KR20120111954A - 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제 - Google Patents

완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제 Download PDF

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다쿠야 히라타
아키토 니시다
류이치 다케자와
히토시 도이하라
도시히데 요코야마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제를 제공한다.

Description

완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR ABNORMAL DEFECATION IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE PATIENT WHO IS IN REMISSION PHASE}
본 발명은 의약, 특히 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제에 관한 것이다.
궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC) 및 크론병(Crohn's disease, CD)으로 대표되는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 청년자에게 흔히 발생하고, 완해와 증악을 반복하는 것을 특징으로 하는 난치성의 비특이적인 기질성 질환이다. IBD에는 면역적인 이상뿐만 아니라, 유전적 소인 및 환경 인자가 깊이 관여하고 있다고 생각되지만, 정확한 원인이나 병태 생리는 아직 완전히는 해명되어 있지 않다. 또한, IBD에 대하여 근치를 기대할 수 있는 치료법도 확립되어 있지 않으며, 재연, 완해를 반복하면서 만성의 경과를 밟지만, 원칙적으로는 약물에 의한 내과적 치료가 행해지며, 중증인 경우나 약물 요법이 유효하지 않은 경우에는 수술이 필요해진다. 그 때문에, 본 질환의 내과적 치료의 목표는, 장염의 활동기를 빠르게 다스려(완해 도입), 증상이 없는 상태를 유지함(완해 유지)과 함께, 재연 요인을 회피하는 것이다. 단, IBD가 완해기로 이행된 경우에도, 내시경적 및 병리학적인 병변은 완전히 소실되지 않은 경우가 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
또한, 완해기에 있어서도, 설사 등의 변통 이상은 계속하여 발생한다는 것이 알려져 있으며, 환자에게서는 소화기 증상으로 고려되는 상태가 계속된다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 일반적인 설사 증상에는 로페라마이드와 같은 지사약이 범용되지만, 로페라마이드는 중독성 거대 대장을 일으킬 우려가 있기 때문에 IBD에는 원칙적으로 금기되고 있으며, IBD 완해 후의 설사에 대하여 높은 유효성과 안전성을 갖는 새로운 치료약이 요망되고 있다.(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
한편, 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome, IBS)은, IBD와 달리 대장 조직에 기질적인 병변이 관찰되지 않음에도 불구하고, 만성적인 변통 이상(변비 또는 설사), 복통 및 복부 불쾌감이 발생하는 기능성 질환이다. 2006년에 발표된 IBS의 진단 기준(Rome III 기준)에 따르면, 배변 횟수나 변 성상 등의 차이로부터, IBS는 설사형, 변비형, 혼합형 및 분류 불능형으로 분류되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조).
IBS의 약물 치료에는, 항콜린약 등의 경련 진정약, 오피오이드 수용체 작동약 등의 지사약 또는 장내 환경을 조정하기 위한 고분자 제제나 유산균 제제가 범용되어 왔지만, 최근 새로운 타입의 IBS 치료약으로서 라모세트론 염산염이나 알로세트론 염산염이 개발되어 있으며, 설사형 IBS에 따른 다양한 증상에 대하여 높은 유효성을 나타낸다는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1, 2, 비특허문헌 5, 6 참조). 이것은, 설사형 IBS 환자를 대상으로 한 임상 시험 이외에, 구속 스트레스 유발 배변 항진 래트, 공포 조건부 스트레스 유발 배변 항진 래트, 5-HT(5-히드록시트립타민) 유발 설사 래트, CRF(코르티코트로핀-방출 인자) 유발 배변 항진 래트 등, 설사형 IBS의 병태 동물 모델에 대한 개선 효과로도 뒷받침되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 7, 8 참조).
또한, 특허문헌 3에는, 라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일련의 테트라히드로벤즈이미다졸 유도체가 5-HT3 수용체 길항 작용을 갖는다는 것이 개시되어 있으며, 해당 작용에 기초하여 시스플라틴 등의 제암제 및 방사선에 의한 구토의 억제, 편두통, 복합 두통, 삼차 신경통, 불안 증상, 위장 운동 장해, 소화성 궤양, 과민성 장증후군 등의 예방ㆍ치료의 가능성이 시사되어 있다.
마찬가지로, 특허문헌 4에는, 알로세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일련의 락탐 유도체가 5-HT3 수용체 길항 작용을 갖는다는 것이 개시되어 있으며, 해당 작용에 기초하여 정신 장해; 불안; 특히 암 화학 요법 및 방사선 요법에 따른 오심 및 구토와 같은 증상; 위내용 정체; 소화 불량, 역류성 식도염, 고창 및 과민성 장증후군에서 발생하는 위장 기능 부전 증상; 편두통; 비만 및 병적 기아와 같은 증상; 통증; 남용 약물 및 물질 의존증, 우울병, 치매 및 다른 지각 장해의 치료의 가능성이 시사되어 있다.
