KR20190045273A

KR20190045273A - 치매 치료

Info

Publication number: KR20190045273A
Application number: KR1020197009175A
Authority: KR
Inventors: 클라우드 미셸 위스칙; 뵈른 올라프 쉘터; 데이먼 쥬드 위스칙; 존 머빈 데이비드 스토레이
Original assignee: 위스타 레보레이토리스 리미티드
Priority date: 2016-09-01
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2019-05-02
Also published as: PT3506904T; CA3034625A1; US10842796B2; CN109890391A; SI3506904T1; DK3506904T3; EP3506904B1; JP7066679B2; AU2017318333B2; KR102559354B1; ES2847929T3; SG11201901125TA; JP2019526571A; AU2017318333A1; WO2018041739A1; EP3506904A1; GB201614834D0; MY187564A; PL3506904T3; HRP20210162T1

Abstract

본 발명은 증상이 있는 알츠하이머 병 치료(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 및/또는 메만틴)와 같이 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물과 함께 메틸티오니늄(methylthioninium) 화합물의 사용에 기초한 전두측두치매(Frontotemporal dementia)의 개선된 치료를 제공한다.

Description

치매 치료

본 발명은 일반적으로 전두측두치매(frontotemporal dementia) 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.

FTD 및 FTLD 증후군

전두측두치매(frontotemporal dementia, FTD)는 중년 후기에 가장 많은 발병과 함께, 잠행성 발병, 계속된 진행, 신경퇴행성 증상을 설명하는 임상 개념이다. 종종 형제 자매, 부모 또는 자손과 같이 가까운 친척에서 유사한 질병의 가족력이 나타난다.

행동 변형(behavioural variant) FTD는 사회적 및 대인 기능의 초기 변화가 특징이며, 종종 반복적인 행동과 식이 패턴 변화가 수반된다.

의미 치매(semantic dementia)에서는 유창한 말하기 능력에도 불구하고, 인지 평가에서 객체 인식의 저하 및 단일 단어 이해력 저하와 함께 단어 찾기 문제가 현저하게 나타난다.

진행성 비유창성 실어증(progressive non-fluent aphasia)은 말의 산출 능력 문제 및 문법적 결함을 함께 나타낸다.

임상 개념으로서의 FTD는 후속적인 병리학 분석에 의해 뒷받침될 수 있으며, FTD의 근간을 이루는 인식 가능한 근본적인 병태를 설명하기 위해 '전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)'의 사용이 유도되었으며, 이는 타우병증(tauopathy)과 TAR DNA-결합 단백질 43(TDP-43) 단백질 병증(TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) proteinopathy)으로 크게 구분된다(Ferrari et al. (2014) Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 13:686-699).

FTD 치료

최근까지 진단 기준, 임상 평가 도구, 신경심리 검사, 뇌척수액 바이오마커 및 뇌 영상 기술과 관련하여 상당한 진전이 있었지만, FTLD에 대한 구체적인 약리학적 치료법은 없었다. 행동 장애를 줄이기 위한 세로토닌 재흡수 억제제와 관련하여 몇 가지 증거가 제시되었다(Riedl, L, Mackenzie, IR, Forstl, H, Kurz, A, Diehl-Schmid, J (2014) Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 10:297-3).

메틸티오니늄(methylthioninium, MT)은 in vitro에서 타우 응집 억제제(TAI)로 작용하고, 알츠하이머 병 뇌 조직의 PHF를 용해시키며, 인간 경구 투여와 일치하는 뇌 농도의 transgenic 마우스 타우 모델에서 타우 병리 및 연관된 행동 장애를 감소시킨다(Wischik et al, (1996) PNAS 92, 11213-11218; WO96/30766; Harrington et al., J Biol Chem, 2015, 290 10862-10875). 또한, MT는 TDP-43을 비롯한 다른 질병-관련 단백질 응집을 억제하는 것으로 나타났다 (Yamashita et al. (2009) FEBS Letters 583:2419-2424).

타우 응집 및 TDP-43 응집에 대한 이들의 활성 때문에, MT-기반 화합물은 FTD의 치료를 위해 제안되었다(WO2007/110630; WO2007/110627; WO2009/044127; WO2012/107706).

특히, WO96/30766은 다양한 " 타우병증" 질병의 치료 및 예방에 사용하기 위한 MT-함유 화합물을 개시한다. 하나의 예시적인 화합물은 메틸티오니늄(MT)의 산화 된 형태, 즉 MT⁺의 염화물 염이며 일반적으로 메틸렌 블루(methylene blue)로 알려진 메틸티오니늄 클로라이드(methylthioninium chloride, “MTC”)이다.

MT는 산화 환원(redox) 분자이며, 환경 조건(예를 들어, pH, 산소, 환원제)에 따라 환원된 [leucomethylthioninium (LMT)]과 산화된 형태(MT⁺) 사이의 평형상태로 존재한다.

Phenothiazin-5-ium 염인 MTC는 상응하는 10H-phenothiazine 화합물, "환원된 형태"로 간주될 수 있는 N,N,N’,N’-tetramethyl-10H-phenothiazine-3,7-diamine과 관련하여, "산화된 형태"로 간주될 수 있다:

"환원된 형태"(또는 "leuco form")는 불안정한 것으로 알려져 있으며, 즉시 빠르게 산화되어 해당 "산화된" 형태를 나타낼 수 있다.

그러나 세포에 의해 흡수되는 MT는 환원된 형태로 여겨지므로, 환자에게 환원된 형태를 투여하는 것이 제안되어왔다.

WO2007/110627은 타우병증을 비롯한 질병의 치료를 위한 약물 또는 전구 약물로서 유효한 3,7-diamino-10H-phenothiazinium 염들을 개시하였다. 또한 이 화합물들은 MTC와 관련하여 고려할 때 "환원된" 또는 "leuco" 형태이다. 이러한 leucomethylthioninium 화합물은 "LMTX"염이라 불리며, 특히 다음과 같은 염을 포함한다:

WO2012/107706은 leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate)(LMTM)를 포함하여 상기 열거된 LMTX 염에 비해 우수한 특성을 갖는 다른 LMTX 염을 개시하고 있다:

WO2012/107706는 FTLD 병리 치료를 위한 이들 염이 개시되어 있다.

그럼에도 불구하고, 공중 보건에서의 중요성을 고려할 때, FTD에 대한 그 이상의 개선된 치료가 해당 기술 분야에 기여할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명자들은 LMTM을 이용하여 FTD 질병의 치료를 연구하는 3상 임상 시험을 수행하였다.

결과는 MT 화합물(대조군으로 임상 시험에 사용)의 상대적으로 낮은 용량조차도 과거대조군(historical controls)에서 보이는 인지 저하와 비교할 때 FTD에서 이점을 나타냈다.

또한, 예상치 못하게, 뇌에서 시냅스 신경전달을 변형시키는 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease, AD) 치료법과 MT가 병용될 때, 강력한 상호 작용 효과를 나타냈다. MT 단독 요법과 비교하여, AD 치료법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 메만틴)과 병행하여 MT를 복용하는 FTD 환자에서 유의한 인지 능력이 나타났다.

이전에 AD를 치료하기 위해 FTD 환자에게 사용된 몇 가지 작은 시도들이 있었다(donepezil, rivastigmine, galantamine 및 memantine). 이들의 결과는 엇갈렸다. 어떤 경우에는 이 약물들이 증상을 악화시켰다. 이러한 치료법들은 FTD 환자에게 종종 ‘off label’로 사용되지만, FTD에 사용이 허가되지 않았으며, 광범위하게 처방되지는 않는다(“What is frontotemporal dementia (FTD)?” factsheet 404lp issued by the Alzheimer’s society April 2016).

유리한 조합에 대한 근본적인 근거가 완전히 이해된 것은 아니나, 그럼에도 불구하고 본원에 개시된 결과는 FTLD 증후군에 대한 개선된 MT-기반 치료에 영향을 미친다.

따라서, 본 발명의 한 측면에서, 뇌의 시냅스 신경전달을 변형시키는 치료와 함께 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FTLD 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.

본원에 기재된 치료법은 치료학적 치료법이다. 그러나, 이하에 설명되는 바와 같이, FTLD 증후군의 예방적 치료에 상응하는 방법도 또한 제공된다. 본원에서의 치료학적 치료에 관한 개시는, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 예방적 처치에 준용된다.

질환(본원에서 FTLD 증후군)을 치료하는 것과 관련하여 본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 용도)의 치료 및 치료요법에 관련되며, 효과는 예를 들어, 질환의 진행을 억제하는 것이며, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질환의 회귀, 질환의 개선 및 질환의 치료를 포함한다.

이하에 기재된 예는 FTLD 증후군의 심각도 또는 쇠퇴 속도 또는 개선율을 판단하기 위한 인지 평가 및 물리적(이미징) 방법을 시사한다.

본원에서 사용되는 "치료적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 처방에 따라 투여될 때 적절한 효과/위험 비에 비례하여 소정의 원하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 본 발명의 병용 방법의 실시에 사용되는 약제의 양에 관한 것이다. 본 발명자들은 FTLD 질환에 대한 치료학적 유효량의 MT 화합물이 지금까지 당업계에서 이해된 것보다 낮을 수 있고, 또한 AD 치료법 사용에 의해 MT 화합물의 치료 효과가 향상된다는 것을 입증하였다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 예방 조치로서 치료를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 치료와 함께 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FTLD 증후군의 예방적 치료 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 "예방적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 처방에 따라 투여될 때 적절한 효과/위험 비에 비례하여 소정의 바람직한 예방 효과를 얻는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량에 관한 것이다.

본 명세서의 맥락에서 "예방(prophylaxis)"은 완전한 성공, 즉 완전한 보호 또는 완전한 예방으로 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 오히려 명세서에서 예방은 특정 질환을 지연, 완화 또는 회피하도록 도움으로써 건강을 유지할 목적으로 질환의 증상을 탐지하기에 앞서 실시되는 조치를 의미한다.

본 발명은 또한, 제2화합물로의 치료를 추가로 포함하는 대상의 FTLD 증후군 치료 처방에서 MT 화합물인 제1화합물의 용도를 제공하며, 상기 제2화합물은 직접적으로 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시킨다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 병용 방법에 사용하기 위한 MT 화합물 및 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 제2화합물과 병용에서 MT 화합물인 제1화합물의 용도를 제공하며, 제2화합물은 본원에 기재된 치료용 약제의 제조에서, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 또한, 다음을 포함하는 용기를 제공한다:

(i) 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물 및/또는

(ii) MT 화합물;

(iii) 본원에 개시된 병용 치료법을 표시한 라벨 또는 지침.

본 발명은 또한, (i) 뇌에서의 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물 및 (ii) MT 화합물을 포함하는 신규한 병용 투여 형태를 제공한다.

