KR102592614B1 - 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage) - Google Patents

디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage) Download PDF

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Abstract

본 발명은 메틸티오니늄 (MT) 함유 화합물을 사용하는 신경 퇴행성 장애의 치료를 위한 새로운 처방 (regimens)을 제공한다. 처방은 MT 화합물의 투여량과 관련하여 새로운 발견과 아세틸콜린에스테라제 수준의 조절에 근거한 증상 치료와의 상호 작용에 기초한다.

Description

디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage){Administration and Dosage of Diaminophenothiazines}
본 발명은 일반적으로 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)을 사용하여 단백질 응집 질환, 예를 들어 인지 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.
비정상적인 단백질 응집은 신경퇴행성, 임상 치매 및 기타 병리학적 증상으로 나타날 수 있는 수많은 질병 상태의 근위 원인으로 생각된다.
일반적으로, 비정상적인 단백질 응집은 유도된 구조적 중합 상호작용, 즉 단백질 또는 그 단편의 구조적인 변화가 자가-증식 방식으로 추가의 (전구체) 단백질 분자의 주형 결합 및 응집을 일으키는 것으로부터 발생한다.
일단 핵 형성이 시작되면, 추가 단백질 분자의 유도된 구조적 중합을 수반하는 응집 캐스케이드가 발생할 수 있으며, 이로써 추가의 단백질 분해에 실질적으로 내성인 응집체에서 독성 물질 단편이 형성된다.
예를 들어, 치매의 분명한 상태는 발병한 환자의 뇌에서 베타 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴 (NTFs)와 같은 단백질 구조의 세포내 및/또는 세포외 침전물의 점진적인 축적을 특징으로 할 수 있다. 이러한 병변의 발생은 병리학적인 신경 섬유성 퇴행 및 뇌 위축뿐만 아니라 인지 손상과 관련이 있다 (Mukaetova-Ladinska, E.B.et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636 참조).
알츠하이머 질환에 대한 현재 승인된 치료에는 아세틸콜린에스테라제 억제제 (AChEIs)와 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제인 메만틴이 포함된다. 이들은 증상을 나타내며 근본적인 질병 병리를 언급하지 않는다. 아밀로이드 병리를 대상으로 한 치료법은 후기 임상시험에서 성공적이지 못했다 (Geerts et al., 2013; Mullane and Williams, 2013). 최근의 Lancet Neurology Commission에 따르면, 치매의 세계 경제 비용이 8,180억 달러로 세계 GDP (gross domestic product)의 0.65%로 추정되기 때문에 ((Alzheimer’s Disease International, 2015) "AD에 대한 효과적인 치료법은 아마도 현대 의학이 직면한 가장 큰 미충족 의료 수요일 것이다" (Winblad et al., 2016).
NFTs (Alois Alzheimer가 발견한 병리 (Alzheimer, 1907))는 주로 미세소관-연관 단백질 타우 (microtubule-associated protein tau)의 12kDa 반복 도메인 단편으로 구성된 PHFs (paired helical filaments)로 이루어져 있다 (Wischik et al., 1985; Wischik et al., 1988a,b). 많은 연구들이 알츠하이머 병에서 임상적 치매 및 기능적 분자 이미징 결핍의 정도와 함께 신경섬유 엉킴 병리 (neurofibrillary tangle pathology)의 확산 및 타우 응집의 양에 대한 양적 연결을 확인했다 (Arriagada et al., 1992; Brier et al., 2016; Giannakopoulos et al., 2003; Josephs et al., 2003; Maruyama et al., 2013). 타우 단백질의 병리학 적 응집이 임상적 증후가 발병하기 적어도 20년 전에 시작되기 때문에 (Braak and del Tredici, 2013), 이 병리를 대상으로 AD 및 관련 타우 응집 질환의 치료 및 예방에 대한 합리적인 접근법을 제공한다 (Huang and Mucke, 2012; Wischik et al., 2014; Wischik et al., 2010).
원래 PHF 코어의 내재적 구조 성분으로 확인된 타우 (tau) 단편은 시험관 내에서 매우 높은 친화도로 정상 타우 단백질을 포획하고 (Lai et al., 2016), 자기 증식 및 자가 촉매 과정에서 단백질 분해가 가능한 안정한 복제물로 전환된다는 (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015) 점에서 프리온과 유사한 성질을 갖는다. 인산화는 응집을 억제하며 (Lai et al., 2016), 캐스캐이드를 드라이브 (drive) 할 가능성은 없다 (Mukaetova-Ladinska et al., 2000; Schneider et al., 1999; Wischik et al., 1995). 타우 응집의 직접적인 억제는 치료적 개입을 위한 타당한 포인트를 나타낸다.
메틸티오니늄 (MT)은 시험관 내에서 타우 응집 억제제 (TAI)로 작용하며 (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015), 알츠하이머 병 뇌 조직에서 PHF를 분해하고 (Wischik et al., 1996), 인간 경구 투여양과 일치하는 뇌 농도에서 트랜스제닉 마우스 타우 모델의 타우 병리 및 관련 행동 장애를 감소시킨다 (Melis et al., 2015; Baddeley et al., 2015). MT는 또한 다른 질병 관련 단백질 응집을 억제하는 것으로 나타났다 (예를 들어, WO2007 / 110629 참조).
MT는 산화 환원 분자이며, 환경 조건 (예: pH, 산소, 환원제)에 따라 환원 된 [류코메틸티오니늄 (LMT, leucomethylthioninium)]과 산화된 형태 (MT+) 사이의 평형 상태로 존재한다.
WO96 / 30766은 AD 및 루이소체 (Lewy Body) 병을 비롯한 다양한 질병의 치료 및 예방에 사용하기 위한 상기 MT 함유 화합물을 기술한다. 하나의 예시적인 화합물은 메틸티오니늄 (MT)의 산화된 형태, 즉 MT+의 클로라이드 염인 메틸렌블루로 알려진 메틸티오니늄 클로라이드 ("MTC")이다.
WO96 / 30766에는 경구 투여의 경우, 약 50 mg 내지 약 700 mg의 1 일 투여 량, 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 1 내지 3 단위 투여량으로 나눠진 투여량이 기재되어 있다.
WO2007 / 110630에는 예를 들어 알츠하이머 병 치료에 약물로서 유용한 (소위) ETC, DEMTC, DMETC, DEETC, MTZ, ETZ, MTI, MTILHI, ETI, ETLHI, MTN 및 ETN을 포함하는 MTC 관련된 특정 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines) 화합물이 개시되어 있다.