그러나, 비임상 및 임상 중 어떠한 것에서도, 설사형 IBS 이외의 질환에 따른 설사, 특히 상술한 바와 같은 IBD의 완해기에 관찰되는 설사에 대하여, 라모세트론 염산염이나 알로세트론 염산염 등의 5-HT3 수용체 길항약의 사용을 시도했다는 보고는 없다.
비특허문헌 9에는, 트로피세트론이 래트의 대장염 모델에 대하여 항염증 효과를 나타낸다는 것이 보고되어 있으며, IBD의 치료 가능성이 시사되어 있지만, 염증이 진정된 완해기의 IBD에 대한 효과는 어떠한 기재도 되어 있지 않다.
미국 특허 제7,358,270호 명세서 국제 공개 제99/17755호 공보 미국 특허 제5,344,927호 명세서 미국 특허 제5,360,800호 명세서
Gut, 1996; 38: p.724-732 American Journal of Gastroenterology, 2002; 97: p.389-396 "로페민 캡슐 1 mg/세립 0.1％ 첨부 문서" 2008년 9월 개정 Gastroenterology, 2006; 130: p.1480-1491 LOTRONEX (alosetron hydrochloride) Tablets, Full Prescribing Information, Revised Apr 2008 "이리보정 2.5 μg, 5 μg 첨부 문서" 2008년 9월 개정 Inflammopharmacology, 2007; 15: p.5-9 Journal of Medicinal Chemistry, 1993; 36: p.3286-3292 European Journal of Clinical Investigation, 2009; 39: p.375-383
본 발명자들은 완해기의 IBD 환자에서의 배변 이상에 대한 더욱 우수한 치료 방법의 창제를 목적으로서 예의 검토를 행하였다.
그 결과, 라모세트론 또는 알로세트론의 투여에 의해 우수한 배변 이상 개선 효과를 확인하여 발명을 완성시켰다.
아세트산의 대장내 투여에 의해 유발된 장염이 완해된 래트를 사용한 배변 항진 모델을 사용하여 라모세트론 또는 알로세트론의 효과를 검토한 바, 모두 유의한 억제 효과를 나타내었다.
즉, 본 발명은,
[1-1] 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제;
[1-2] 상기 [1-1]에 있어서, 유효 성분이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 치료제;
[1-3] 상기 [1-1]에 있어서, 유효 성분이 알로세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 치료제; 및
[1-4] 상기 [1-1] 내지 [1-3] 중 어느 하나에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
[2-1] 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용 의약 조성물;
[2-2] 상기 [2-1]에 있어서, 유효 성분이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물;
[2-3] 상기 [2-1]에 있어서, 유효 성분이 알로세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물; 및
[2-4] 상기 [2-1] 내지 [2-3] 중 어느 하나에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
[3-1] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제의 제조를 위한 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;
[3-2] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제의 제조를 위한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;
[3-3] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제의 제조를 위한 알로세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도; 및
[3-4] 상기 [3-1] 내지 [3-3] 중 어느 하나에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
[4-1] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용의 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염;
[4-2] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;
[4-3] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용의 알로세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및
[4-4] 상기 [4-1] 내지 [4-3] 중 어느 하나에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
[5-1] 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상의 치료 방법이며, 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 해당 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
[5-2] 상기 [5-1]에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
[5-3] 상기 [5-1]에 있어서, 알로세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법; 및
[5-4] 상기 [5-1] 내지 [5-3] 중 어느 하나에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 아직 유효한 치료법이 없는 난치성 만성 질환인 염증성 장질환의 완해 유지에 기여하는 완해기의 배변 이상 개선제를 제공할 수 있다.
[도 1] 대조군 래트(생리 식염수 처치) 및 완해기 IBD 래트(4％ 아세트산 처치)에서의 구속 스트레스 유발 배변 항진을 도시한 도면이다(N=5-10). 그래프의 종축은 1시간의 구속스트레스 부하 중의 배변 개수를 나타낸다. ##은 정상군에 대한 스트레스군의 p값<0.01을, ###은 정상군에 대한 스트레스군의 p값<0.001을, *은 대조군 래트(생리 식염수 처치)에 대한 완해기 IBD 래트(4％ 아세트산 처치)의 p값<0.05를 나타낸다(스튜던트 티(Student's t) 검정).