이러한 측면들, 실시예들 및 본 발명의 다른 측면들 및 실시예들이 더 상세히 설명될 것이다:

도 1은 LMTM과 함께 bvFTD 치료를 위한 52주 병렬 그룹 무작위 통제 임상 시험의 연구 설계를 나타낸 것이다.
도 2는 연구 배치를 나타낸 것이다. 원래 369명 환자의 자격 여부가 평가되었다. 149명의 스크리닝이 실패했으며, 75%는 사전 스크리닝에서 제외되었고 25%는 스크리닝에서 제외되었다. 이로써 남은 220명의 환자가 등록되어 무작위 추출되었다.
도 3은 ACE-R, FAQ 및 Whole Brain Volume에 대한 1차 분석 모델의 변화를 나타낸 것이다. 2가지 MT-화합물 투여량(LMTM의 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg) 사이의 차이는 검출되지 않았다.
도 4는 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg의 ACE-R과 MMSE에서 나타나는 감소가 과거대조군에 비해 훨씬 적은 것을 보여준다.
도 5는 MT 화합물이 AD-공동 약제(comedication) 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 ANCOVA 모델의 ACE-R 분석을 나타낸 것이다.
도 6은 MT 화합물이 AD-공동 약제 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 MMRM 모델의 ACE-R 분석을 나타낸 것이다.
그림 7은 MT 화합물이 AD-공동 약제 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 ANCOVA 모델의 FAQ 분석을 나타낸 것이다.
도 8은 MT 화합물이 AD-공동 약제 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 MMRM 모델의 FAQ 분석을 나타낸 것이다.
도 9는 MT 화합물이 AD-공동 약제 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 ANCOVA 모델의 전두측두엽 부피(Fronto-temporal volume) 분석을 나타낸 것이다.
도 10은 MT 화합물이 AD-공동 약제 상태인 것을 고려한 경우 효과에 대한 MMRM 모델의 전두측두엽 부피를 나타낸 것이다.
도 11은 메만틴 및 LMTM의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것으로, 5.5분에서 LMT, 14분에서 MT를 나타낸다(실시예 11 참조).

병용 치료(Combination treatments)

"병용" 치료 및 치료법은 대상에서 단일 징후(본원에서는 FTLD 증후군)를 치료하기 위해 두 개 이상의 치료 또는 치료법이 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 병행된 치료 및 치료법을 의미한다.

본 발명은 유효 성분으로서 MT 화합물(즉, 상기 치료 효과를 제공하기 위해 존재함) 및 다른 추가적인 유효한 치료 화합물의 조합물에 관한 것으로, 상기 추가적인 치료제는 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키며, 예를 들어 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 an N-methyl-D-aspartate receptor [NMDA] 길항제(antagonist) 중 어느 하나 또는 둘 모두인 AD 증상 치료제를 포함한다. 이러한 추가적인 치료제는 본원에서 간결성을 위해 "AD 치료제"로 지칭될 수 있다. 이러한 치료제들은 이하에서 보다 상세히 설명된다.

병용 치료에서, 약물(즉, 본원에 기재된 MT 화합물 및 AD 치료제)은 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 수정된 투여 계획 및 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여될 때, 약물은 짧은 간격(예컨대, 5 내지 10분의 기간) 또는 보다 긴 간격(예컨대, 1, 2, 3, 4시간 간격 이상 또는 필요한 경우 최대 12시간 또는 24시간 간격 이상)으로 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 치료의 일 예로는, FTLD 증후군의 치료 목적으로 대상에 규칙적으로 투여되는 경우, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 N-methyl-D-aspartate receptor 길항제인 제제를 포함하는 MT-함유 화합물인 제제일 수 있다. 각각의 투여는 만성적일 수 있다. 예를 들어 중장기적으로 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번씩 각 유형의 약물을 적어도 한 번씩 복용하는 것이다. 투여는 예컨대 하루 중 다른 시간에 또는 다른 요일에 화합물을 복용하는 것과 같이 시차를 둘 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물과 함께 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FTLD 증후군의 병용 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변경시키는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 FTLD 증후군의 치료에 있어서 MT 화합물의 치료 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시켜 FTLD 증후군 치료에서 MT 화합물의 치료 효과를 증진시키는 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물로 치료하는 것을 추가로 포함하는 처방에 있어서 대상의 FTLD 증후군을 치료하는 방법에서의 MT 화합물의 용도를 제공한다.

이들 실시 양태에서, 대상은 바람직하게는 MT 화합물로 치료를 시작하기 전에 AD 치료제로 전처리된다.

본 발명은 또 다른 측면에서, MT 함유 화합물 및 대상에서 FTLD 증후군의 치료의 병용 방법에 사용하기 위한 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물에 관한 것이다.

상기 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에서 MT 화합물의 치료 효과를 향상시키는 방법에 사용하기 위한 환자의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변경시키는 화합물에 관한 것이다.

이 실시 양태에서, 대상은 바람직하게는 MT 화합물에 앞서 AD 치료제로 전처리된다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물과 병용하는 본원에 기재된 MT 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 기재된 MT 화합물의 사용에 관한 것이며, 상기 치료는 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물의 사용을 추가로 포함한다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변경시키는 화합물의 사용에 관한 것으로, 상기 치료는 추가로, 본원에 기재된 MT 화합물의 사용을 추가로 포함한다.

달리 말하면, 각각의 경우 약제는 병용 치료에 사용하기 위한 것이다. 전술한 바와 같이, 화합물은 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본원에 기재된 MT 화합물의 용도에 관한 것으로, MT 화합물은 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물과 함께 사용될 수 있다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변경시키는 화합물의 용도에 관한 것으로, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 본원에 기재된 MT 화합물과 함께 사용될 수 있다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 대상의 FTLD 증후군 치료에서 MT 화합물의 치료 효과를 증진시키는 약제의 제조에 있어서, 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물의 용도에 관한 것이다.

대상, 환자 및 환자군

본 발명은 다양한 측면에서, 대상 또는 환자는 동물, 바람직하게는 인간이다.

바람직한 치료 양태에서, 대상/환자는 FTLD 증후군을 갖는 것으로 진단된 인간이다. 일반적으로 대상/환자는 AD가 없는 사람(즉, 진단으로 AD에서 제외된 사람)이다. FTLD 증후군에 대해서는 아래에서 자세히 설명한다. FTLD 증후군의 진단은 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 의사에 의해 수행될 수 있다.

환자는 선택적으로 다른 FTLD 치료에 반응하지 못한 환자일 수 있다.

예방적 실시 양태에 있어서, 대상은 예컨대, 가족력, 유전 또는 다른 데이터에 기초하여 FTLD 증후군에 걸리기 쉬운 것으로 평가된 대상일 수 있다. 본원에 설명된 바와 같이, FTLD 증후군은 종종 가족력 또는 유전적 관련성을 나타낸다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서, 대상 또는 환자군은 MT 화합물로 치료하기 전에 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물로 이미 처리되고 있는 군일 수 있다. 예를 들어, 대상 또는 환자군은 본 발명에 따른 MT 화합물로 치료하기 전에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 또는 16주 전에, 적어도 3개월 전에 AD 치료를 받았다.

시냅스 신경전달( synaptic neurotransmission )을 변형시키는 화합물

본 발명은 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 치료 화합물을 포함하는 병용 요법에 기초한다. 이러한 화합물의 FTLD에서의 효과가 이전에 증명되지는 않았지만, AD의 치료를 위해 승인되었다.

이러한 화합물의 5가지 예가 AD에 대한 승인을 받았다(Casey, David A., Demetra Antimisiaris, and James O’Brien. "Drugs for Alzheimer’s disease: are they effective?." Pharmacy and Therapeutics 35.4 (2010): 208). 이 약물들 중 4 가지가 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs)로 분류되며, 이에는 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine) 및 갈란타민(galantamine)이 포함된다.

타크린은 심각한 간 독성과 관련되어 이후 제외되었다.

다섯번째 AD 약물인 메만틴(memantine)은 NMDA 수용체를 차단하여 글루타메이트 활성을 방해한다.

사용중인 4가지 약물은 아래에 간략하게 설명되어 있다:

리바스티그민(rivastigmine)은 butyrylcholinesterase(BuChE) 및 acetylcholinesterase를 모두 억제하는 비선택적 pseudoreversible acetylcholinesterase inhibitor이다(선택적으로 acetylcholinesterase를 억제하는 donepezil과 다름). 뇌 신경전달물질인 아세틸콜린을 분해할 수 있는 cholinesterase 효소를 억제함으로써 작동하는 것으로 생각된다.

갈란타민(galantamine)은 신체의 모든 영역에서 약하고 경쟁적이며 가역적인 cholinesterase inhibitor이며, 뇌의 특정 영역에서 human nicotinic acetylcholine receptors(nAChRs) α4β2, α7/5-HT3, α3β4 및 α6β4의 강력한 allosteric potentiating ligand이다. 뇌의 특정 부분에서 아세틸콜린의 농도와 작용을 증가시킨다. 아세틸콜린 방출을 증가시키기 위해 cholinergic neurons에서 nicotinic cholinergic receptors를 조절하는 활성을 보였다.

도네페질(donepezil)은 cholinesterases에 가역적, 비경쟁적으로 결합하고 불활성화시켜, 아세틸콜린의 가수분해를 억제한다. AChE는 BuChE 보다 선택적이다. 이러한 결과로 콜린성 시냅스에서 아세틸콜린 농도를 증가시킨다. 또한, 아세틸콜린에스테라아제 억제제로서의 작용에 더하여, 도네페질은 σ1 수용체(Ki = 14.6 nM)의 강력한 작용제(agonist)로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며, 주로 동물에서 이러한 작용을 통해 특정한 항-건망증 효과를 나타내는 것으로 나타났다.

메만틴(memantine)은 NMDA 수용체 길항제로서, 뇌 세포의 NMDA 수용체에 결합하고 신경전달물질 글루타메이트(glutamate)의 활성을 차단함으로써 특정 유형의 뇌 활동을 감소시킨다. 정상적인 수준에서 글루타메이트는 기억과 학습을 돕지만, 너무 높은 수준이면 글루타메이트가 신경 세포를 과 자극(overstimulate)하여 흥분독성(excitotoxicity)을 통해 죽이는 것으로 보인다.

메만틴은 glutamatergic NMDA 수용체에서 낮은 affinity voltage 의존성 비경쟁적 길항제이다. 메만틴은 Mg²⁺ 이온보다 높은 친화도로 NMDA 수용체에 결합함으로써 Ca² ⁺ 이온의 연장된 유입을 억제할 수 있으며, 특히 neuronal excitotoxicity의 기초를 형성하는 외연접 수용체(extrasynaptic receptors)로부터 억제할 수 있다.

메만틴은 NMDA 및 5-HT3 수용체와 유사한 잠재적인 다른 neuronal nicotinic acetylcholine receptors(nAChRs)에서 비경쟁적 길항제로서 작용하지만, 실험에서 nAChR 반응의 빠른 탈감각(desensitization) 때문에 정확히 확인하는 것은 어렵다. 또한 메만틴은 측좌핵(nucleus accumbens)과 복측 피개부(ventral tegmental areas)에서 세포 밖 아세틸콜린을 증가시킬 수 있다고 보고되어 있다(Shearman, E, Rossi, S, Szasz, B, Juranyi, Z, Fallon, S et al . (2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Research Bulletin 69:204-213).

