾリン(4-(Methylthio)-2-thiazoline)
チアゾール(Thiazole)
2-メチルチアゾール(2-Methylthiazole)
2-イソブチルチアゾール(2-Isobutylthiazole)
2,4,5-トリメチルチアゾール(2,4,5-Trimethylthiazole)
2-クロロチアゾール(2-Chlorothiazole)
2-アセチルチアゾール(2-Acetylthiazole)
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール(5-Acetyl-2,4-dimethylthiazole)
4,5-ジメチルチアゾール(4,5-Dimethylthiazole)
2-エトキシチアゾール(2-Ethoxythiazole)
2-イソプロピル-4-メチルチアゾール(2-Isopropyl-4-methylthiazole)
5-メチルチアゾール(5-Methylthiazole)
2-(メチルチオ)ベンゾチアゾール(2-(Methylthio)benzothiazole)
2,2-ジメチルチアゾリジン(2,2-Dimethylthiazolidine)
2-メチルチオモルホリン(2-Methylthiomorpholine)
2-ヘキシルチオフェン(2-Hexylthiophene)
2-プロピオニルチオフェン(2-Propionyl thiophene)
3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン(3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene)
2-メチルチオフェン(2-Methylthiophene)
2-アセチル-1-メチルピロール(2-Acetyl-1-methylpyrrole)
1-フルフリルピロール(1-Furfurylpyrrole)
2-エチルピロール(2-Ethylpyrrole)
3-アセチルピリジン(3-Acetylpyridine)
4-アセチルピリジン(4-Acetylpyridine)
2-アセチル-3-エチルピラジン(2-Acetyl-3-ethylpyrazine)
2,3-ジエチルピラジン(2,3-Diethylpyrazine)
2-メチル-(3又は5又は6)-メチルチオピラジン(2-Methyl-(3 or 5 or 6)-methylthio pyrazine)(異性体の混合物)
2-フルフリルチオ-3-メチルピラジン(2-Furfurylthio-3-methylpyrazine)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
2-アセチルピロール(2-Acetylpyrrole)
ベンゾチオフェン(Benzothiophene)
2,4-ジメチルピロール(2,4-Dimethylpyrrole)
3-メチルピロール(3-Methylpyrrole)
3-クロロチオフェン(3-Chlorothiophene)
アゼパン(Azepane)
2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)オン(2H-1,4-benzothiazin-3(4H)one)
2-アセチル-5-メチルフラン(2-Acetyl-5-methylfuran)
2,3-ジメチルベンゾフラン(2,3-Dimethylbenzofuran)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例１３
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中の好中球の割合を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図１６に示す。以下の化合物の投与によって、全血細胞中の好中球の割合が増加することが明らかになった。
アリル イソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)
メタリル イソチオシアネート(Methallyl isothiocyanate)
4-ペンテニル イソチオシアネート(4-Pentenyl Isothiocyanate)
ヘキシル イソチオシアネート(Hexyl isothiocyanate)
ベンジル イソチオシアネート(Benzyl isothiocyanate)
N≧5, Student’s t-test, *** P<0.001
実施例１４
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中の好塩基球の割合を計測した。
結果
　結果を図１７に、使用した化合物の化学構造を図１８に示す。以下の化合物の投与によって、全血細胞中の好塩基球の割合が増加することが明らかになった。
2-メルカプトチアゾリン(2-Mercaptothiazoline)
2-クロロチアゾール(2-Chlorothiazole)
2-アセチルチアゾール(2-Acetylthiazole)
5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾール(5-Acetyl-2,4-dimethylthiazole)
2-イソプロピル-4-メチルチアゾール(2-Isopropyl-4-methylthiazole)
2-メチルチアゾール(2-Methylthiazole)
2,2-ジメチルチアゾリジン(2,2-Dimethylthiazolidine)
3-メチルチオフェン(3-Methylthiophene)
3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン(3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene)
3-クロロチオフェン(3-Chlorothiophene)
2-エチルピロール(2-Ethylpyrrole)
2-アセチル-3-エチルピラジン(2-Acetyl-3-ethylpyrazine)
2,6-ルチジン(2,6-Lutidine)
6-メトキシキノリン(6-Methoxyquinoline)
2-メチルフラン(2-Methylfuran)
2,3-ジメチルベンゾフラン(2,3-Dimethylbenzofuran)
3-アセチル-2,5-ジメチルフラン(3-Acetyl-2,5-dimethylfuran)
2-アセチル-5-メチルフラン(2-Acetyl-5-methylfuran)
2,5-ジメチルテトラヒドロフラン(2,5-Dimethyltetrahydrofuran)
2-エチルフラン(2-Ethylfuran)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
実施例１５
実験方法
　約３ヶ月齢のC57/BL6マウスに200μlのsaline(control)または各化合物の1%溶液(salineに溶解)を腹腔注射した。16時間後に採血し、シーメンス社のAdvia 120を用いて全血細胞中のリンパ球の割合を計測した。
結果
　結果および使用した化合物の化学構造を図１９に示す。以下の化合物の投与によって、全血細胞中のリンパ球の割合が増加することが明らかになった。
4-エチル-2-メチル-チアゾリン(4-Ethyl-2-methyl-thiazoline)
5-メチルチアゾール(5-Methylthiazole)
5-ホルミルチアゾール(5-Formylthiazole)
N≧5, Student’s t-test, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001
　本発明の抗炎症型免疫強化剤は、抗炎症作用と免疫強化作用を同時に誘発することが可能であり、感染症、敗血症又はがんの予防又は治療において免疫を強化するために使用することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０２０－０５４０３２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５から１０員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する抗炎症型免疫強化剤。
  2. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、請求項１に記載の剤。
  3. 　有効成分が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. 　有効成分が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項１に記載の剤。
  5. 　抗炎症型免疫強化剤を製造するための、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５から１０員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
  6. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、請求項５に記載の使用。
  7. 　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項５又は６に記載の使用。
  8. 　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項５に記載の使用。
  9. 　有効量の、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基、５又は６員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルチオ基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５から１０員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における免疫の強化方法。
  10. 　哺乳動物における免疫の強化及び炎症の抑制方法である、請求項９に記載の方法。
  11. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、イミダゾール、又はテトラヒドロフランである、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項９又は１０に記載の方法。
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