WO2007 / 110630은 3,7- 디아미노페노티아진 (DAPTZ) 화합물 20 내지 300mg을 포함하는, 즉 30 내지 200mg, 예를 들어, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg의 투여 단위를 기술한다. DAPTZ 화합물의 적절한 투여량은 1일에 환자의 체중 kg 당 약 100 ng 내지 약 25 mg (보다 일반적으로는 약 1 μg 내지 약 10 mg), 예: 100 mg, 1 일 3 회, 150 mg, 1 일 2 회, 200 mg, 1 일 2 회로 제안된다. 하루에 3 회 또는 4 회 50mg의 투여량도 논의된다.
DiSanto 및 Wagner는 J Pharm Sci 1972, 61:1086-1090 and 1972, 61:1090-1094 and Moody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858.에서 인간, 개 및 쥐의 비뇨기 배설 자료를 바탕으로 한 메틸렌블루의 예비 약동학 모델을 제안하였다.
Peter et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56 : 247-250은 혈중 농도를 통합한 모델을 제공하였는데, 이는 터미널 제거 반감기와 관련하여 DiSanto와 Wagner의 초기 데이터와 모순된다.
May et al. (Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol.286, pp. C1390-C1398)는 인간 적혈구가 순차적으로 MTC를 환원시키고 흡수한다는 것, 즉, MTC 자체가 세포에 흡수되지 않고 세포막을 가로지르는 MT로부터 환원된 것임을 보여 주었다. 그들은 또한 흡수율이 효소에 의존함을 보여 주었다; 산화된 MT와 환원된 MT가 모두 세포에 집중되어 있음을 보여 주었다 (환원된 MT는 일단 세포 내에서 산화된 MT를 형성하기 위해 다시 평형을 이룬다).
이들 및 다른 개시에 기초하여, 경구 투여된 MTC 및 유사 약물이 장내에 흡수되고, 흡수되지 않은 약물이 소화관으로 스며들어 장내 말단 혈류로 유입된다고 믿는다. 한 가지 중요한 바람직하지 못한 부작용은 말초 장내에의 비흡수 약물의 효과이며, 예를 들어, 말초 장내에서의 민감성 및/또는 말초 장내에서의 식물에 대한 비흡수 약물의 항균 효과이며, 둘 다 설사로 이어진다.
MTC는 임상2상 시험을 받았다 (Wischik et al., 2015). 최소한의 안전하고 효과적인 용량이 138mg/day로 확인되었지만, 218 mg/day의 고용량은 흡수 제한으로 인해 효능이 제한적이었으며, MT+가 류코-MT (LMT) 형태로 환원되어 있어 수동 확산에 의한 효율적인 흡수가 가능하다.
WO2009/044127은 MTC가 두 가지의 전신 약리학적 작용: 인지 작용 및 혈액학적 효과를 나타내지만 이러한 작용은 분리 가능하다는 것을 나타내는 임상2상 시험 결과를 개시하였다. 특히, 인지 효과는 단조 (monotonic) 용량-반응의 연관성이 나타내지 않았지만 혈액학적 영향은 나타났다. 두 가지 종류의 약리학적 활성이 두 가지 다른 종에 의해 유발되었다고 제안되었다: MTC는 유익한 인지 활성을 담당하는 전하가 없는 류코-MT 형태로 흡수되며, MTC는 헤모글로빈의 산화를 담당하는 산화된 이량 종으로 흡수된다. WO2009/044127은 산화 형태 또는 류코-DAPTZ 화합물과 함께 투여 여부에 관계없이 투여 형태가 치료적 활성 (인지적 효과) 종의 생체 이용률을 최대화하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 기술하였다.
그것은 세포에 의해 흡수되는 MT의 환원된 형태이기 때문에 환자에게 환원 된 형태를 투여하는 것이 제안되어왔다. 이것은 또한 효소 환원의 속도 제한 단계에 대한 의존도를 감소시킬 수 있다.
페노티아진-5-ium 염인 MTC는 상응하는 10H- 페노티아진 화합물과 관련하여 "산화된 형태"로 간주될 수 있으며, N, N, N ', N'- 테트라메틸-10H-페노티아진-3,7-디아민은 "산화된 형태"로 간주될 수 있다:
"환원된 형태"(또는 "류코 형태")는 불안정한 것으로 알려져 있으며, 쉽고 신속하게 산화되어 상응하는 "산화된" 형태를 나타낼 수 있다.
WO 02/055720은 단백질 응집 질환, 주로 타우 병증의 치료를 한 특정 디아미노페노티아진의 환원된 형태의 용도를 개시하고 있다. 디아미노페노티아진의 환원 된 형태에 대한 시험관 내 활성에 기초하여 제안된 일일 투여량은 3.2-3.5 mg/kg이고, 섭취하기 전에 90% 이상의 환원을 달성하는 방식으로 아스코르빈산의 2x mg 비율과 함께 20 mg t.d.s., 50 mg t.d.s. 또는 100 mg t.d.s.의 투여량이 또한 기재되어 있다.
WO2007/110627은 알츠하이머 병을 포함한 질환의 치료를 위한 약물 또는 전구 약물로서 유효한 특정 3,7 디아미노-10H-페노티아지늄 염을 개시하였다. 이 화합물은 또한 MTC에 대해 고려할 때 "환원된"또는 "류코" 형태이다. 이러한 류코메틸티오니늄 화합물은 "LMTX" 염이라 칭하며 다음의 염을 포함한다:
WO2012/107706은 류코-메틸티오니늄 비스 (하이드로메탄술포네이트) (LMTM)를 포함하여 상기 열거된 LMTX 염과 우수한 특성을 갖는 다른 LMTX 염을 기재하고있다:
특히 LMTM은 시험관 내 및 생체 내에서 TAI 활성을 유지하며 (Wischik et al, 1996; Harrington et al., 2015; Melis et al., 2015) 용해도 및 pKa 측면에서 우수한 약학적 특성을 지니고 있고, MT+ 형태의 흡수 제한을 받지 않는다 (Baddeley et al., 2015)
WO2007/110627 및 WO2012/107706에는 20 내지 300 mg의 DAPTZ 화합물을 포함하는 투여 단위가 기재되어 있다. 즉, 30 내지 200 mg, 예를 들어 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. DAPTZ 화합물의 적절한 투여량은 일일에 환자의 체중 kg 당 약 100 ng 내지 약 25 mg (보다 일반적으로는 약 1 μg 내지 약 10 mg)의 범위로 제안된다. 즉, 100 mg, 1 일 3 회, 150 mg, 1 일 2 회, 200 mg, 1 일 2 회.
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본 발명자들은 경증 내지 중등도의 AD 환자에서 15개월 동안 이중 맹검 무작위 대조 3상 임상시험을 실시하여 LMTM의 안전성 및 효능을 시험하였다.