본 발명의 실시예에서, 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 바람직하게는 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor) 또는 NMDA 길항제 중 하나 또는 둘 모두일 것이다. 상기 개시된 AD 치료제, 활성 유사체 또는 이들의 염일 수 있다.

FTLD 증후군

전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)라는 용어는 전체적인 뇌 무게가 가벼운 정도에서 심한 정도까지 감소하고, 전두엽 및 측두엽의 위축(atrophy)이 발생하는 진행성 뇌 질환 군을 의미한다. 피질 리본의 옅어짐과 백질의 변색도 있을 수 있다. 다른 경우에는 위축이 두정엽, 편도체, 해마, 시상 및 기저핵(미상핵 머리)으로 확장될 수 있다. 중뇌 흑질의 창백함, 신경 뿌리 앞의 위축 및 척수에서 측삭의 변색뿐만 아니라, 뇌실 확장도 관찰된다.

병리학에서 관찰되는 심한 위축의 대부분은 시냅스 손실, 수상돌기 위축 및 종종 표면층에서 두드러진 뉴런 손실의 결과이다.

남아있는 뉴런은 팽창(swelling, "ballooned"또는 "Pick cell"이라고 함)과 핵주위부(perikaryon) 내 세포 함유물(inclusion)이라는 두 가지 특이한 조직학적 특징을 나타내며, 주로 layer II(Pick body)에 포함된다. Pick body는 대개 변연(limbic, 치아이랑(dentate gyrus)을 포함하여 편도체와 해마에서 가장 높은 농도), paralimbic 및 ventral temporal lobe cortex에서 발견되며, 앞쪽 전두엽과 등쪽 측두엽에서도 볼 수 있다. 그들은 뇌의 다른 곳에서는 거의 발견되지 않는다. Pick body는 무작위로 배열된 타우 단백질의 필라멘트로 구성된다.

위축의 주요 부위에 따라, 임상 증상은 행동 변화 또는 언어 장애에 의해 지배된다. 증상의 시작은 대개 60세 이전에 발생하며, 진단에서부터 평균 생존 기간은 3년에서 10년 사이로 다양하다. 발병률은 45세에서 65세 사이의 인구에서 100,000명당 15명으로 추산된다. 두 가지 주요 임상 아형으로는 행동-변형 전두측두치매(behavioral-variant frontotemporal dementia)와 초기 진행성 실어증(primary progressive aphasia)이 있다. 세 번째 아형으로는 의미 치매(semantic dementia)가 있다(Riedl, L, Mackenzie, IR, Forstl, H, Kurz, A, Diehl-Schmid, J (2014) Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 10:297-3).

가장 일반적인 FTLD 증후군의 핵심 임상 진단 특징은 하기 표에 나타나있다:

FTLD 증후군의 임상 프로파일 및 핵심 진단 특징

FTD 질환을 앓고 있는 사람의 약 10-20%는 또한 치매가 시작하기 전이나 후에 운동 장애와 같은 중복/중첩 장애를 일으킬 것이다. FTD와 관련성이 높은 운동 장애에는 운동 신경 질환[근위축성 축삭경화증, amyotrophic lateral sclerosis, ALS]; 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy); 피질기저 퇴화(corticobasal degeneration)이 있다. 은친화 질병(argyrophilic grain disease)은 때때로 FTD 질환과 함께 나타나는 또 다른 장애이다.

이러한 연관성 때문에 이러한 징후들은 "FTLD 증후군"으로 간주된다.

MT 화합물 및 본 발명에서의 이의 용도

FTLD 환자의 약 40% 이상이 타우 병리를 가진 FTLD(FTLD-tau)를 보유하고 있으며, 약 50%는 TDP-43(TAR DNA-결합 단백질 43) 병리(FTLD-TDP)를 가지고 있으며, 나머지 10%는 육종(FUS; FTLD-FUS) 또는 유비퀴틴/p62(FTLD-UPS [ubiquitin proteasome system])에서 양성 융합된 것을 포함하였다.

상기 설명된 바와 같이, MT는 전술한 질환의 병리학적 특징인 세포에서의 타우 및 TDP-43 단백질 응집을 표적으로 하고 감소시킬 수 있는 작용 양식을 갖는다.

또한, 실험 데이터는 메틸티오니늄이 SH-SY5Y 세포에서 TDP-43 응집체 형성을 억제한다는 것을 보여준다. 0.05 μM MT로 세포를 처리한 후, 세포 내의 TDP-43 응집체 수는 50% 감소하였다. 이러한 발견은 면역 블롯 분석(immunoblot analysis)에 의해 확인되었다(Yamashita et al 2009).

본 발명의 실시에 유용한 MT 화합물의 예가 보다 상세히 기술될 것이다.

메틸티오니늄 잔기 ( Methylthioninium moiety )

본 발명에서 사용되는 MT-함유 화합물은 환원된 형태 또는 산화된 형태의 MT를 함유할 수 있다.

특히, 상기 화합물은 상기 기재된 MT 잔기 중 하나를 포함 할 수 있다. 상기 MT 잔기 자체는 안정하지 못하다. 따라서 MT 화합물은 예를 들어 LMT 또는 MT⁺ 염으로 투여될 것이다.

MT⁺ 염은 일반적으로 하나 이상의 음이온성 카운터(anionic counter) 이온(X^-)을 포함하여 전기적 중성을 이룬다. 상기 화합물은 수화물, 용매화물 또는 MT⁺ 염의 혼합 염일 수 있다.

LMT 함유 화합물은 일반적으로 예를 들어 하나 이상의 양성자성 산, 예로서 두 개의 양성자성 산의 존재에 의해 안정화될 것이다.

상기 염의 MT 함량은 화합물의 분자량 및 MT 잔기의 분자량에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 계산의 예를 기재하였다.

LMT 화합물

바람직하게는 MT 화합물은 LMT 화합물이다.

바람직하게는 MT 화합물은 WO2007/110627 또는 WO2012/107706에 개시된 유형의 "LMTX" 화합물이다.

따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다:

H_nA 및 H_nB(존재하는 경우)는 각각 동일하거나 상이한 양성자성 산이다.

"양성자성 산(protic acid)"은 수용액에서 양성자(H⁺) 공여체를 의미한다. 따라서, 양성자성 산 A^- 또는 B^-는 짝염기이다. 양성자성 산은 물에서 pH 7 미만이다(즉, 하이드로늄 이온의 농도가 10^-7 mol/L보다 높다).

일 실시 양태에서, 상기 염은 하기 화학식을 갖는 혼합 염이고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일-양성자성 산(mono-protic acids)이다:

그러나 바람직하게는, 상기 염은 혼합 염이 아니며, 하기 화학식을 갖는다:

각각의 H_nX는 이-양성자성 산(di-protic acid) 또는 일-양성자성 산(mono-protic acid)과 같은 양성자성 산이다.

일 실시 양태에서 염은 H₂A가 이-양성자성 산인 하기 화학식을 갖는다:

바람직하게는, 염은 비스 일 양성자성 산(bis monoprotic acid)인 하기 화학식을 갖는다:

본원에서 사용된 LMTX 화합물에 존재할 수 있는 양성자성 산의 예는 다음을 포함한다:

무기산: 할로겐화수소 산(예: HCl, HBr), 질산(HNO₃), 황산(H₂SO₄)

유기산: 탄산(H₂CO₃), 아세트산(CH₃COOH), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-Ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethansulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(Naphthalenedisulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)

바람직한 산은 일 양성자성 산이고, 염은 비스(일 양성자성 산) 염이다.

바람직한 MT 화합물은 LMTM이다:

LMTX 화합물의 다른 예는 다음과 같다:

산화된 MT 화합물

또 다른 실시 양태에서, MT 화합물은 MT⁺ 화합물이다.

바람직하게는 MT 화합물은 WO96/30766 또는 WO2007/110630에 개시된 유형의 MT⁺ 화합물이다.

따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합 염으로부터 선택될 수 있다:

여기서 X^-는 음이온성 카운터 이온이다.

본 발명의 일부 실시 양태에서, MT⁺ 화합물은 MTC, 예를 들면 하기에 기술된 바와 같이 "고순도"MTC이다.

본 발명의 일부 실시 양태에서, MT⁺ 화합물은 MTC가 아니다.

WO2011/036561 및 WO2011/036558에 설명된 바와 같이, MTC는 상이한 수화 수준을 갖는 다수의 폴리모프 형태(polymorphic form)로 발생한다.

본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 바람직한 MTC 폴리모프(polymorph)는 WO2011/036561에 개시된 "고순도"의 pentahydrate인 'form A'이다. 분자량은 약 409.9이다.

본 발명의 일부 실시 양태에서, MT⁺ 화합물은 고순도 MTC이다. 여기서 '고순도'는 아래에 제시된 하나 이상의 기준에 의해 정의된다.

일부 구체 예에서, MTC는 97% 이상의 순도를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 98% 이상의 순도를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 99% 이상의 순도를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 2% 미만의 Azure B를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 1% 미만의 Azure B를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.5% 미만의 Azure B를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.1% 미만의 Azure B를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.15% 미만의 Azure A를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.10% 미만의 Azure A를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.05% 미만의 Azure A를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.15% 미만의 Azure C를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.10% 미만의 Azure C를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.05% 미만의 Azure C를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.13% 미만의 MVB(Methylene Violet Bernstein)를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.05% 미만의 MVB를 갖는다.

일부 구체 예에서, MTC는 불순물로서 0.02% 미만의 MVB를 갖는다.

본원에 열거된 모든 퍼센트 순도는 달리 명시되지 않는 한 중량(weight) 기준이다.

일부 실시 양태에서, 상기 MTC는 유럽 약전(European Pharmacopeia: EP)에 규정된 것보다 우수한 원소 순도를 갖는다.

본 명세서에 사용된 용어 '원소 순도(elementals purity)'는 유럽 약전에 의해 규정된 12가지 금속(Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Fe, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb 및 Zn)의 양과 관련이 있다. 유럽 약전 최신판(제8판, 부록 8.8)은 이들 금속에 대해 다음과 같은 한계를 규정한다:

일 실시 양태에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값과 동일하거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 원소 순도(예를 들어, Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Fe, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb 및 Zn 각각에 대한)를 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.9배와 같거나 더 좋은 원소 순도를 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.8배와 같거나 더 좋은 원소 순도를 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.7배와 같거나 더 좋은 원소 순도를 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.5배와 같거나 더 좋은 원소 순도를 갖는다.

(예를 들어, 상기 설명한 EP8.8 값의 0.5배는 50μg/g Al, 0.5μg/g Cd, 50μg/g Cr 등일 수 있다.)

일 실시 양태에서, MTC는 100μg/g와 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 크롬 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 10μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 크롬 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 300μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 구리 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 100μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 구리 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 10μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 구리 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 200μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 철 수준을 갖는다.

일 실시 양태에서, MTC는 100μg/g과 같거나 더 좋은(즉, 더 낮은) 철 수준을 갖는다.