[도 2] 완해기 IBD 래트(4％ 아세트산 처치)에서의 구속 스트레스 유발 배변 항진에 대한 라모세트론의 효과를 도시한 도면이다(N=10). 그래프의 종축은 1시간의 구속 스트레스 부하 중의 배변 개수를 나타낸다. 횡축의 투여량 단위는 모두 mg/kg이다. ###은 정상군에 대한 스트레스군의 p값<0.001을(스튜던트 티 검정), *은 비약제 투여군에 대한 약제 투여군의 p값<0.05를 나타낸다(던네트(Dunnett)의 다중 비교).
[도 3] 완해기 IBD 래트(4％ 아세트산 처치)에서의 구속 스트레스 유발 배변 항진에 대한 알로세트론 염산염의 효과를 도시한 도면이다(N=12). 그래프의 종축은 1시간의 구속 스트레스 부하 중의 배변 개수를 나타낸다. 횡축의 투여량 단위는 모두 mg/kg이다. ###은 정상군에 대한 스트레스군의 p값<0.001을(스튜던트 티 검정), **은 비약제 투여군에 대한 약제 투여군의 p값<0.01을 나타낸다(던네트의 다중 비교).
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서, 완해기의 염증성 장질환 환자란, 궤양성 대장염, 크론병 등의 염증성 장질환에 이환되어, 치료에 의해 일단 장염의 증상이 진정된 환자이다.
본 발명에서 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이란, 주로 설사 증상이다.
본 발명의 유효 성분은, 자체 주지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 특허문헌 3에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 그에 준하여 용이하게 입수 가능하다. 알로세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 특허문헌 4에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 그에 준하여 용이하게 입수 가능하다.
제약적으로 허용되는 염이란, 무기 및 유기의 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용할 수 있는 산 및 염기 부가염이며, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 무기산염, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸말산, 타르타르산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노와의 염을 들 수 있다. 그 중에서도, 시판되어 있는 라모세트론 염산염, 알로세트론 염산염이 바람직하다.
본 발명의 유효 성분의 투여량은, 1일량 0.0005 내지 50 mg의 범위 내에서 약제별로 투여 루트, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
또한, 후술하는 실시예 2에 나타내는 IBD의 동물 실험 결과와, IBS에 대한 동물 실험 결과(비특허문헌 5, 6참조)와 IBS에 대한 임상 유효량(비특허문헌 3, 4 참조)의 상관으로부터, IBD에 대한 임상 유효량으로서 이하의 바람직한 범위가 환산된다. 라모세트론 염산염은, 경구 투여의 경우 바람직하게는 성인 1인당 1일량 약 0.001 내지 0.05 mg, 보다 바람직하게는 1일량 약 0.001 내지 0.02 mg이고, 이것을 1일 1회 식후에 경구 투여한다. 알로세트론 염산염은, 경구 투여의 경우 바람직하게는 성인 1인당 1일량 약 0.1 mg 내지 10 mg, 보다 바람직하게는 1일량 약 0.5 mg 내지 8 mg이고, 이것을 1회 또는 2회에 나누어 식후에 경구 투여한다.
본 발명의 약제는, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여, 통상법에 따라 경구 고형 제제, 경구 액상 제제 또는 주사제로서 제조할 수 있다. 바람직한 것은 환자가 스스로 용이하게 복용할 수 있으면서도 보존, 운반에 편리한 경구 고형 제제이며, 구체적으로는 정제, 산제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 환제 등이다.
이러한 고형 제제에서는, 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 결합제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 스타치, 탈크와 같은 활택제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제, 트윈 80, 트리아세틴과 같은 가소제, 산화티탄, 삼이산화철과 같은 착색제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 한천, 펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
또한, 구강내 붕괴정으로 할 수도 있다. 예를 들면, US 5,466,464, US 5,576,014, US 6,589,554, WO 03/009831, WO 02/092057 등에 따라, 구강내 붕괴정으로 할 수 있다.
유효 성분으로서 라모세트론 또는 그의 염을 사용하는 경우에는, 저용량이기 때문에 온습도에 대한 안정화 기술을 실시한 제제가 특히 바람직하다.
예를 들면, WO 04/066998에 따라, 카르보닐기를 갖는 특정한 화합물을 첨가함으로써 온습도에 대한 라모세트론의 안정화를 달성할 수 있다. 카르보닐기를 갖는 특정한 화합물로서 구체적으로는, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산 등의 지방족 카르복실산 또는 그의 에스테르, 타르타르산, 말산, 시트르산 등의 히드록시카르복실산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산, 아스코르브산, 에리소르빈산 등의 에놀산, 프탈산, 갈산프로필 등의 방향족 카르복실 화합물, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산 등의 카르복실기를 갖는 고분자 물질을 들 수 있으며, 이들 화합물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 유효 성분으로서 라모세트론 염산염을 사용하는 경우에는, 시판되는 이리보정 2.5 μg이나 동 5 μg을 사용할 수 있다. 유효 성분으로서 알로세트론 염산염을 사용하는 경우에는, 시판되는 로트로넥스 타블렛(LOTRONEX Tablet) 0.5 mg이나 동 1 mg을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제는 단독 투여에서 충분히 유효하지만, IBD 환자의 완해 유지에 사용되는 아미노살리실산(예를 들면, 상품명 살라조피린)이나 메살라진(예를 들면, 상품명 펜타사) 등과 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다.