1일 2회 (b.i.d.) 75mg 및 125mg의 LMTM의 투여량을 4mg b.i.d의 대조 투여 량과 비교하였다. 대조 투여량은 배설물 변색과 관련하여 맹검이 유지되는 데 필요한 최소량으로 사전 반복 투여 1상 임상시험으로부터 결정되었다.
예기치 않게 4mg b.i.d. 투여량은 치료 효과를 보였다. 효능 프로파일은 대부분의 측정 결과에 대해 경도 및 중등도 피험자에서 유사했다.
이러한 저용량의 MT 화합물의 효능에 대한 이유는 분명하지 않다. 뇌에 대한 MT의 흡수 및 분포는 복잡하다는 것이 이전에 밝혀졌으며, 첫 번째 통과 신진대사로부터 MT를 보호하는 경로를 제공하는 혈장보다는 적혈구를 통해 매개 될 가능성이 있다 (Baddeley et al., 2015). 동일한 연구에서, 적혈구로의 MT 흡수는 MTC의 경우와 같이 MT+의 사전 환원 필요없는 수동 확산에 의한 LMT의 직접적인 적혈구 흡수로 인해 MTC와 비교하여 LMTM으로 정맥내 투여된 경우 생체 내에서 약 20배 더 높았다 (Baddeley et al., 2015; May et al., 2004). 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 본 연구의 결과는 MT 흡수 및 분포가 문맥순환 (portal circulation) 중에 적혈구가 차지할 수 있는 양만큼 용량에 제한이 있음을 시사한다.
AD 표지 병용 치료제를 복용하지 않은 환자에서 실시된 초기 2상 임상시험과 달리 3상 임상시험의 환자는 광범위한 약물 사용으로 인해 제한될 수 없기 때문에 이러한 약물을 복용하지 않았는지 여부를 입력하는 것이 허용되었다.
예상치 못하게, AD에서의 치료 효과 (시험 기준에 따름)는 단독요법으로 LMTM을 복용하는 환자로 제한되었다. 대조적으로, 대다수인 AD 표지 치료제 (아세틸콜린에스테라아제 억제제 [AChEIs] 및/또는 메만틴)와 병용하여 LMTM을 복용한 환자의 해당 투여량에서 나타나는 감소는 대조군에서 볼 수 있는 모든 매개변수 대해 구별할 수 없었다.
LMTM과 증상이 있는 AD 치료가 병용될 때 AD에서 임상적 및 용적 결과에 대한 이득의 손실 이유는 분명하지 않지만, 기여 요인은 AChEIs 및 메만틴에 의해 상향 조절되는 전달체인 다중약물 내성 단백질 1 (MDR1)의 유도일 수 있다. 이 전달체는 직접 또는 간접적으로 작용 부위에서의 MT 수준을 감소시킬 수 있다.
메커니즘에 관계없이, 본원의 개시는 이전에 구상된 것보다 훨씬 더 낮은 투여량의 MT가 고용량보다 부작용이 적고 내약성이 뛰어나면서도 상당한 임상적 효과를 제공할 수 있음을 나타낸다.
AD 치료와 관련하여, 이러한 치료는 바람직하게는 단독요법이거나 또는 현재 이용 가능한 AD 치료인 AChEI 및 메만틴의 중단 전 또는 후에 적어도 도입된다.
선행 문헌에서 MT-함유 화합물과 관련하여 "저용량 (low dose)" 또는 "저용량 (low dosage)"이라는 용어가 사용되었지만, 이들 문헌에는 본 발명의 유용성에 대한 교시 또는 제안은 없다.
예를 들면:
Telch, Michael J., et al. "Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia." American Journal of Psychiatry 171.10 (2014): 1091-1098: 이 공개는 공포 제거 및 공포 제거 훈련 후의 맥락 기억의 보존에 "저용량 메틸렌 블루"의 사용을 언급한다. 이 논문은 "메틸렌 블루"가 저용량 (0.5-4 mg/kg)에서 신경 대사 강화 특성을 갖는 디아미노페노티아진 약물임을 보고하였다. 사용된 투여량은 성인 참가자의 경우 260mg/day였으며, 4mg/kg 용량에 해당한다.
Gonzalez-Lima F and Auchter A (2015) “Protection against neurodegeneration with low-dose methylene blue and near-infrared light”. Front. Cell. Neurosci. 9:179. doi: 10.3389/fncel.2015.00179: 이 공개는 저용량의 메틸렌 블루 및 근적외선 빛의 신경 보호 효과를 매개하는 세포 기작에 대해 논의한다. 이는 0.5-4mg/kg의 메틸렌 블루를 안전하고 효과적이라고 인용한 초기 연구를 언급한다.
Alda, Martin, et al. "Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study." The British Journal of Psychiatry (2016): doi: 10.1192/bjp.bp.115.173930: 이 공개는 6개월간의 임상 시험에서 위약으로 메틸렌 블루의 15mg "저용량"을 사용하는 것을 설명하였다. "활성 용량"은 195mg이었다. 각각의 경우에 복용량은 하루 3번 분할되었다.
Rodriguez, Pavel, et al. "Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain." Radiology (2016): 152893: 이 공개는 또한 "저용량"(0.5-4.0 mg/kg) 메틸렌 블루의 '알려진' 약동학 및 부작용을 나타내며, 이는 10 mg/kg 이상 용량의 효과와 대조되었다. 문헌에 사용된 투여량은 성인 참가자의 경우 280mg/day였으며, 4mg/kg 용량에 가깝다.
Naylor et al. (1986) “A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis”. Biol. Psychiatry 21:915-920 and Naylor et al. (1987) A controlled trial of methylene blue in severe depressive psychosis. Biol. Psychiatry 22:657-659: 이 연구들은 위약으로 명목상 15mg/day 메틸렌을 사용했으며, 메틸렌 블루 300mg/day의 치료를 사용하였다. 그러나 후자의 논문에서 저자들은 위약을 항우울제로 사용할 수 있다고 제안하였다.
따라서, 일관점에서 개체에서 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애의 치료 방법이 개시되어 있으며,
상기 방법은 메틸티오니늄 (MT) 함유 화합물을 상기 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하며,
상기 투여는 개체에게 하루에 0.5 내지 20mg의 MT의 총 일일 투여량을 제공하고, 선택적으로 2회 또는 그 이상으로 분할 투여하는 방법에 관한 것이다.
총 투여량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4mg 중 어느 하나 내지 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20mg 중 어느 하나일 수 있다.
일 예의 투여량은 1 내지 20mg이다.
추가 예의 투여량은 2 내지 15mg이다.
