CN101677998B - 包含西洛他唑的治疗精神分裂症药物 - Google Patents

包含西洛他唑的治疗精神分裂症药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及预防和/或治疗精神分裂症的药物，该药物包含活性成分西洛他唑或其药学上可接受的盐。

Description

包含西洛他唑的治疗精神分裂症药物
技术领域
本发明涉及预防和/或治疗精神分裂症的药物。更特别是，本发明涉及预防和/或治疗精神分裂症的药物，该药物包含式(1)的喹诺酮衍生物或其盐作为活性成分：
Figure G2008800182892D00011
其中A为低级亚烷基，R为环烷基，喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键。
背景技术
式(1)的喹诺酮衍生物或其盐及其制备方法在JP-63-20235-B和JP-55-35019-A中已公开。并且已知此类化合物具有血小板聚集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗溃疡、降低血压作用和抗炎作用，并可用作抗血栓形成剂、改善脑循环的药物、抗炎药、抗溃疡药、抗高血压药、平喘药、磷酸二酯酶抑制剂等。另外，JP-2006-518732-A(PTEN抑制剂或MAXI-K通道开启剂)公开了此类化合物可用作治疗焦虑症、抑郁症等的药物。
精神分裂症主要影响处于青春期或青少年期的人，它基本上由自我扰乱、思维混乱等引起。精神分裂症被归类为慢性精神失调，当包括幻觉和迷惑在内的阳性症状反复出现时逐渐加重。
随着社会生活方式的改变和社会老龄化的加剧，患神经精神病性疾病的患者数目在整体上趋向于增加。例如，精神分裂症倾向于影响约1％的所有人口，而与种族或区域无关，它是主要影响处于从青春期到二十岁左右的青少年期的人的神经精神病性疾病。在日本患精神分裂症的住院患者占据医院总床位的约15％，因此从医疗经济的观点考虑该疾病是一个大的社会问题。精神分裂症的病症包括阳性症状例如幻觉和迷惑，及阴性症状例如无感情、意志薄弱和社交退缩。精神分裂症的治疗需要适当的药物，这些药物包括吩噻嗪类、丁酰苯类、苯甲酰胺化合物、亚氨基二苄基化合物、硫杂
Figure G2008800182892D00021
类(thiepins)、吲哚化合物和作为常规治疗药物的五羟色胺/多巴胺受体阻断剂。然而，在日本和其他国家仍然期望新的和更有效的用于治疗精神分裂症的药物，因为目前的药物不够有效。
发明内容
因此，虽然某些治疗精神分裂症的药物如上所述在临床上使用，但是在日本和其他国家仍然期望更有效的治疗精神分裂症的药物，因为目前的药物不够有效。
本发明人广泛地研究了预防和/或治疗精神分裂症的新药物，并发现上述式(1)的喹诺酮衍生物，尤其是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐可用于预防和/或治疗精神分裂症。
许多研究表明，谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的神经传递的削弱与精神分裂症的病理学有关(Javitt和Zukin，1991；Olney和Farber，1995；Hashimoto等，2004)。NMDA受体拮抗剂例如苯环利定(PCP)用于制备患精神分裂症的模型动物，因为已知NMDA受体拮抗剂例如苯环利定可产生认知损害和精神分裂症症状包括健康受试者的阴性症状。
本发明人首次发现6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐在预防/治疗精神分裂症上能够改善用苯环利定制备的模型动物的精神分裂症病症。
本发明提供了预防和/或治疗精神分裂症的药物，该药物包含以下通式的喹诺酮衍生物或其盐作为活性成分：
Figure G2008800182892D00031
其中A为低级亚烷基，R为环烷基，喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键。
本发明也提供了预防和/或治疗精神分裂症的药物，该药物包含6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]3，4-二氢喹诺酮(西洛他唑)或其盐作为活性成分。
本发明也提供了预防和/或治疗精神分裂症的组合物，该组合物包含上述成分。
本发明也提供了上述成分在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗精神分裂症。