상기 순도 등급의 모든 타당하고 호환 가능한 조합은 각각의 개별적인 조합이 구체적이고 명시적으로 인용된 것과 같이 본원에 개시된다.

특정 실시 양태에서, MTC는 고순도 MTC이고, 여기서 '고순도(high purity)'는 98% 이상의 순도 및 다음 중 하나 이상의 특징을 갖는 것을 의미한다:

(i) 불순물로서 2% 미만의 Azure B;

(ii) 불순물로서 0.13% 미만의 MVB(Methylene Violet Bernstein); 또는

(iii) 유럽 약전 한계보다 더 좋은 원소 순도인 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn).

특정 실시 양태에서, MTC는 고순도 MTC이고, 여기서 고순도는 98% 이상의 순도 및 다음 중 하나 이상의 특징을 갖는 것을 의미한다:

(i) 불순물로서 1% 미만의 Azure B;

(ii) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure A;

(iii) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure C;

(iv) 불순물로서 0.13% 미만의 Methylene Violet Bernthsen(MVB);

(v) 유럽 약전 한계보다 더 좋은 원소 순도인 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn).

(i) 불순물로서 1% 미만의 Azure B;

(ii) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure A;

(iii) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure C;

(iv) 불순물로서 0.05% 미만의 Methylene Violet Bernthsen(MVB); 또는

특정 실시 양태에서, MTC는 고순도 MTC이고, 여기서 고순도는 적어도 98%의 순도 및 불순물로서 1% 미만의 Azure B의 특징을 갖는 것을 의미한다.

특정 실시 양태에서, MTC는 고순도 MTC이며, 여기서 고순도는 다음의 특성을 갖는다:

(i) 순도 98% 이상;

(ii) 불순물로서 1% 미만의 Azure B; 및

특정 실시 양태에서, MTC는 고순도 MTC이며, 여기서 고순도는 98% 이상의 순도 및 유럽 약전 한계보다 더 좋은 원소 순도인 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn).

MTC를 포함하는 '고순도' diaminophenothiazinium 화합물의 제조방법은 예를 들어 WO2006/032879, WO2008/007074(WisTa Laboratories Ltd) 및 WO2008/006979(Provence Technologies)에 개시되어 있다.

다른 MT 화합물의 예시는 WO2007/110630에 개시되어 있다. 이들의 분자량(anhydrous)은 다음과 같다:

MT와 관련하여 본원에 기술된 투여량은 분자량에 따라 조절된 MT 함유 화합물 및 사용되는 경우 수화물의 선택에 대해 준용된다. 예를 들어, MTC.0.5ZnCl₂('METHYLENE BLUE ZINC CHLORIDE DOUBLE SALT; CI 52015'이라고도 함)는 여러 공급 업체에 의해 일수화물(monohydrate)로서 상업적으로 입수할 수 있으며, 분자량이 18 이상일 수 있다. 보고된 바에 의하면, MTI는 반수화물(hemihydrate)로 이용할 수 있다.

본원에 기술된 본 발명의 다양한 측면(MT-함유 화합물에 관한 것과 같음)에서, 선택적으로 전술한 화합물들 중 어느 것일 수 있다:

일 실시 양태에서, 화합물 1이다.

일 실시 양태에서, 화합물 2이다.

일 실시 양태에서, 화합물 3이다.

일 실시 양태에서, 화합물 4이다.

일 실시 양태에서, 화합물 5이다.

일 실시 양태에서, 화합물 6이다.

일 실시 양태에서, 화합물 7이다.

일 실시 양태에서, 화합물 8이다.

일 실시 양태에서, 화합물 9이다.

일 실시 양태에서, 화합물 10이다.

일 실시 양태에서, 화합물 11이다.

일 실시 양태에서, 화합물 12이다.

일 실시 양태에서, 화합물 13이다.

또는 상기 화합물은 이들의 수화물, 용매화물 또는 혼합 염일 수 있다.

MT 화합물 투여량의 예

이하에 기술된 투여량은 환자가 성인 인간(전형적인 체중 50 내지 70kg)인 기준을 전제로 한다. 원하는 경우, 상응하는 투여량은 대상의 중량 인자를 사용하여 이 범위를 벗어나는 대상에게 이용될 수 있으며, 대상 체중을 60kg으로 나눠 각 개별 대상에 대한 곱셈 계수(multiplicative factor)를 제공할 수 있다.

본원에 기술된 투여량은 "MT" 코어의 양을 기준으로 한다. MT-함유 화합물의 상응하는 투여량은 LMT 코어의 경우 285개(MT⁺ 코어의 경우 284개)의 분자량에 기초한 "중량 인자"를 사용하여 쉽게 제공될 수 있다.

"중량 인자(weight factor)"란 포함하는 MT의 중량 대비 순수한 MT 함유 화합물의 상대적 중량을 의미한다. 예를 들어 LMTM의 중량 인자는 1.67이다. 본원의 MT 화합물에 대해 다른 중량 인자가 계산될 수 있고, 이에 상응하는 투여량 범위가 계산 될 수 있다.

본 발명의 실시에서, MT 투여는 전형적으로 하루에 총 0.5 내지 400mg의 MT를 환자에게 투여하고, 선택적으로 2회 또는 그 이상으로 나누어 투여할 것이다.

예시적인 투여량은 1 내지 350mg이다.

또한, 예시 투여량은 2 내지 300mg이다.

또한, 예시 투여량은 4 내지 250mg이다.

또한, 바람직한 투여량은 6 내지 240mg이다.

또한, 바람직한 투여량은 7 내지 220mg이다.

본원에서 설명된 바와 같이, 3상 임상 시험의 결과는 상대적으로 저용량의 MT 화합물(대조군으로서 시험에서 사용된 1일 2회 4mg LMTM, 1일 총 8mg LMTM) 조차도 과거대조군에서 볼 수 있는 인지 저하와 비교하여 FTD에서 이점을 보여준다. 이것은 추가 치료로 AD 치료가 이루어졌는지 여부와 무관하다.

따라서, 본 발명은 다른 측면에서, 대상에서 FTLD 증후군을 치료(치료 또는 예방)하는 방법이 제공되며, 이 방법은 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 MT 화합물 투여는 하루에 총 0.5 내지 20mg의 MT를 제공하고, 선택적으로 2회 또는 그 이상의 투여 량으로 분할할 수 있다. 선택적으로, MT 화합물은 뇌에서의 시냅스 신경전달을 변형시키는 치료와 병용하여 제공된다.

총 MT 투여량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4mg 중 어느 하나에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20mg 중 어느 하나까지일 수 있다.

MT 투여량의 예는 1 내지 20mg이다.

또한, 예시적인 MT 투여량은 2 내지 15mg이다.

또한, 예시적인 MT 투여량은 3 내지 10mg이다.

또한, 바람직한 MT 투여량은 3.5 내지 7mg이다.

또한, 바람직한 MT 투여량은 4 내지 6mg이다.

흡착 인자( Adsorption factors )

예상치 못하게, 저용량의 MT 염이 FTLD 증후군 치료에 있어 치료 효과를 나타낸 발견은 LMTX 염의 예를 이용하여 입증되었다. 그러나 이 발견은 LMT와 MT⁺ 염의 투여에 영향을 미친다.

본 발명자들은 LMTX 염과 함께 투여하는 것이 MT⁺ 염에 비해 보다 효율적인 흡착을 허용한다는 것을 알아냈다. 일반적으로 MT 흡착은 LMTX 염으로서 전달될 때 MT⁺ 염과는 대조적으로 약 1.5배 더 클 수 있다. 이러한 1.5 인자는 본 명세서에서 "흡착 인자"로 지칭될 수 있다.

따라서, 본 발명의 특정 양태에서, MT⁺ 염의 투여량은 유사한 혈장 농도를 달성하기 위해 LMTX 염을 사용하는 경우보다 높을 수 있다.

따라서, 하나의 바람직한 MT⁺ 염의 투여량은 약 5.25 내지 10.5mg MT일 수 있으며, 이는 LMTX로서 전달될 때 3.5 내지 7mg MT와 유사한 흡착 투여량이 제공될 것으로 기대된다.

본원에 기재된 임의의 MT 화합물은 환원제로 제형화될 수 있다. 특히, MTC와 같은 MT⁺ 염은 아스코르브산염(ascorbate)과 같은 환원제로 제형화된 다음, 동결 건조될 수 있다(WO02/055720). 이는 화합물에 의해 전달된 MT의 흡착을 향상시킬 것으로 기대된다.

축적 인자( Accumulation factors )

당업자가 알 수 있는 바와 같이, 주어진 1일 투여량에 대해 보다 빈번한 투여는 약물의 보다 큰 축적을 유도할 것이다.

본 발명자들은 다음과 같이 MT에 대한 추정 축적 인자를 도출하였다:

하기에 설명된 바와 같이, MT를 환원형(LMT) 형태로 투여할 때, 산화된(MT⁺) 형태와 비교하여 상기 언급된 범위 내에서 더 적은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

하기에 설명된 바와 같이, MT 투여량을 하루에 더 많은 용량으로 나누어 투여하는 경우, 매일 단일 투여 또는 더 적은 일일 당 투여량과 비교하여, 상기 언급된 범위 내에서 더 적은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

신경전달 조절 화합물의 투여량

FTD 병용 요법에서 사용되는 신경전달 조절 화합물의 투여량은 AD의 치료를 위해 동일한 화합물을 투여할 때 통상적으로 주어지는 투여량과 일반적으로 일치할 것이며, 더 낮은 또는 더 많은 투여량이 문제의 약물의 안전 한계와 일치하여 사용될 수 있다. 일반적인 치료를 위한 전형적인 투여량은 다음과 같이 요약된다. 그러나, 다른 용량이 또한 적절할 수 있다. 예를 들어 비정형 제형 또는 투여 형태(예를 들어, 장시간 방출 제형 또는 '패치' 버전)에 대한 것이다.

도네페질(Donepezil): 환자가 최소 4~6주 동안 매일 5mg을 복용한 후에 일반적으로 1일 1회 10mg의 용량이 투여된다. 환자가 최소 3개월 동안 매일 10mg을 복용한 후, 1일 1회 23mg의 용량이 투여될 수 있다.

리바스티그민(Rivastigmine): AD에서 리바스티그민 타르타르산염 캡슐의 권장 복용량은 하루 6~12mg이며, 1일 2회로 나누어 투여할 수 있다(1일 2회 3mg~6mg). 따라서, 초기 투여는 예를 들어 1일 2회 4mg 경구 투여, 바람직하게는 아침 및 저녁 식사와 함께 투여될 수 있다.

갈란타민(Galantamine): 최소 4주간의 치료 후, 초기 투여량에 잘 견디면 하루 2회 8mg을 유지하여 투여할 수 있다. 1일 2회 12mg의 추가 투여량 증가는 이전 투여량에서 최소 4주 후에 시도해야 한다. 최대 투여량은 1일 16~24mg이다.

메만틴(Memantine): 초기 투여량: 1일 1회 5mg 경구 투여, 그 다음 주당 5mg씩 상향. 유지 투여량: 1일 2회 10mg까지 1일 1회 5mg. 최대 투여량: 하루 20mg.