추가 예의 투여량은 3 내지 10mg이다.
추가로 바람직한 투여량은 3.5 내지 7mg이다.
추가로 바람직한 투여량은 4 내지 6mg이다.
아래에 설명된 바와 같이, MT를 환원형 (LMT) 형태로 투여할 때, 산화된 (MT+) 형태와 비교하여, 상기 언급된 범위 내에서 더 적은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
아래에 설명된 바와 같이, MT 투여량을 더 많은 수의 일당 투여량 (doses/day)으로 분할 투여하는 경우, 일일 단일 투여량 또는 더 적은 수의 일당 투여량에 비해, 상기 언급된 범위 내에서 더 적은 총량을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
다른 실시 양태에서, 신경 퇴행성 장애는 AD일 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 실시 양태에서, 치료는 단독요법이거나, 또는 적어도 AChEI 및 메만틴과의 병용 약물을 배제할 것이다.
다른 실시 양태에서, 신경 퇴행성 장애는 AD 이외의 신경 퇴행성 장애일 수 있다.
또한, 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애의 예방적 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 낮은 단위 투여량의 MT 화합물, 예를 들어 MT+ 화합물 또는 LMTX 화합물과 같은 고순도 MT 화합물을 함유하는 신규한 투여 형태가 본원에 제공된다.
이러한 양태 및 실시예가 이제 더 상세히 설명될 것이다:
도 1. (A) 선별(Screening), 안전 및 효능 모집단들(efficacy populations). (B) 무작위 치료, AD-승인 공동 약물 치료 상태(co-medication status) 및 65 주 취소율(withdrawal rates)에 의한 환자 분류.
도 2. 모델에서 상호 작용 용어로써 계층화 계수(stratification factor) AChEI/MEM을 가지고 일차 분석(primary analysis)의 사전 지정된 반복을 사용하여 (A) ADAS-Cog 및 (B) ADCS-ADL의 기준치 변화에 대한 최소 제곱 추정치(estimates).
도 3. 대조군(control arm) 및 4mg b.i.d. LMTM이 단독 또는 AD-표지 약물과의 병용 투여 군에 무작위로 배정된 환자들의 (A) ADAS-Cog 및 (B) ADCS-ADL의 기준치 변화에 대한 최소 제곱 추정치.
도 4. 모델에서 상호 작용 용어로써 계층화 동시-변량(stratification co-variate) AChEI/MEM을 가지고 일차 분석(primary analysis)의 사전 지정된 반복을 사용하여 시간 경과에 따른 LVV 변화에 대한 최소 제곱 추정치.
도 5. 모델에서 상호 작용 용어로써 계층화 계수(stratification factor) AChEI/MEM을 가지고 일차 분석(primary analysis)의 사전 지정된 반복을 사용하여 기준선으로부터의 TPV 변화에 대한 최소 제곱 추정치.
도 6. 모델에서 상호 작용 용어로써 계층화 계수(stratification factor) AChEI/MEM을 가지고 일차 분석(primary analysis)의 사전 지정된 반복을 사용하여 기준선으로부터의 HV 변화에 대한 최소 제곱 추정치.
도 7. 대조군(control arm) 및 4mg b.i.d. LMTM이 단독 또는 AD-표지 약물과의 병용 투여군에 무작위 배정된 피험자들의 (A) LVV, (B) TPV and (C) HV의 기준치 변화에 대한 반응의 최소 제곱 추정치.
메틸티오니늄 모이어티 (Methylthioninium moiety)
본 발명에서 사용되는 MT+ 함유 화합물은 환원된 형태 또는 산화된 형태의 MT를 함유할 수 있다. "MT"는 유효성분으로, 이는 상술한 치료 효과를 제공하기 위해 존재한다는 것이다. 특히, 상기 화합물은 상기 기재된 MT 모이어티 중 하나를 포함할 수 있다. 상술된 MT 모이어티 자체는 안정하지 못하다. 따라서 MT 화합물은, 예를들어 LMT 또는 MT+ 염으로 투여될 것이다.
MT+ 염은 일반적으로 전기적 중성을 달성하기 위해 하나 이상의 음이온성 카운터 (counter) 이온 (X-)을 포함한다. 상기 화합물은 수화물, 용매화물 또는 MT+ 염의 혼합 염일 수 있다.
LMT 함유 화합물은 일반적으로, 예를 들어 하나 이상의 양자성 산 (protic acids), 즉 두가지 양자성 산의 존재에 의해 안정화될 것이다.
이러한 염의 MT 함량은 화합물의 분자량 및 MT 모이어티의 분자량에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 이러한 계산의 예가 여기에 있다.
LMT 화합물
바람직하게는 MT 화합물은 LMT 화합물이다.
바람직하게는 MT 화합물은 WO2007/110627 또는 WO2012/107706에 기술된 유형의 "LMTX" 화합물이다.
따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다:
HnA 및 HnB (존재하는 경우)는 각각 동일하거나 상이한 양자성 산이다.
"양자성 산 (protic acids)"은 수용액에서 양성자 (H+) 공여체를 의미한다. 따라서 양자성 산 A- 또는 B-는 짝염기이다. 따라서 양자성 산은 물에서 pH가 7 미만이다 (즉, 하이드로늄 이온의 농도는 10-7 몰/리터보다 크다).
일 실시 양태에서, 상기 염은 하기 화학식을 갖는 혼합 염이고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일-양자성 산 (mono-protic acids)이다:
그러나 바람직하게는, 상기 염은 혼합 염이 아니고, 하기 화학식을 갖는다:
상기 각각의 HnX는 이-양자성 산 (di-protic acids) 또는 일-양자성 산 (mono-protic acids)과 같은 양자성 산이다.
일 실시예에서, 상기 염은 H2A가 이-양자성 산 (di-protic acids)인 하기 화학식을 갖는다:
바람직하게는, 상기 염은 비스 일-양자성 산인 하기 화학식을 갖는다 :
본원에 사용된 LMTX 화합물에 존재할 수 있는 양자성 산의 예는 다음을 포함한다:
무기산: 하이드로할라이드 산 (hydrohalide acid) (예: HCl, HBr), 질산 (HNO3), 황산 (H2SO4)
유기산: 탄산 (H2CO3), 아세트산 (CH3COOH), 메타술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌디술폰산, p-톨루엔술폰산
바람직한 산은 일 양자성 산이고, 염은 비스 (일 양자성 산) 염이다.
바람직한 MT 화합물은 LMTM이다:
무수 염의 분자량은 약 477.6이다. LMT 코어에 대한 285.1의 분자량에 기초하여, 본 발명에서 MT 화합물을 사용하기 위한 중량 인자는 1.67이다. "중량 인자 (weight factor)"란 순수한 MT 함유 화합물의 상대적 중량 대 함유된 MT의 중량을 의미한다.