本发明也提供了预防和/或治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的上述成分。
附图简述
图1显示西洛他唑对用苯环利定制备的模型动物的精神分裂症的作用，该模型动物是精神分裂症的模型之一。
实施本发明的最佳方式
在上述式(1)中，环烷基包括C3-C8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是环己基。低级亚烷基包括C1-C6亚烷基例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚戊基，其中优选的亚烷基是亚丁基。
可优选的喹诺酮衍生物是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，它作为抗血小板药物以商品名西洛他唑已经上市。
喹诺酮衍生物(1)可通过将它用药学上可接受的酸处理容易地转化成其盐。该酸包括例如无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸；及有机酸例如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸。
这些喹诺酮衍生物(1)及其盐和其制备方法在JP-55-35019-A(与美国专利4,277,479有关)中公开。
本发明的式(1)化合物可以散装使用或者优选以药物制剂的形式使用，该药物制剂含有常规药用载体或稀释剂。本发明的剂型包括但不限于例如JP-2006-518732-A和JP-10-175864-A中例举的剂型，并且典型的是口服固体剂型例如片剂、胶囊剂和颗粒剂；适用于口服给药的各种液体制剂；以及非肠道制剂例如注射剂和栓剂。活性成分的剂量不限于特定的范围。喹诺酮衍生物(1)或其盐可以100-400mg/天/成人(50kg的体重)的量使用，每天给药一次或每天两次至几次。每制剂的组合物可以0.1-70％(w/w)包括活性化合物，优选制剂的每剂量单位为50-100mg。
用于注射的制剂通常以液体制剂、乳剂或混悬剂的形式制备，它们经过灭菌，并进一步优选制成与血液等渗。液体、乳液或混悬液形式的制剂通常通过采用常规药用稀释剂制备，例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯化异硬脂醇和聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。这些制剂可通过将活性成分与等渗剂例如氯化钠、葡萄糖、甘油，以足够制成等渗的量混合制备，并且可进一步通过与常规增溶剂、缓冲剂、麻醉剂及任选着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂和其他药物混合制备。
本发明的制剂例如片剂、胶囊剂、口服给药的液体可通过常规方法制备。片剂可通过将活性成分与常规药用载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合制备。胶囊剂可通过将活性成分与惰性药用填充剂或稀释剂混合，并用该混合物填充硬明胶胶囊或软胶囊制备。口服液体制剂例如糖浆或酏剂通过将活性成分与甜味剂(例如蔗糖)、防腐剂(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯)、着色剂、矫味剂等混合制备。非肠道给药的制剂也可通过常规方法制备，例如，通过将本发明的化合物(1)溶于灭菌的载体水溶液中制备，该载体水溶液优选水或生理盐水溶液。优选的适用于非肠道给药的液体制剂通过将约50-100mg的活性化合物(1)溶于水和有机溶剂，并再溶于分子量为300-5000的聚乙二醇中制备，优选可在其中掺入润滑剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。优选，上述液体制剂还可包含消毒剂(例如苄醇、苯酚、硫柳汞)、杀真菌剂，并进一步任选等渗剂(例如蔗糖、氯化钠)、局部麻醉剂、稳定剂、缓冲剂等。考虑到保持稳定，可将用于非肠道给药的制剂置于胶囊中，接着用常规冻干技术除去含水介质。该制剂可通过在使用时将其溶于含水介质中恢复成液体制剂。
实施例
在下文中，本发明进一步通过以下实施例举例说明，但不应理解成是对本发明的限制。以下实施例的试验方法按照Hashimoto等的方法进行(Eur J Pharmacol.2006 Dec 28；553(1-3)：191-5，Neuropsychopharmacology.2007 Mar；32(3)：514-21，Eur J Pharmacol.2005 Sep 5；519(1-2)：114-7)。另外，在本发明的技术概念的范围内的各种修改是可能的。