치료 기간 및 효과

본원에 기재된 FTLD 증후군의 치료를 위해, 치료 처방은 바람직하게는 지속 기간 동안 연장될 것이다. 특정한 기간은 의사의 재량에 따른다.

예를 들어, 치료 기간은 다음과 같을 수 있다:

최소 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상.

최소 2, 3, 4, 5년 이상.

6개월에서 12개월 사이.

1년에서 5년 사이.

바람직한 실시 양태에서, 지속은 FTLD 증후군의 중증도를 평가하기 위해 사용되는 하나 이상의 기준의 저지 또는 '저하에서의 감소(reduction in decline)'를 달성할 수 있다. 예를 들어, 1년 동안 최소 저하에서의 감소는 다음 값과 적어도 같을 수 있다:

이는 위약(placebo)을 사용하여 동일한 처방을 받는 적절한 대조군 또는 대조 대상과 비교하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 대조 FTLD 집단이 1년과 같이 특정한 시간 동안 ACE-R 15 points 저하(decline)를 보이는 경우(-15); 그 기간 동안 바람직한 3 point 감소(reduction)는 -12 저하(decline)로 나타난다.

다른 실시 양태에서, 치료는 저하를 억제하기에 충분할 수도 있고, 또는 실제로 일부 인지적 이점을 나타낼 수도 있다.

예방(prophylaxis)을 위해 치료(treatment)가 진행될 수 있다.

모든 경우 치료 기간은 일반적으로 의사의 조언과 검토를 받는다.

경구용 제형

본 발명의 측면 및 실시 양태에서, 본원에 기재된 활성 성분 화합물(MT 및/또는 AD 치료제)은 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는 대상/환자에게 경구로 투여된다.

따라서 한 측면에서, 본 발명에서는 (활성 성분으로서) 다음을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:

(i) 메틸티오니늄(MT) 화합물인 제1화합물; 및 (ii) 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물.

약학적 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 FTLD 증후군을 치료하도록 적용될 수 있다.

상기 MT-화합물 및 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 바람직하게는 본원에 제시된 실시예로부터 선택되며, 비제한적인 예로서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 결합된 LMT 화합물을 포함한다.

본 발명자들은 예비 실험을 통해 이러한 유형의 화합물이 물리적으로 양립할 수 있음을 보여주었다.

상기 조성물은 인간에게 경구 투여하기 위한 단위 조성물, 예를 들면, 섭취 가능한 정제, 구강정(buccal tablets), 트로키 캡슐(troches capsules), 엘릭서(elixirs), 현탁액 등의 형태인 것을 특징으로 할 수 있다.

상기 화합물은 본원에 기재된 투여량 및 바람직한 효과에 따라 치료적 또는 예방적 유효량으로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.

예를 들면, 상기 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 다음과 같이 존재할 수 있다:

도네페질(Donepezil): 5~23mg 사이, 예를 들어 5, 10, 15, 20, 23mg.

리바스티그민(Rivastigmine): 3~12 mg 사이, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 8, 10 12mg.

갈란타민(Galantamine): 4~24mg 사이, 예를 들어 4, 8, 12, 16, 20, 24mg.

메만틴(Memantine): 5~20mg 사이, 예를 들어 5, 10, 15, 20mg.

예를 들면 상기 MT는 다음과 같이 존재할 수 있다:

예시적인 투여 단위는 0.5 내지 60mg을 함유할 수 있다.

또한, 예시적인 투여 단위는 0.5 내지 10mg을 함유할 수 있다.

또한, 예시적인 투여 단위는 1 내지 10mg의 MT를 함유할 수 있다.

또한, 예시적인 투여 단위는 2 내지 9mg의 MT를 함유할 수 있다.

또한, 예시적인 투여 단위는 3 내지 8mg의 MT를 함유할 수 있다.

또한, 바람직한 투여 단위는 3.5 내지 7mg의 MT를 함유할 수 있다.

또한, 바람직한 투여 단위는 4 내지 6mg의 MT를 함유할 수 있다.

일부 실시 양태에서, 상기 양은 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg의 MT이다.

상기 설명한 바와 같이, LMTM에 대한 MT 중량 인자는 1.67이다. 단일 또는 단순 분획량의 활성 성분을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예로서 LMTM 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100mg 등을 포함할 수 있다.

상기 설명한 바와 같이, MTC.5H₂0의 MT 중량 인자는 1.44이다. 단일 또는 단순 분획량의 활성 성분을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예로서 MTC.5H₂0 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20, 40, 50, 60, 70, 80mg 등을 포함할 수 있다.

상기 조성물을 매일 2회 복용하는 경우, 상기 양은 2배로 줄일 수 있다.

비제한적인 예로는 4mg LMTM과 10 또는 20mg Donezipil이 포함된다.

비제한적인 예로는 4mg LMTM과 6 또는 12mg Rivastigmine이 포함된다.

비제한적인 예로는 4mg LMTM과 5, 10 또는 20mg Memantine이 포함된다.

비제한적인 예로는 10mg LMTM과 10 또는 20mg Donezipil이 포함된다.

비제한적인 예로는 10mg LMTM과 6 또는 12mg Rivastigmine이 포함된다.

비제한적인 예로는 10mg LMTM과 5, 10 또는 20mg Memantine이 포함된다.

비제한적인 예로는 30mg LMTM과 10 또는 20mg Donezipil이 포함된다.

비제한적인 예로는 30mg LMTM과 6 또는 12mg Rivastigmine이 포함된다.

비제한적인 예로는 30mg LMTM과 5, 10 또는 20mg Memantine이 포함된다.

비제한적인 예로는 50mg LMTM과 10 또는 20mg Donezipil이 포함된다.

비제한적인 예로는 50mg LMTM과 6 또는 12mg Rivastigmine이 포함된다.

비제한적인 예로는 50mg LMTM과 5, 10 또는 20mg Memantine이 포함된다.

일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물(예를 들어, 제형, 제제, 약제)은 화합물 또는 본원에 기재된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 것이다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 문제의 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투여 형태 등에 관련된다. 각각 담체, 희석제, 부형제 등도 제제의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.

일부 실시 양태에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 화합물과 함께 당업자에 널리 알려진 다른 약학적으로 허용되는 성분을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물이며, 다른 약학적으로 허용되는 성분은 이에 제한되는 것은 아니나, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 필러, 버퍼, 방부제, 항산화제, 윤활유, 안정제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어 습윤제), 마스킹제, 착색제, 향료, 및 감미료를 포함할 수 있다.

일부 실시 양태에서, 상기 조성물은 다른 활성제, 예를 들어 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함한다.

적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 의약품 텍스트에서 찾을 수 있다. 예를 들면, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994를 참조할 수 있다.

일부 실시 양태에서, 투여 단위는 정제이다.

일부 실시 양태에서, 투여 단위는 캡슐이다.

일부 실시 양태에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.

일부 실시 양태에서, 상기 캡슐은 HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) 캡슐이다.

제제는 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 화합물을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 화합물을 담체(예를 들어, 액체 담체, 미분된 고체 담체 등)와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.

일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제는 glyceride(예를 들어, Gelucire 44/14 ®lauroyl macrogol-32 glycerides PhEur, USP) 및 colloidal silicon dioxide (예를 들어, 2% Aerosil 200 ®Colliodal Silicon Dioxide PhEur, USP) 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 상기 조성물은 바람직하게는 건조 압축에 적합한 하나 이상의 희석제를 더 포함한다. 약학적 조성물은 화합물이 실질적으로 안정한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

또한, 약학적 조성물은 일반적으로 윤활제를 포함할 것이다. 윤활제의 예로는 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아르산(stearic acid), glycerylbehaptate, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 산화에틸린 폴리머(ethylene oxide polymers; 예를 들면, Union Carbide, Inc., Danbury, CT로부터 등록상표 Carbowax로 입수할 수 있는 것들), 나트륨 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate), magnesium lauryl stearate, 스테아린산마그네슘(magnesium stearate) 및 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물, 및 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil)가 있다. 바람직한 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아린산마그네슘 및 스테아린산마그네슘을 포함한다. 가장 바람직한 윤활제는 스테아린산마그네슘이다. 윤활제는 일반적으로 총 (uncoated) 정제 중량의 약 0.5 내지 약 5.0%를 구성한다. 사용된 윤활제의 양은 일반적으로 약 1.0 내지 약 2.0%, 바람직하게는 0.5 내지 2.0% w/w이다.

희석제 및 윤활제 이외에, 다른 통상적인 부형제도 본 발명의 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 부가적인 부형제는 붕해제, 결합제, 향료, 색소 및 활택제를 포함한다. 일부 부형제는 예를 들어 결합제 및 정제 붕해제와 같은 여러 기능을 수행할 수 있다.

정제 붕해제(disintegrant)는 신속한 용해를 위해 필요한 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 투여 형태가 수성 환경에 놓일 때 정제 또는 캡슐에서 입자 결합의 물리적 힘에 반대하는 부형제이다. 붕해제의 예로는 crosslinked polyvinylpyrrolidone(crospovidone), sodium starch glycolate, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose(sodium croscarmellose), 및 pregelatinized starch가 포함된다. 일반적으로, 붕해제의 양은 0 내지 약 25% w/w, 보다 일반적으로는 약 1% 내지 약 15% w/w, 통상적으로는 10% w/w 미만 또는 5% w/w 미만일 수 있다.

결합제(binders)는 고체 제제에서 입자 점착에 기여하는 부형제이다. 결합제의 예로는 셀룰로오스 유도체(carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, microcrystalline cellulose) 및 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토덱스트린과 같은 당류, 및 만니톨, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전호화분 녹말, 알긴산, 및 알긴산나트륨과 같은 이들의 염, 마그네슘알루미늄실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 카라기난 등이 포함된다. 일반적으로, 결합제의 양은 조성물의 0% 내지 95% w/w와 같이 광범위하게 변할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 부형제는 다수의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 정제용 희석제는 또한 결합제의 역할을 할 수 있다.

활택제(glidants)는 유동성을 향상시키기 위해 분말에 첨가되는 물질이다. 활택제의 예로는 스테아린산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, Aerosil로 판매되는 등급), 전분 및 활석이 포함된다. 활택제는 약학적 조성물 중에 0 내지 약 5% w/w 수준으로 존재할 수 있다. 그러나 부형제는 여러 기능을 수행할 수 있다. 윤활제, 예를 들어 스테아린산마그네슘 는 또한 활택제로서 작용할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 색소의 예로는 이산화티타늄 및/또는 FD&C 염료로 알려진 것과 같은 식품에 적합한 염료 및 천연 착색제가 포함된다. 착색제는 전술한 본 발명의 측면에 따라 압축된 분말 혼합물에 사용되기는 어려울 것이나, 하기에 기술된 바와 같이 조성물에 도포된 코팅의 일부를 형성할 수 있으며, 이 경우 착색제는 약 2.0% w/w 이하의 양으로 필름 코팅에 존재한다.