다른 중량 인자는, 예를 들어 본원에서 MT 화합물로 계산될 수 있고, 상응하는 투여량 범위는 이로부터 계산될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약 0.8 내지 33 mg/일의 LMTM의 총 일일 투여량을 포함한다.
보다 바람직하게는 약 3.5 내지 7 mg MT에 해당하는 약 6 내지 12 mg/day의 LMTM 총 투여량이 사용된다.
기타 LMTX 화합물의 예는 다음과 같다. 분자량 (무수) 및 중량 인자도 표시된다:
따라서, MT와 관련하여 본원에 기술된 투여량은 분자량에 따라 조절된 이들 MT 함유 화합물에 대해 준용된다.
산화된 MT 화합물
또 다른 실시 양태에서, MT 화합물은 MT+ 화합물이다.
바람직하게는 MT 화합물은 WO96/30766 또는 WO2007/110630에 기재된 유형의 MT+ 화합물이다.
따라서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합 염으로부터 선택될 수 있다:
상기 X-는 음이온성 카운터 (counter) 이온이다.
본 발명의 일부 실시예에서, MT+ 화합물은 MTC, 예를 들어 하기 기술된 바와 같은 "고순도" MTC이다.
본 발명의 일부 실시예에서, MT+ 화합물은 MTC가 아니다.
WO2011/036561 및 WO2011/036558에서 설명된 바와 같이, MTC는 상이한 수화 수준을 갖는 다수의 다형성 형태로 발생한다.
본 발명의 일부 실시예에서, MT+ 화합물은 고순도 MTC이다. 이 문맥에서 '고순도'는 아래에 제시된 하나 이상의 기준에 의해 정의된다.
일부 실시예에서, MTC는 97 % 초과의 순도를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 98 % 초과의 순도를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 99 % 초과의 순도를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 2 % 미만의 Azure B를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 1 % 미만의 Azure B를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.5 % 미만의 Azure B를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.1 % 미만의 Azure B를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure A를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.10 % 미만의 Azure A를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.05 % 미만의 Azure A를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure C를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.10 % 미만의 Azure C를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.05 % 미만의 Azure C를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.13 % 미만의 MVB (Methylene Violet Bernstein)를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.05 % 미만의 MVB를 갖는다.
일부 실시예에서, MTC는 불순물로서 0.02 % 미만의 MVB를 갖는다.
본원에 열거된 모든 퍼센트 순도는 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.
일부 실시예에서, MTC는 유럽 약전 (European Pharmacopeia : EP)에 규정된 것보다 우수한 원소 순도를 갖는다.
본원에서 사용되는 '원소 순도'라는 용어는 유럽 약전에 명시된 12가지 금속: Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Fe, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb, 및 Zn의 양과 관계가 있다. 유럽 약전 (8th Edition, supplementum 8.8)의 현재 버전은 이들 금속에 대해 다음과 같은 제한을 규정한다:
일 실시예에서, MTC는 상기 표에서 제시된 EP8.8 값과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 원소 순도 (예를 들어, Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Fe, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb 및 Zn)를 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.9 배와 같거나 더 우수한 원소 순도를 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.8 배와 같거나 더 우수한 원소 순도를 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.7배와 같거나 더 우수한 원소 순도를 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.5 배와 같거나 더 우수한 원소 순도를 갖는다.
(예를 들어, 상기 표에 제시된 EP8.8 값의 0.5 배는 50 μg/g Al, 0.5 μg/g Cd, 50 μg/g Cr 등)
일 실시예에서, MTC는 100 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 크롬 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 10 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 크롬 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 300 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 구리 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 100 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 구리 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 10 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 구리 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 200 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 구리 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 200 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 철 수준을 갖는다.
일 실시예에서, MTC는 100 μg/g과 같거나 더 우수한 (즉, 낮다) 철 수준을 갖는다.
상기 순도 등급의 모든 타당하고 호환 가능한 조합은 각각 개개의 조합이 구체적이고 명확하게 열거된 것과 같이 본원에 개시된다.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 여기서 '고순도'는 98 % 초과의 순도 및 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 불순물로서 2 % 미만의 Azure B;
(ii) 불순물로서 0.13 % 미만의 MVB (Methylene Violet Bernstein); 또는
(iii) 100 ㎍/g 미만의 알루미늄 (Al); 1 ㎍/g 미만의 카드뮴 (Cd); 100 ㎍/g 미만의 크롬 (Cr); 300 ㎍/g 미만의 구리 (Cu); 10 ㎍/g 미만의 주석 (Sn); 200 ㎍/g 미만의 철 (Fe); 10 ㎍/g 미만의 망간 (Mn); 1 ㎍/g 미만의 수은 (Hg); 10 ㎍/g 미만의 몰리브덴 (Mo); 10 ㎍/g 미만의 니켈 (Ni); 10 ㎍/g 미만의 납 (Pb); 및 100 ㎍/g 미만의 아연 (Zn)의 유럽 약전 한계보다 우수한 원소 순도.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 상기 고순도는 98 % 초과의 순도 및 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 불순물로서 1 % 미만의 Azure B;
(ii) 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure A;
(iii) 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure C;
(iv) 불순물로서 0.13 % 미만의 MVB (Methylene Violet Bernstein);
(v) 100 ㎍/g 미만의 알루미늄 (Al); 1 ㎍/g 미만의 카드뮴 (Cd); 100 ㎍/g 미만의 크롬 (Cr); 300 ㎍/g 미만의 구리 (Cu); 10 ㎍/g 미만의 주석 (Sn); 200 ㎍/g 미만의 철 (Fe); 10 ㎍/g 미만의 망간 (Mn); 1 ㎍/g 미만의 수은 (Hg); 10 ㎍/g 미만의 몰리브덴 (Mo); 10 ㎍/g 미만의 니켈 (Ni); 10 ㎍/g 미만의 납 (Pb); 및 100 ㎍/g 미만의 아연 (Zn)의 유럽 약전 한계보다 우수한 원소 순도.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 상기 고순도는 98 % 초과의 순도 및 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 불순물로서 1 % 미만의 Azure B;
(ii) 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure A;
(iii) 불순물로서 0.15 % 미만의 Azure C;
(iv) 불순물로서 0.05 % 미만의 MVB (Methylene Violet Bernstein); 또는
(v) 100 ㎍/g 미만의 알루미늄 (Al); 1 ㎍/g 미만의 카드뮴 (Cd); 100 ㎍/g 미만의 크롬 (Cr); 300 ㎍/g 미만의 구리 (Cu); 10 ㎍/g 미만의 주석 (Sn); 200 ㎍/g 미만의 철 (Fe); 10 ㎍/g 미만의 망간 (Mn); 1 ㎍/g 미만의 수은 (Hg); 10 ㎍/g 미만의 몰리브덴 (Mo); 10 ㎍/g 미만의 니켈 (Ni); 10 ㎍/g 미만의 납 (Pb); 및 100 ㎍/g 미만의 아연 (Zn)의 유럽 약전 한계보다 우수한 원소 순도.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 상기 고순도는 98 % 이상의 순도 및 불순물로서 1 % 미만의 Azure B를 특징으로 한다.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 상기 고순도는 다음을 특징으로 한다:
(i) 순도 98 % 이상
(i) 불순물로서 1 % 미만의 Azure B; 및
(ii) 100 ㎍/g 미만의 알루미늄 (Al); 1 ㎍/g 미만의 카드뮴 (Cd); 100 ㎍/g 미만의 크롬 (Cr); 300 ㎍/g 미만의 구리 (Cu); 10 ㎍/g 미만의 주석 (Sn); 200 ㎍/g 미만의 철 (Fe); 10 ㎍/g 미만의 망간 (Mn); 1 ㎍/g 미만의 수은 (Hg); 10 ㎍/g 미만의 몰리브덴 (Mo); 10 ㎍/g 미만의 니켈 (Ni); 10 ㎍/g 미만의 납 (Pb); 및 100 ㎍/g 미만의 아연 (Zn)의 유럽 약전 한계보다 우수한 원소 순도.