实施例1
(1)试验方法
雄性ICR小鼠(6周龄，25-30g，从Japan SLC，Inc.购买)用作试验动物。试验方法由Chiba大学医学研究生院和医学院的实验室动物伦理委员会批准。苯环利定以10mg/kg一天一次向小鼠皮下给药，持续10天。苯环利定最后给药后三天，开始每天一次，经口给予小鼠溶剂或西洛他唑(0.3、1.0、3.0、10mg/kg)，持续两周。
最后给药后24小时，进行新目标的重新识别试验。新目标的重新识别试验用黑色开放场地(50.8×50.8×25.4cm)进行。在开始新目标的重新识别试验之前，令小鼠在该开放场地中训练三天。将具有几乎相同大小但是不同形状和颜色的两个目标分开35.5cm的距离放置，然后令小鼠寻找10分钟。寻找之后，将小鼠放回到计量器(gauge)。第一次寻找后的24小时，进行记忆保持试验。在该记忆保持试验中，将这些目标之一用新的目标替换。令小鼠寻找5分钟，并记录寻找各目标所花费的时间。结果以新目标的寻找时间对两个目标的寻找时间的比表示。
(2)统计分析
数据以平均值±标准偏差表示。其统计分析用单向ANOVA和事后Bonferroni检验进行。0.05或更小的p-值被认为具有统计学意义。
(3)结果
连续10天苯环利定给药(10mg/kg，皮下)的小鼠明显减少了其对新目标的好奇心(寻找时间的比)，因此证实了苯环利定能导致精神分裂症。由苯环利定引起的精神分裂症的病症通过连续2周的西洛他唑剂量依赖性给药得到了改善，尤其是3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量得到了显著的改善。
根据上述结果，可以理解西洛他唑的亚慢性给药可以显著地改善模型动物的精神分裂症病症。因此，很显然包含西洛他唑或其药用盐的本发明可用作预防和/或治疗精神分裂症的药物。
实施例2
用精神分裂症模型动物进行研究
地佐环平(MK-801)是NMDA受体拮抗剂，引起非常类似于人精神分裂症的症状，因此它通常用于制备精神分裂症的模型动物。在该试验中，研究了西洛他唑关于影响小鼠活动的作用，该小鼠活动通过给予地佐环平促进。
将雄性ddy小鼠(7-8周龄)置于自发运动效能的扫描仪中(SCANET SV-10，Melquest，Toyama，Japan)。30分钟后，经口给予小鼠溶媒(0.3％CMC)或西洛他唑(0.03、0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg)，再过30分钟后，皮下给予地佐环平(0.1mg/kg)。然后，测定小鼠的活动2小时。
如图2所示，发现给予地佐环平(0.1mg/kg)促进的活动明显地受到西洛他唑预给药的抑制。
实施例3
听觉惊吓和声音惊吓反射的前脉冲抑制(与精神分裂症相关的行为)
用类似上述实施例2的方法制备试验动物。西洛他唑在试验前一小时给药。
试验在八个惊吓装置中进行，每个装置由有机玻璃圆柱体(直径5cm)组成，安装在通风声音衰减的小隔间中的有机玻璃平台上，该小隔间具有产生所有声音刺激的高频喇叭。各室的背景噪音是65dB。检测圆柱体内的运动，通过与有机玻璃底部连接的压电加速计转换，并通过计算机数字化和储存。刺激发生开始时，记录读数，以获得动物的惊吓幅度。
各部分以10分钟的适应环境时间开始，然后进行六个连续的试验，这些试验不包括在分析中。
方法：
单独惊吓脉冲(ST110，110dB/40msec)；八个不同的前脉冲试验，其中或者单独提供20毫秒长的69、73、77和81dB刺激(P69、P73、P77、P81)，或者在110dB脉冲之前为100毫秒(PP69、PP73、PP77、PP81)；及最后一个试验，其中仅提供背景噪音，以测定圆柱体中的基线运动。
所有试验以伪随机顺序提供，平均试验间间隔时间(ITI)为15毫秒。惊吓数据和前脉冲抑制百分比(PPI)用MANOVA(双向ANOVA)分析。
工业实用性
如上所述，本发明可用作用于精神分裂症的药物。

Claims (2)

1.一种预防和/或治疗精神分裂症的药物，所述药物包含以下通式的喹诺酮衍生物或其盐作为活性成分：
Figure FSB00000535934300011
其中A为C1-C6亚烷基，R为C3-C8环烷基，所述喹诺酮骨架的3-和4-位之间的键是单键或双键。
2.权利要求1中所述喹诺酮衍生物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗精神分裂症。
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