정제는 최종 제품에 질감, 삼킴 용이성 및 멋진 외관을 부여하는 통상적인 필름 코팅으로 바람직하게 코팅된다. 많은 중합체 필름-코팅 물질이 당업계에 공지되어있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 부분 가수분해된 폴리비닐알코올(PVA)이다. HPMC 및 PVA는 등록 상표 Opadry 하에 코팅 보조제로서 작용하는 부형제를 함유하는 코팅 제형에서 예를 들면 Colorcon로부터 상업적으로 구입할 수 있다. Opadry 제형은 또한 활석, 폴리덱스트로오스, 트라이아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 이산화티타늄 및 하나 이상의 염료 또는 레이크를 함유할 수 있다. 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리아세트산비닐과 같은 비닐 공중합체, 및 아크릴레이트- 메타크릴레이트 공중 합체를 비롯한 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 사용될 수 있다. 필름 코팅의 사용은 청색의 코팅되지 않은 코어가 삼키는 동안 입 안쪽을 얼룩지게 할 수 있기 때문에 다루기 쉬운 장점이 있다. 코팅은 또한 투약 형태의 광 안정성을 향상시킨다.

정제의 코팅은 통상적인 코팅 팬을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 공정의 바람직한 실시예에서, 코팅 팬은 배기 온도가 35-55℃, 보다 바람직하게는 40-50℃에 도달할 때까지 가열된 주입구 공기를 사용하여 예열된다. 일반적으로 45-75℃, 바람직하게는 50-65℃의 주입구 온도에서 10-15분 동안 가열된 주입구 공기를 가할 필요가 있다. 활성 성분(예를 들어, LMTM)을 함유하는 정제 코어를 코팅 팬에 첨가하고 수성 필름 코팅을 적용시킨다. 분무 속도는 원하는 중량 증가(코팅 중량)가 달성될 때까지 베드 온도가 38-48℃, 보다 바람직하게는 42-44℃로 유지되도록 제어된다.

제제는 신속 또는 천천히 방출되도록 준비될 수 있다; 즉시, 지연, 시간 초과 또는 지속된 방출; 또는 이들의 조합을 포함한다.

즉시 방출 제품 약물의 용해 또는 흡수의 지연 또는 연장을 일으키지 않고, 성분 또는 활성 잔기가 위장관에서 용해되도록 한다. 즉시 방출 제품의 용해 시험 요건은 산업 지침(CDER 1997) " Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms", (CDER 1997) " Immediate release solid oral dosage forms - Scale up and Post approval Changes", ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products에 나와 있다. USP 및 유럽 약전(제6판)에 기술된 바와 같이, 가장 일반적으로 사용되는 용해 시험 방법은 basket 방법(USP 1) 및 paddle 방법(USP 2)이다. 상기 기재된 방법은 간단하고 강력하며 잘 표준화되어 전 세계적으로 사용된다. 이들은 다양한 약물 제품에 대한 용해 시험을 허용할 만큼 충분히 유연하다. 용해 작용에 영향을 미치는 다음의 매개변수들은 예를 들면, 즉시 방출 고체 구강 제품에 대한 적절한 시험관 내 용해 시험 조건을 선택하는 것과 관련될 수 있다: 장치, 교반 속도, 용해 매질 및 온도.

MT만을 함유하는 조성물

활성 성분으로서 MT만을 함유하는 조성물의 경우, 일부 실시 양태에서, 상기 단위 중의 MT의 양은 약 0.5 내지 10 mg일 것이다.

예시적인 투여 단위는 1 내지 10mg의 MT를 함유할 수 있다.

본원에 기술되거나 설명된 중량 인자를 사용하여, 당업자는 경구 제제로 사용하기 위한 MT 함유 화합물의 적절한 양을 선택할 수 있다.

상기 설명한 바와 같이, LMTM의 MT 중량 인자는 1.67이다. 단일 또는 단순 분획량의 활성 성분을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예로서 LMTM 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18mg 등을 포함할 수 있다.

상기 설명한 바와 같이, MTC.5H₂0의 MT 중량 인자는 1.44이다. 단일 또는 단순 분획량의 활성 성분을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예로서 MTC.5H₂0 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20mg 등을 포함할 수 있다.

부품 키트

본원에 기재된 투여 조성물(예컨대, MT 함유 화합물 및/또는 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물)과 선택적으로는 다른 성분을 포함하는 조성물은 본원에 기재된 병용 치료에서의 사용 지침과 함께 표지된 패킷(packet)으로 제공될 수 있다.

일 실시 양태에서, 팩(pack)은 약학 분야에서 잘 알려진 바와 같이 병(bottle)이다. 전형적인 병은 childproof, HDPE pushlock closure와 함께 약전 등급 HDPE(High-Density Polyethylene)로 제조되며, 봉지(sachets) 또는 통(canisters)에 들어 있는 실리카 겔 건조제를 포함한다. 병 자체는 라벨을 포함할 수 있으며, 지침 및 선택적으로 라벨의 추가 복사본과 함께 골판지 용기에 포장될 수 있다.

일 실시 양태에서, 팩 또는 패킷은 실질적으로 수분-불투과성인 블리스터 팩(blister pack), 바람직하게는 알루미늄 캐비티 및 알루미늄 포일을 갖는 것이다. 이러한 경우, 팩은 지침 및 용기의 라벨과 함께 골핀지 용기에 포장될 수 있다.

상기 라벨 또는 지침은 약물이 의도된 관련 FTLD 증후군에 관한 정보를 제공할 수 있다. 상기 라벨 또는 지침은 본원의 조성물이 본원에 기재된 병용 치료에 사용되어야 한다는 것을 사용자에게 지시하는 정보를 제공할 수 있다.

상기 라벨 또는 지침은 본원에 기재된 조성물의 최대 허용 일일 투여량에 관한 정보를 제공할 수 있다 - 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회(b.i.d.), 또는 1일 3회(t.i.d.).

상기 라벨 또는 지침은 본원에 기재된 치료의 권장 기간에 관한 정보를 제공할 수 있다.

산화 및 환원된 MT 화합물의 혼합물

본 발명에 사용하기 위한 MT 화합물은 산화된 형태와 환원된 형태의 혼합물을 포함할 수 있다.

특히, LMT-함유 화합물은 합성 동안 '불순물'로서 산화된(MT⁺) 화합물을 포함할 수 있으며, 또한 합성 후에 산화되어(예를 들어, autoxidize) 상응하는 산화된 형태를 제공할 수 있다. 따라서, 불가피한 것은 아지만, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 상응하는 산화된 화합물의 적어도 일부를 불순물로서 함유할 것이다. 예를 들면, "LMT" 염은 10 내지 15% MT⁺ 염을 포함할 수 있다.

염 및 용매화물

본원에 기재된 MT 함유 화합물은 그 자체가 염이지만, 이들은 또한 혼합 염(즉, 다른 염과 결합)의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 혼합 염은 "및 그의 약학적으로 허용되는 염"이라는 용어에 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에서 용어 "용매화물(solvate)"은 용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들어 일수화물(mono-hydrate), 2수화물(di-hydrate), 3수화물(tri-hydrate), 5수화물(penta-hydrate) 등으로 알맞게 지칭될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 화합물에 대한 임의의 언급은 용매화물 및 그의 임의의 수화물 형태를 포함한다.

당연히, 화합물 염의 용매화물 또는 수화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명 및 본 발명이 속하는 기술 수준을 보다 충분하게 기술하고 개시하기 위해 다수의 특허 및 공개특허가 본원에 인용된다. 이들 참조 문헌 각각은 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것처럼 개시 내용 전체가 동일한 범위로 본원에 참조된다.

후술하는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다"와 "포함하는" 및 "포함한"과 같은 변형은 명시된 완전체 또는 단계 또는 완전체들의 그룹 또는 단계들의 그룹을 포함하며, 다른 완전체 또는 단계 또는 완전체들의 그룹 또는 단계들의 그룹을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 담체의 혼합물 등을 포함한다.

본원에서 범위는 종종 "약" 하나의 특정 값으로부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로 표현된다. 그러한 범위로 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 이와 유사하게, 값이 근사값으로 표현될 때, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 또 다른 실시예를 형성한다.

본원에서 모든 하위 제목은 편의를 위해서만 포함되며, 어떤 식으로든 개시를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

본 발명은 이하의 비제한적인 도면 및 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 이들에 비추어 당업자에게 자명할 것이다.

본원에 인용된 모든 참고 문헌의 개시는 본 발명을 수행하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 한 상호 참고로서 본원에 구체적으로 포함된다.

실시예

실시예 1 - MT -함유 화합물의 합성 및 제형

본원에 기재된 MT-함유 화합물의 화학적 합성 방법은 당업계에 공지되어있다. 예를 들면:

화합물 1 내지 7의 합성은 WO2012/107706에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

화합물 8의 합성은 WO2007/110627에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

화합물 9(MTC)의 합성은 당업계에 잘 알려져 있다. 고순도 MTC의 합성 예가 WO2006/032879 및 WO2008/007074에 개시되어 있다.

화합물 10 내지 13의 합성은 WO2007/110630에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

실시예 2 - AD 치료제 화합물의 유용성

본 발명에서 유용한 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChEI) 또는 NMDA 수용체 길항제로서 상업적으로 입수 가능하다.

AChEI의 예로는 tacrine(Cognex™First Horizon), donepezil(Aricept™ivastigmine(Exelon™Novartis), 및 galantamine(Razadyne™formerly Reminyl™을 포함한다. 메만틴은 예를 들어 Forest에서 Ebixa™또는 Namenda™로 이용 가능하다.

실시예 3 - 행동 변형 전두측두치매 ( bvFTD ) 치료를 위한 타우 및 TDP -43 응집 억제제, leuco - methylthioninium - bis ( hydromethanesulfonate ) ( LMTM )의 3상 시험

행동 변형 전두측두치매 ( Behavioural variant frontotemporal dementia , bvFTD ).

FTD는 알츠하이머병 다음으로 두 번째로 흔한 형태의 조기 발병 치매이며, 전 세계적으로 모든 치매의 약 10-20%를 차지한다. FTD는 55세에서 65세 사이의 100,000명당 3~15명 정도 발생한다. 이 병은 느리고 감지하기 힘들다: 30-50%의 환자에서 가족력이 있으며 남성과 여성에게 거의 똑같이 영향을 미친다. 주요 임상 증후군은 행동 변형과 언어 변형(의미 치매[SD] 및 진행성 비유창성 실어증[PNFA])이다.

임상 증후군 아형 발병률

- 10,000명 중 bvFTD 1.47명

- 10,000명 중 SD 0.16명

- 10,000명 중 PNFA 0.25명

FTLD 병리학적 스펙트럼은 36-50% 타우(FTLD-Tau) 및 50% TDP-43(FTLD-TDP)를 나타낸다. 두 병리 모두 LMTM에 의해 치료될 수 있다고 여겨진다. bvFTD는 18개월의 기간 내에 모집할 수 있는 가장 큰 가능성을 제공함으로써 표적 FTD로 선정되었다.