특정 실시예에서, MTC는 고순도 MTC이며 상기 고순도는 98 % 이상의 순도 및 100 ㎍/g 미만의 알루미늄 (Al); 1 ㎍/g 미만의 카드뮴 (Cd); 100 ㎍/g 미만의 크롬 (Cr); 300 ㎍/g 미만의 구리 (Cu); 10 ㎍/g 미만의 주석 (Sn); 200 ㎍/g 미만의 철 (Fe); 10 ㎍/g 미만의 망간 (Mn); 1 ㎍/g 미만의 수은 (Hg); 10 ㎍/g 미만의 몰리브덴 (Mo); 10 ㎍/g 미만의 니켈 (Ni); 10 ㎍/g 미만의 납 (Pb); 및 100 ㎍/g 미만의 아연 (Zn)의 유럽 약전 한계보다 우수한 원소 순도를 특징으로 한다.
MTC를 포함하는 '고순도'의 디아미노페노티아지늄 (diaminophenothiazinium) 화합물의 제조 방법은 예를 들어, WO2006/032879 및 WO2008/007074 (Wisa Laboratories Ltd) 및 WO2008/006979 (Provence Technologies)에 기재되어 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 바람직한 MTC 동질이상체 (polymorph)는 전술한 "고순도"의 5수화물인 WO2011/036561에 기재된 '형태 A'이다. 분자량은 약 409.9이다. MT+ 코어에 대한 284.1의 분자량에 기초하여, 본 발명에서 MT 화합물을 사용하기 위한 중량 인자는 1.44이다.
다른 중량 인자는 예를 들어, 본원에서 MT 화합물로 계산될 수 있고, 상응하는 투여량 범위는 이로부터 계산될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약 0.7 내지 29 mg/day의 MTC.5H2O의 총 1 일 투여량을 포함한다.
더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 7 mg MT에 상응하는 약 5 내지 10 mg/day의 MTC.5H2O 총 투여량이 이용된다.
다른 예시적인 MT 화합물은 WO2007/110630에 기술되어 있다. 그들의 분자량 (무수) 및 중량 인자도 또한 표시된다:
따라서 MT와 관련하여 본원에 기술된 투여량은 분자량에 따라 조절된 이들 MT 함유 화합물 및 사용되는 경우 수화물의 선택에 대해 준용된다. 예를 들어, MTC.0.5ZnCl2 ('METHYLENE BLUE ZINC CHLORIDE DOUBLE SALT; CI 52015)는 여러 공급 업체에 의해 1수화물로서 상업적으로 얻어질 수 있으며, 이는 분자량이 18보다 더 높을 것이고, 이에 따라 중량 인자가 변경된다. MTI는 반수화물로 알려져 있다.
흡착 인자
본원에 설명된 바와 같이, 본 발명자들은 예기치 않게 저용량의 MT 염이 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애에서 치료 효과를 보여주었다. 이것은 LMTX 염의 예를 사용하여 입증되었다. 이 발견은 LMT와 MT+ 염의 투여량에 영향을 미친다.
본 발명자들은 LMTX 염을 투여하는 것이 MT+ 염에 비해보다 효율적인 흡착을 허용한다는 것을 확인하였다. 일반적으로 MT 흡착은 MT+ 염과 반대로 LMTX 염으로 전달될 때 약 1.5 배 더 클 수 있다. 이 1.5 인자는 본원에서 "흡착 인자"로 지칭될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시예에서, MT+ 염의 투여량은 LMTX 염을 사용하여 혈장 농도를 당성할 때 보다 높을 수 있다.
따라서, MT+ 염의 하나의 바람직한 투여량은 약 5.25 내지 10.5 mg MT 일 수 있으며, 이는 LMTX로서 전달될 때 3.5 내지 7 mg MT와 유사한 흡착 투여량을 제공할 것으로 기대된다.
본원에 기재된 임의의 MT 화합물은 환원제로 제제화될 수 있다. 특히, MTC와 같은 MT+ 염은 아스코르베이트와 같은 환원제로 제제화된 다음 동결건조 될 수 있다 (WO02/055720에 기재 됨). 이것은 화합물에 의해 전달된 MT의 흡착을 향상시킬 것으로 기대된다.
본원에 기술된 본 발명의 다양한 양태 (그들은 MT-함유 화합물과 관련되어 있음)에서, 이는 선택적으로 전술한 임의의 화합물일 수 있다:
일 실시예에서 화합물 1이다.
일 실시예에서 화합물 2이다.
일 실시예에서 화합물 3이다.
일 실시예에서 화합물 4이다.
일 실시예에서 화합물 5이다.
일 실시예에서 화합물 6이다.
일 실시예에서 화합물 7이다.
일 실시예에서 화합물 8이다.
일 실시예에서 화합물 9이다.
일 실시예에서 화합물 10이다.
일 실시예에서 화합물 11이다.
일 실시예에서 화합물 12이다.
일 실시예에서 화합물 13이다
또는 상기 화합물은 이들의 수화물, 용매화물 또는 혼합 염일 수 있다.