[실시예]
이하 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 완해기 IBD 래트(아세트산 유발 장염 치유 모델)의 제조
Blandino II 외의 방법(문헌 [J. Gastroenterol. Hepatol, 2001, 16(10), 1105-1111])을 참고로 이하의 방법으로 아세트산 유발 장염 모델의 제조를 행하였다. 밤새 절식하의 웅성 스프라그ㆍ돌리(Sprague-Dawley: SD)계 래트 또는 위스타(Wistar)계 래트를 사용하였다. 에테르 경마취하에 10 cm 길이의 플라스틱 존데를 래트 항문으로 삽입하여, 존데 선단이 항문으로부터 8 cm의 위치가 되도록 조절하였다. 4％ 아세트산을 포함하는 생리 식염수 1 mL를 플라스틱 존데로부터 주입한 후 30초간 정치하고, 그 후 1 mL의 생리 식염수로 2회 직장 내를 세정하였다. 본 처치 7일 후의 래트를 "완해기 IBD 래트"로 하여, 실시예 2에 나타내는 시험을 행하였다. 또한, 동일한 조작에 의해 생리 식염수의 주입을 행한 것을 대조군으로 하였다.
또한, 아세트산 처치 1 내지 2일 후에는 장내 염증의 지표인 미에로퍼옥시다아제(MPO) 활성이 상승하지만, 7일 후에는 MPO 활성이 대조군과 동등해질 정도로 되돌아가서 육안적으로는 염증상도 관찰되지 않는다는 것을 확인하였다.
실시예 2: 구속 스트레스 유발 배변 항진 시험
라모세트론 염산염 또는 알로세트론 염산염을 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액에 각각 용해하여 사용하였다. "완해기 IBD 래트" 또는 실시예 1의 4％ 아세트산 대신에 생리 식염수를 처치한 "대조군 래트"에 피검 화합물 또는 용매를 경구 투여하고, 그 30분 후에 동물을 구속 스트레스 케이지(상품명: KN-468(B), 나쓰메 세이사꾸쇼) 내에 삽입하였다. 구속 스트레스 부하 개시로부터 1시간 후까지 배설한 변의 총 개수 및 총 습중량을 측정하였다. 한편, 정상군으로서 "완해기 IBD 래트"를 개별 케이지에 넣고, 마찬가지로 1시간에 배설한 변의 개수를 측정하였다.
도 1과 같이, "완해기 IBD 래트"(4％ 아세트산 처치)에서는 "대조군 래트"(생리 식염수 처치)에 비해 구속 스트레스에 의한 배변 항진 반응이 유의하게 증대되어 있다는 것이 분명해졌다.
도 2 및 3과 같이, 라모세트론 염산염 및 알로세트론 염산염은, "완해기 IBD 래트"(4％ 아세트산 처치)에서의 구속 스트레스 유발 배변 항진에 대하여 유의한 억제 작용을 나타내었다.
실시예 3: 완해기의 염증성 장질환 환자에 대한 임상 시험
배변 이상을 호소하는 완해기의 염증성 장질환 환자에 대하여, 이리보정 5 μg(라모세트론 염산염) 1일 1회 1정을 조식 후에 경구 투여한다. 원칙으로서, 투여 개시 전과 투여 개시 후 2주에 환자의 배변 증상을 문진한다. 투여 개시 후 2주의 환자의 배변 상태에 따라, 약제의 투여량을 1일 1회 투여량으로서 2.5 μg 내지 10 μg의 범위에서 적절하게 증감한다.
[산업상 이용가능성]
본 발명에 따르면, 아직 유효한 치료법이 없는 난치성 만성 질환인 IBD 환자의 완해 유지에 기여하는 완해기의 배변 이상 개선제를 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 유효 성분이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 치료제.
  4. 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 유효 성분이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 의약 조성물.
  7. 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제의 제조를 위한 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  8. 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료제의 제조를 위한 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 용도.
  10. 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용의 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상 치료용의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 화합물 또는 그의 염.
  13. 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상의 치료 방법이며, 라모세트론, 알로세트론 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 해당 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 완해기의 염증성 장질환 환자에서의 배변 이상이 설사 증상인 방법.
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