도 1은 52주 병렬 그룹 무작위 통제 임상 시험의 연구 설계를 보여준다.

용량 선택: 대조군( Control Arm ) 으로서 1일 2회 4mg

LMTM은 소변과 대변 변색과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 언블라인딩(unblinding)을 방지하기 위해 건강한 지원자에 대한 14일 및 25일 반복 투여 시험에서 유사한 변색을 보이는 가장 낮은 용량으로서 1일 2회 4mg을 대조군으로 선택하였다.

용량 선택: 활성 처리군( Active Treatment Arm )

MTC를 사용하여 경증/중등 AD의 치료를 위한 제2상 시험에서 경험에 따라 1일 2회 LMTM 100mg(200mg/day)의 활성 용량을 선택하였다(WO2009/044127 참조).

실시예 4 - 시행 종점

하기의 종점은 3상 시험에 대해 정의된다:

최초 종점:

(1) Addenbrooke's Cognitive Examination - revised(ACE-R) 및 (2) Functional Activities Questionnaire [FAQ] 또는 MRI(with Bonferroni Holme correction).

2차 종점:

Frontotemporal Dementia Rating Scale(FRS); Alzheimer's Disease Cooperative Society-Clinical Global Impression of Change[ADCS-CGIC]; Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS Parts II and III, for safety).

예비적 종점:

ACE-R이 현재 철회됨에 따라 ACE-III; MMSE; bvFTD와 관련된 알려진 유전적 돌연변이와 함께 대상에서 LMTM의 효과

실시예 5 - 전력 분석 및 샘플 크기

ACE-R은 전력 계산의 최초 종점으로 선택되었다. 그러나 Kipps < 2이고 비정상적인 PET인 경우는 12분 이상 진행되지 않았기 때문에(Mioshi et al. (2006) Int J Geriat Psych 21:1078-1085; Kipps Neurology (2008) 70:2046-2052) 위축(≥ Kipps 2)의 MRI 증거를 갖는 경우가 더 필요했다.

ACE-R 총점이 기준선에서 52주까지 13.4 ± 13.8로 변하는 것으로 가정한다.

180명(치료군 당 90 명)의 샘플로 예상되는 저하(6.7 units)의 50% 감소가 예상되는 경우, 6.7 units(또는 예상된 저하의 50% 감소) 양면 유의 수준 0.05의 다른 처리를 탐지하기 위해 90% 전력이 필요하다.

실시예 6 - 주요 포함 기준

1 bvFTD에 대한 International Consensus Criteria에 따른 가능성 있는 bvFTD의 진단(Rascovsky et al., 2011, Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 134:2456-2477)

2 중심적으로 평가되는 전두측두 위축 지수 2 이상(Kipps et al., 2007, Clinical significance of lobar atrophy in frontotemporal dementia: application of an MRI visual rating scale. Dementia Geriat. Cognit. Disord. 23:334-342)

3 Screening visit에서 MMSE ≥20

4 Screening visit에서 Age <80

5 Screening visit에서 Modified Hachinski ischemic score ≤4

6 Informant/caregiver(≥ 2 hours per day, ≥ 3 days per week)

7 AD-표지 치료(아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 메만틴), 3개월 이상일 때 시작하여 스크리닝 전 6주 이상 안정적 용량으로 투여

실시예 7- ITT 모집단

처음에는 369명 환자의 자격 여부가 평가되었다. 이 중 149명의 스크리닝이 실패했으며, 75%는 사전 스크리닝에서 제외되었고 25%는 스크리닝에서 제외되었다. 이로써 남은 220명의 환자가 등록되어 무작위 추출되었다.

도 2는 전반적인 연구 배치를 보여준다.

ITT 모집단의 인구 통계는 다음과 같다:

ITT 모집단의 기준 질병 특성은 다음과 같다:

실시예 8 -1차 분석 모델

ACE-R, FAQ 및 Whole Brain Volume에 대한 1차 분석 모델은 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg 사이의 차이를 보이지 않았다. 이는 도 3에 나타나있다.

또한, ADCS-CGIC, FRS, MMSE, UPDRS(안전성 결과)에서 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg 사이에 차이가 없었다.

이에 대한 하나의 가능한 설명은 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg 모두 LMTM의 안전성과 유효성을 테스트하기 위한 경증에서 중등도의 AD 환자의 3상 시험에서 나타난 개별 결과와 일치하는 유사한 효능을 갖는다는 것이다[데이터는 나타내지 않음].

이러한 결론은 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg일 때 과거대조군 보다 훨씬 적은 ACE-R 및 MMSE에서 보인 저하가 관찰됨으로써 뒷받침된다. 이는 도 4에 나타나있다(references as follows: Kipps, CM, Nestor, PJ, Dawson, CE, Mitchell, J, Hodges, JR (2008) Measuring progression in frontotemporal dementia: Implications for therapeutic interventions. Neurology 70:2046-2052; Mioshi, E, Hodges, JR (2009) Rate of change of functional abilities in frontotemporal dementia. Dementia Geriat. Cognit. Disord. 28:419-426; Vercelletto, M, Boutoleau-Bretonniere, C, Volteau, C, Puel, M, Auriacombe, S et al. (2011) Memantine in Behavioral Variant Frontotemporal Dementia: Negative Results. J Alzheimers Dis 23:749-759).

또한, 이를 아래 표에 나타내었다.

실시예 9 - AD 치료와 공동 약제(co- medication )의 효과

뇌에서 시냅스 신경전달을 변형시키는 증상이 있는 AD 치료(아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 NMDA 길항제 “메만틴”)와 공동 약물 투여 효과를 평가하였다. 간략하게 이러한 치료법을 "AChEI/Mem"로 명명한다.

분석된 총 피험자 수는 214명이었고 그 중 44명이 AChEI/Mem(즉 21%)를 받았다. 피험자는 각각 MMSE values <22, 22-26 및 >26을 갖는 52, 82 및 80의 중증도로 나누었다. 지리적으로는, 환자들은 유럽(87%), 미국(80%) 또는 아시아(13%) 출신이다.

예상치 못하게, AD-공동 약제 상태와 중증도가 중요한 공변량(covariates)으로 확인되었다.

따라서, 이러한 공변량을 고려하여 추가 사전 명시된 사후 탐색 분석이 수행되었다. 이들은 아래에 설명되어 있으며, LMTM만을 복용한 환자들에 비하여 승인 없이 처방된(off-label) AD 치료제(AChEI/Mem)와 함께 LMTM을 복용한 환자들에서 상당한 이점(ACE-R에서 측정)이 있다는 것을 나타냈다. 또한 FAQ, MMSE 및 전두측두엽 부피에 대해 방향성 있는 이점이 있는 것으로 나타났다.

도 5는 ACE-R 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태와 중증도를 고려한 ANCOVA 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

도 6은 ACE-R 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태 및 중증도를 고려한 MMRM 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

도 7은 FAQ 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태 및 중증도를 고려한 ANCOVA 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

도 8은 FAQ 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태 및 중증도를 고려한 MMRM 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

도 9는 전두측두엽 부피 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태 및 중증도를 고려한 ANCOVA 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

도 10은 전두측두엽 부피 분석을 나타낸다: AD-공동 약제 상태 및 중증도를 고려한 MMRM 모델이다. 데이터는 아래 표에 나타내었다.

아래의 표는 피실험자가 AD-treatments off-label을 복용 및 복용하지 않은 상태에서 인구통계학적 및 임상적 매개 변수의 기준 비교를 나타낸다.

아래의 표는 피실험자가 AD-treatments off-label을 복용 및 복용하지 않은 상태에서 뇌 부피의 기준선 비교에 의해 유의한 차이가 없음을 나타낸다.

실시예 10 - 시험의 결론

주요 결과(사전 특정된 종점 기준)는 달성되지 않았지만, 결과에 대해 여러 가지 관찰이 가능하다.

첫째로, 안전성 프로파일(미도시)은 MT 화합물을 사용하는 다른 연구에서 볼 수 있는 것과 유사했으며 가장 우려되는 점도 일어나지 않았다.

둘째로, 과거 연구에서 예측된 것보다 1일 2회 4mg 및 1일 2회 100mg에서 훨씬 더 낮은 인지 저하(ACE-R을 사용하여 평가)가 관찰되었다. 이는 1일 2회 4mg(“대조”군) 및 1일 2회 100mg("활성"군) 모두에서 입증된 효능으로 설명될 수 있다.

셋째로, AD-공동 약제 상태 및 중증도가 중요한 공변량인 것으로 나타났다. 또한, 이러한 공변량을 고려한 추가 (사전 명시된) 탐색 사후 분석은 LMTM 단독 투여와 비교할 때 off-label AD 치료제(아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 메만틴)와 LMTM을 병용한 환자에서 ACE-R에 대한 상당한 이점을 보였다. FAQ, MMSE 및 전두측두엽 부피에 대한 방향성 있는 이점도 있는 것으로 나타났다.

요약하면, FTD의 관점에서, LMTM 및 뇌에서 시냅스 신경전달을 변화시키는 AD 치료 사이에 강한 상호작용 효과가 있는 것으로 보인다. 이러한 결과는 상기 치료제와 병용하여 MT 화합물을 사용할 때 FTD의 치료에서 예상치 못한 이점을 얻을 수 있음을 시사한다.

실시예 11 - MT 화합물 및 AD 치료제의 양립성

LMTM과 독립적으로 갈란타민, 메만틴, 도네페질 또는 리바스티그민의 결합 정제의 효과를 연구하고, 그 결과로 생긴 혼합물에서 LMTM을 분석했다.

1개의 LMTM 정제(100mg)를 아래 표에 지시된 바와 같은 각 시험 약물의 하나의 처방 선량 및 100ml 희석액(가스가 제거된 0.1% 포름산)과 함께 가스가 제거된 200ml amber volumetric flask에 넣었다. 플라스크에 아르곤 빈 공간을 부여하고, wrist action shaker상에서 250 oscillations/min으로 40분 동안 흔들었다. 샘플을 눈금선까지 희석액으로 희석하고, 아르곤 빈 공간을 주어 혼합한 후 역전시켰다. 생성된 용액의 하위 샘플을 13,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 용해되지 않은 부형제를 제거하고 상층액을 amber HPLC vial에 넣고 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템(Agilent 1260)에 주입하여 LMT 및 MT를 분리하였다. LMT 및 MT 피크는 255 nm에서의 흡광도로 확인되었으며, 각각 5.5분 및 14분의 유지 시간으로 확인되었다(도 11). 실험에서의 LMT와 MT의 회수율을 아래 표에 나타내었다.

* AChEI 또는 메만틴이 없는 상태에서 혼합된 LMTM 정제와의 비교

2% 미만의 LMTM이 HPLC 분석 후 산화된 형태로 발견되었다. 산화된 MT의 양은 AChEI 또는 메만틴과 혼합한 후에 증가하지 않았다. LMTM이 AChEI 또는 메만틴을 감소시키는 것이라면, LMTM 자체가 산화될 것이나; 이러한 현상은 일어나지 않았다.