축적 인자
당업자가 알 수 있는 바와 같이, 주어진 일일 투여량에 대해, 보다 빈번한 투여는 약물의 보다 큰 축적을 유도할 것이다.
본 발명자들은 다음과 같이 MT에 대한 추정 축적 인자를 도출하였다:
예를 들어, 총 일일 투여량을 3.5 내지 7 mg MT로 고려할 때:
단일 일일 투여량으로 투여했을 때, 이는 혈장에서 4.5 내지 8의 MT 축적과 동일할 수 있다.
b.i.d.가 분할될 때, 이는 혈장에서 5.1 내지 10.3의 MT 축적과 동일할 수 있다.
t.i.d.로 분할될 때, 이는 혈장에서 5.8에서 11.6의 MT 축적과 동일할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시예에서, MT 화합물의 총 1 일 투여량은 더 자주 (예를 들어, 하루에 두 번 [bid] 또는 하루에 세 번 [tid]) 투여될 때 더 낮을 수 있다.
일 실시예에서, LMTM은 약 9 mg/ 1 일 1 회 투여된다; 4 mg b.i.d .; 2.3 mg t.i.d (LMTM의 중량 기준).
한 실시예에서, MTC:5H20은 하루에 10.6 mg/ 1 일 1 회 투여된다; 6 mg b.i.d .; 2.8 mg t.i.d (MTC의 중량 기준: 5H20).
치료 및 예방
질환 치료와 관련하여 본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 일반적으로 인간 또는 동물 (예를 들어, 수의학적 응용)의 치료 및 요법에 관한 것으로서, 예를 들어, 질환의 진행을 억제하고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중단, 질환의 퇴행, 질환의 개선, 및 질환의 치유를 포함하여 바람직한 치료 효과가 달성된다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 화합물의 양, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량에 관한 것으로, 바람직한 치료법에 따라 투여될 때 합리적인 효과/위험 비에 상응하여 원하는 치료 효과를 나타내는데 효과적이다. 본 발명자들은 본 발명의 질환에 대한 치료학적 유효량의 MT 화합물이 종래 기술에서 이해되었던 것보다 훨씬 낮을 수 있음을 입증하였다.
본 발명은 또한 예방 조치로서의 치료도 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한
개체에서 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애의 예방적 치료 방법으로서,
상기 방법은 MT 함유 화합물을 상기 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하며,
상기 투여는 개체에게 하루에 0.5 내지 20mg의 MT의 총 일일 투여량을 제공하고, 선택적으로 2회 또는 그 이상으로 분할 투여하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "예방적 유효량"은 본 발명의 화합물의 양, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량에 관한 것으로, 바람직한 치료법에 따라 투여될 때 합리적인 효과/위험 비에 상응하여 원하는 예방 효과를 나타내는데 효과적이다.
본 명세서의 맥락에서 "예방 (prophylaxis)"은 완전한 성공, 즉 완전한 보호 또는 완전한 예방을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 오히려 현재의 맥락에서의 예방은 특정 질환을 지연, 완화 또는 회피하도록 도움으로써 건강을 유지할 목적으로 증상 상태의 검출에 앞서 실시되는 조치를 의미한다.
병용 치료 및 단독요법
용어 "치료"는 "병용" 치료 및 요법을 포함하며, 단백질 응집의 동일한 신경 퇴행성 장애에 대한 2 이상의 치료 또는 요법이 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 조합된다. 이는 증상이나 질병을 치료할 수 있다.
특정 조합은 의사의 재량에 달려 있다.
병용 치료에서 제제 (즉, 본원에 기재된 MT 화합물 및 하나 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 다양한 투여 계획 및 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여될 때, 제제는 짧은 간격 (예를 들어, 5-10 분 간격) 또는 더 긴 간격 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 시간 또는 그 이상, 또는 필요에 따라 더 긴 시간 간격)으로 투여될 수 있고, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 상응한다.
본 발명의 병용 치료의 예는 베타-아밀로이드에 대한 아밀로이드 전구체 단백질의 억제제 제제 (예를 들어, 베타-아밀로이드의 생성을 증가시키는 아밀로이드 전구체 단백질 처리의 억제제)와 조합한 특정 투여량의 MT-함유 화합물 제제일 것이다.
일 실시예에서, 치료는 "단독요법"이며, 이는 MT-함유 화합물이 개체에서 단백질 응집의 동일한 신경 퇴행성 장애를 치료하기 위한 다른 활성 제제와 조합 (상기 논의된 의미 내에서)하여 사용되지 않는다는 것이다.
이하에 설명하는 바와 같이, 본 발명에서 적어도 AD를 치료할 때, 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 투여를 포함하지 않는 것이 바람직하다. AD의 MT-화합물 기반 치료는 선택적으로 단독요법일 수 있다.
치료 기간
본원에 기재된 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애의 치료를 위해, 저용량 MT 화합물에 기초한 치료 요법은 바람직하게는 지속되는 기간 동안 연장될 것이다. 특정 기간은 의사의 재량에 달려 있다.
예를 들어, 치료 기간은 다음과 같을 수 있다:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상.
2, 3, 4, 5년 또는 그 이상.
6개월에서 12개월 사이.
1년에서 5년 사이.
장애가 AD인 경우, 기간은 다음 중 하나 이상을 달성할 수 있다:
52주 동안 11개 항목의 알츠하이머 질환 평가 척도 (ADAS-cog)에서 3, 4, 또는 5점 향상;
52주 동안 23개 항목의 알츠하이머 질환의 일상생활 수행능력 평가 (ADCS-ADL)에서 4, 5 또는 6점 향상;
52주 동안 1 또는 2cm3의 심실 경계 시프트 인테그랄 (VBSI)에 의해 측정된 측면 심실 부피 (LVV)의 증가 감소.
예방을 위한 지료가 진행 중일 수 있다.
모든 경우 치료 기간은 일반적으로 의사의 조언 및 검토를 받아야 한다.
경구형 제형
본 발명의 MT 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 개체/환자에게 경구로 투여된다.
약제학적 투여 제형
따라서, 본 발명의 다른 관점에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 (예 : 제형, 제제, 약제)이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 합병증 없이 해당 개체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각 담체, 희석제, 부형제 등도 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
일 실시예에서, 조성물은 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 방부제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 용해제, 계면 활성제 (예 : 습윤제), 차폐제, 착색제, 향료 및 감미료를 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 당업계에 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분과 함께 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
일 실시예에서, 조성물은 다른 활성제, 예를 들어 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 의약품 텍스트에서 찾을 수 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.을 참조할 수 있다.
본 발명의 일관점은 본원에 기재된 바와 같은 MT 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 투여 단위에 관한 것이다.