상기 실험은 MT 화합물이 명백한 양립불가능 없이 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 메만틴과 결합될 수 있음을 보여준다.

Claims

인간 대상에서 전두측두엽 퇴화(frontotemporal lobar degeneration, FTLD) 증후군을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에 다음의 화합물들을 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법:
메틸티오니늄(methylthioninium, MT) 화합물인 제1화합물; 및
뇌에서 시냅스 신경전달(synaptic neurotransmission)을 직접적으로 변형시키는 제2화합물.
대상에서 FTLD 증후군을 치료하기 위한 MT 화합물인 제1화합물의 치료 유효성을 증진시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
치료 처방에 있어서 대상의 FTLD 증후군을 치료하기 위한 방법에서의 MT 화합물인 제1화합물의 용도로서, 추가로 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물을 처리하는 단계를 포함하는 용도.
대상의 FTLD 증후군 치료에서 MT 화합물의 치료 유효성을 증진시키기 위하여 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물의 용도.
제1항 또는 제2항의 병용(combination) 방법에 사용하기 위한 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물 및 MT 화합물.
대상의 FTLD 증후군 치료에서 MT 화합물의 치료 유효성을 증진시키는 방법에 사용하기 위한 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물.
대상의 FTLD 증후군 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물과 조합한 MT 화합물인 제1화합물의 용도.
대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 MT 화합물의 용도로서, 상기 치료는 상기 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물의 사용을 추가로 포함하는 용도.
대상의 FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서, 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변경시키는 화합물의 용도로서, 상기 치료는 MT 화합물 및 상기 대상의 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물의 사용을 추가로 포함하는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물 및 신경전달을 변형시키는 화합물이 서로 연속적으로 12시간 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 MT 화합물의 처리 개시 전에 신경전달을 변형시키는 화합물로 사전-처리(pre-treated)되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물과 신경전달을 변형시키는 화합물을 선택적으로 단일 투여 단위로 동시에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 상기 FTLD 증후군으로 진단되거나, 또는 상기 방법은 상기 진단하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 치료법(therapeutic)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 가족력 또는 유전적 분석에 기초하여 FTLD 증후군의 위험이 있는 것으로 확인되고, 상기 치료는 예방적(prophylactic)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경전달을 변형시키는 화합물은 아세틸콜린(acetylcholine) 또는 글루타메이트(glutamate) 신경전달물질(neurotransmitter)의 활성 변경인자(modifier)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경전달을 변형시키는 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 신경전달을 변형시키는 화합물은 도네페질(donepezil); 리바스티그민(rivastigmine); 및 갈란타민(galantamine)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 신경전달을 변형시키는 화합물은 NMDA 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제15항, 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경전달을 변형시키는 화합물은 메만틴(memantine)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 다음 중 어느 하나의 염인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

(LMT)
또는

(MT⁺)
또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
제20항에 있어서, LMT 및 MT⁺ 함유 화합물의 혼합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제20항에 있어서, 상기 MT 화합물은 LMT 화합물인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제22항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식의 LMTX 화합물인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

여기서, H_nA 및 H_nB(존재하는 경우) 각각은 동일하거나 상이할 수 있는 양성자성 산(protic acids)이고,
여기서, p=1 또는 2; q=0 또는 1; n=1 또는 2; (p+q)×n=2이다.
제23항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식을 가지며, HA 및 HB는 상이한 일-양성자성 산(mono-protic acids)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

.
제23항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

여기서, H_nX 각각은 양성자성 산(protic acid)이다.
제23항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식을 가지며, H₂A는 이-양성자성 산(di-protic acid)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

.
제25항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식을 가지며, 비스-일 양성자성 산(bis-monoprotic acid)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산(protic acid)은 무기산(inorganic acid)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제28항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 할로겐화수소 산(hydrohalide acid)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제28항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 HCl; HBr; HNO₃; 및 H₂SO₄로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산(protic acid)은 유기산(organic acid)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제31항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 H₂CO₃; CH₃COOH; 메탄술폰산(methanesulfonic acid); 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid); 에탄술폰산(ethansulfonic acid); 나프탈렌디술폰산(naphthalenedisulfonic acid); 및 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제32항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기의 화학식으로 표시되는 LMTM(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate))인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

.
제32항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

.
제20항에 있어서, 상기 MT 화합물은 하기 화학식을 갖는 MT⁺ 염 또는 그의 수화물, 용매화물, 또는 혼합 염인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:

여기서, X^-는 음이온성 카운터(anionic counter) 이온이다.
제35항에 있어서, 상기 MT 화합물은 MTC(methylthioninium chloride)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제36항에 있어서, 상기 MT 화합물은 MTC 폴리모프(polymorph) 5수화물인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 MT 화합물은 98% 이상의 순도인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 순도 98% 이상이고, 다음 중 어느 하나 이상의 특징을 갖는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:
(i) 불순물로서 1% 미만의 Azure B;
(ii) 불순물로서 0.13% 미만의 MVB(Methylene Violet Bernstein);
(iii) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure A;
(iv) 불순물로서 0.15% 미만의 Azure C; 또는
(v) 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn)보다 더 좋은 원소 순도.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 98% 이상의 순도 및 불순물로서 1% 미만의 Azure B를 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 98% 이상의 순도 및 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn)보다 더 좋은 원소 순도를 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 다음을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물:
(i) 순도 98% 이상;
(ii) 불순물로서 1% 미만의 Azure B; 및
(iii) 유럽 약전 한계보다 더 좋은 원소 순도인 100μg/g 미만의 알루미늄(Al); 1μg/g 미만의 카드뮴(Cd); 100μg/g 미만의 크롬(Cr); 300μg/g 미만의 구리(Cu); 10μg/g 미만의 주석(Sn); 200μg/g 미만의 철(Fe); 10μg/g 미만의 망간(Mn); 1μg/g 미만의 수은(Hg); 10μg/g 미만의 몰리브덴(Mo); 10μg/g 미만의 니켈(Ni); 10μg/g 미만의 납(Pb); 및 100μg/g 미만의 아연(Zn).
제35항에 있어서, 상기 MT 화합물은 MTC.0.5ZnCl₂; MTI; MTI.HI; 및 MT.NO₃로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT⁺ 염은 선택적으로 아스코르브산염인 환원제로 제형화되고, 그 다음 선택적으로 동결 건조되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FTLD 증후군은 Tau 병리를 갖는 FTLD 또는 TAR DNA-결합 단백질 43 병리를 갖는 FTLD인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FTLD 증후군은 행동-변형 전두측두치매(behavioral-variant frontotemporal dementia), 초기 진행성 실어증(primary progressive aphasia) 및 의미 치매(semantic dementia)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제46항에 있어서, 상기 FTLD 증후군은 행동-변형 전두측두치매인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물에 의해 제공되는 MT의 총 일일 투여량은 약 1 내지 350mg; 2 내지 300mg; 4 내지 250mg; 6 내지 240mg; 7 내지 220mg, 3 내지 70mg 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물에 의해 제공되는 MT의 총 일일 투여량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4mg 중 어느 하나에서 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20mg 중 어느 하나까지인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물의 총 일일 투여량은 1일 2회 또는 1일 3회 나누어 투여되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 신경전달을 변형시키는 화합물의 총 일일 투여량이 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물: 5~23mg 도네페질(Donepezil); 3~12 mg 리바스티그민(Rivastigmine); 4~24mg 갈란타민(Galantamine); 5~20mg 메만틴(Memantine).
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 병용 치료(combination treatment)의 지속 기간이 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 또는 선택적으로 1, 2, 3, 4, 5년 이상인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 MT 조성물로서 제공되는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물로서, 여기서, 단위(units) 당 상기 MT의 양은 1 내지 100mg인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제53항에 있어서, 상기 MT 조성물은 정제(tablet)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제53항에 있어서, 상기 MT 조성물은 캡슐(capsule)인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 조성물은 1 내지 10mg; 2 내지 9 mg; 3 내지 8 mg; 3.5 내지 7 mg; 4 내지 6 mg의 MT 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 조성물 내 MT 화합물의 순도가 97% 이상인 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 조성물은 선택적으로 2 내지 25mg의 양으로 신경전달을 변형시키는 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법, 용도 또는 사용을 위한 화합물.
다음을 포함하는 약학적 조성물: (i) 병용에서 메틸티오니늄(methylthioninium, MT) 화합물인 제1화합물;과 (ii) 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 제2화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제.
제59항에 있어서,
(i) 제20항 내지 제44항 중 어느 한 항에서 정의된 MT 화합물;
(ⅱ) 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물;을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제60항에 있어서, 상기 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물은 다음 중량 중 어느 하나의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물: 5~23mg, 선택적으로 5, 10, 15, 20, 23mg의 도네페질(Donepezil); 3~12 mg, 선택적으로 3, 4, 5, 6, 8, 10 12mg의 리바스티그민(Rivastigmine); 4~24mg, 선택적으로 4, 8, 12, 16, 20, 24mg의 갈란타민(Galantamine); 5~20mg, 선택적으로 5, 10, 15, 20mg의 메만틴(Memantine).
제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 조성물 중의 MT의 양은 다음 중량 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물: 0.5 내지 60mg; 0.5 내지 10mg; 1 내지 10mg; 2 내지 9mg; 3 내지 8mg; 3.5 내지 7 mg; 4 내지 6mg.
제62항에 있어서, 상기 조성물 중의 LMTM의 양은 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100mg으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
다음을 포함하는 용기:
(i) 각각이 MT 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물인 복수의 투여 단위로서, 상기 단위에서 MT의 양은 MT의 양은 0.5 내지 300mg;
(ii) FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 투여 단위의 정보를 제공하는 라벨 또는 지침;
(ⅲ) 상기 조성물을 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물과 함께 사용하도록 지시하는 정보를 제공하는 라벨 또는 지침.
제64항에 있어서, 상기 투여 단위는 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 청구된 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 용기.
다음을 포함하는 용기:
(i) 각각이 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물인 복수의 투여 단위;
(ii) FTLD 증후군 치료에 사용하기 위한 투여 단위의 정보를 제공하는 라벨 또는 지침;
(ⅲ) 상기 조성물을 MT 화합물과 함께 사용하도록 지시하는 정보를 제공하는 라벨 또는 지침.
다음을 포함하는 용기:
(i) 각각이 MT 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물인 복수의 투여 단위로서, 상기 단위에서 MT의 양은 MT의 양은 0.5 내지 300mg;
(ⅱ) 각각이 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물인 복수의 투여 단위;
(iii) FTLD 증후군 치료에 사용되도록 의도된 상기 (i) 및 (ii)의 투여 단위의 정보를 제공하는 라벨 또는 지침.
제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서 다음을 특징으로 하는 용기:
(i) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 FTLD 증후군의 치료;
(ii) 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 뇌에서 시냅스 신경전달을 직접적으로 변형시키는 화합물;
(iii) 제20항 내지 제44항 중 어느 한 항에서 정의된 MT 화합물;
(iv) 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에서 정의된 FTLD 증후군;
(v) 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에서 정의된 투여량 또는 치료를 지시하는 라벨 또는 지침.