"MT 화합물"은 비록 상대적으로 낮은 양으로 존재하지만, 투여 단위의 활성 제제, 즉 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애와 관련하여 치료 또는 예방 효과를 갖는 것으로 의도된다. 오히려, 투여 단위의 다른 성분. 예를 들어 담체, 희석제 또는 부형제는 치료적으로 비활성이다. 따라서, 바람직하게는 투여 단위 중에 다른 활성 성분이 존재하지 않을 것이고, 투여 단위가 사용되기로 예정되어 있는 장애에 대한 치료 또는 예방 효과를 갖는 다른 제제는 없다.
일부 실시예에서, 투여 단위는 정제이다.
일부 실시예에서, 투여 단위는 캡슐이다
일부 실시예에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다.
일부 실시예에서, 상기 캡슐은 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스) 캡슐이다.
일 실시예에서, 단위 중의 MT의 양은 0.5 내지 10 mg이다.
예시적인 투여 단위는 1 내지 10mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가의 예시적인 투여 단위는 2 내지 9 mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가의 예시적인 투여 단위는 3 내지 8 mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가의 바람직한 투여 단위는 3.5 내지 7 mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가의 바람직한 투여 단위는 4 내지 6 mg의 MT를 함유할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 양은 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg의 MT이다.
본원에 기술되거나 설명된 중량 인자를 사용하여, 당업자는 경구 제형에 사용하기 위한 MT 함유 화합물의 적절한 양을 선택할 수 있다.
상기에서 설명한 것처럼 LMTM의 MT 중량 인자는 1.67이다. 활성 성분의 단일 또는 단순 분할량을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예시적인 LMTM 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18 mg 등을 포함할 수 있다.
상기에서 설명한 것처럼 MTC.5H20의 MT 중량 인자는 1.44이다. 활성 성분의 단일 또는 단순 분할량을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예시적인 MTC.5H20 투여 단위는 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20 mg 등을 포함할 수 있다.
기능성 식품 조성물
본 발명의 "가능성 식품 조성물"은 식용 형태 (예: 경구 투여 형태)의 하나 이상의 영양소와 조합하여 본원에 기술된 바와 같이 저용량의 MT 화합물을 포함한다,
본 발명의 신규한 기능성 식품 조성물은 식품 및 음료의 보충제로서, 및 약학 조성물로서의 용도를 찾을 수 있다.
본 명세서에 사용된 "영양소"는 인간 또는 동물 신체에서 생화학적 및/또는 생리학적 역할을 하는 기능성 식품 조성물의 성분을 지칭한다. "영양소"는 비타민, 미네랄, 미량 원소, 미량 영양소, 항산화제 등과 같은 물질을 포함하며, 효소 또는 인간 또는 동물 효소에 의해 생합성적으로 생성된 화합물과 같은 다른 생체 활성 물질; 허브 및 허브 추출물; 지방산, 아미노산 및 그 유도체를 포함한다.
"식용 형태"는 직접 섭취하거나 물에 용해시켜 섭취할 수 있는 조성물을 나타낸다.
또는, 기능성 식품 조성물은 MT 화합물의 한정된 투여량으로 보충된 식품의 한정된 부분 (음식 또는 음료를 포함하는 용어)과 같은 음식 또는 음료의 형태 일 수 있다. 이러한 식품은 일반적으로 지방, 단백질 또는 탄수화물 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능성 식품"은 영양학적 및 제약 분야의 적용 분야 모두에서 유용성을 나타내며, 약학적 투여 형태와 관련된 본원의 내용은 기능성 식품 조성물에 대해 준용된다.
기능성 식품 조성물에 특히 적합한 경구 투여 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고 본 명세서의 다른 곳에서보다 상세히 기술되어 있다. 여기에는 분말, 캡슐, 환약, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 및 식용 식품 품목의 정해진 분량 (defined portion)이 포함된다. 액체 형태는 용액 또는 현탁액을 포함한다. 투여 형태 및 기능성 식품 형태의 일반적인 예는, 예를 들어 WO2010/078659에 제시되어 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 영양소의 일부 예는 다음과 같다. 이들 영양소의 임의의 조합이 본 발명에 의해 구상된다:
비타민
비타민 B 보충제 (폴산 [엽산, 비타민 B9], 비타민 B12, 비타민 B6)는 AD 과정의 핵심 구성 요소이며, 인지 기능 저하와 관련된 특정 뇌 영역의 위축을 늦출 수 있다고 보고되었다. 이는 특히 호모시스테인 수치가 높은 노인 환자의 경우이다 (Douaud, Gwenaelle, et al. "Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment." Proceedings of the National Academy of Sciences 110.23 (2013): 9523-9528; Quadri, Pierluigi, et al. "Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia." The American journal of clinical nutrition 80.1 (2004): 114-122; Rosenberg IH, Miller JW. Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American journal of clinical nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1237S-1243S.).
비타민 C는 다른 항산화제 (아래 참조)와 함께 신경 조직을 보호하고 잠재적으로 베타-아밀로이드 생성 및 아세틸콜린에스테라제 활성을 감소시키고 산화 질소를 조절하여 내피 기능 장애를 예방할 수 있다고 제안되어 왔다 (예: Heo JH, Hyon-Lee, Lee KM. The possible role of antioxidant vitamin C in Alzheimer's disease treatment and prevention. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2013 Mar;28(2):120-5 참조).
또한, 비타민 E 보충제가 AD 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다고 제안되었다 (예: Mangialasche, Francesca, et al. "Serum levels of vitamin E forms and risk of cognitive impairment in a Finnish cohort of older adults." Experimental gerontology 48.12 (2013): 1428-1435 참조).
미량 영양소, 항산화제
폴리페놀과 같은 미량 영양소 또는 항산화제는 신경 퇴행성 질환, 특히 인지 장애 및 AD를 비롯한 노화 관련 질환의 예방 또는 치료와 관련하여 이점이 있다고보고되어 왔다.
본원에 기술된 기능성 식품 조성물에 사용될 수 있는 미량 영양소 및 항산화제는 하기 표에 나타낸 플라보노이드를 포함한다 (Mecocci, Patrizia, et al. "Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease." Frontiers in pharmacology 5:147 (2014)에서 재현됨):
플라보노이드 화학 하위 그룹 및 상대적인 식품 공급원;
노화 관련 질환의 예방 또는 치료와 관련하여 유용성이 있으며 Mecocci 등이 기술한 다른 미량 영양소에는 다음이 포함된다:
ㆍ 비 플라보노이드 폴리페놀 : 레스베라트롤 및 커큐민,
ㆍ 카로티노이드류 : 리코펜, 루테인, 제아크산틴, β- 크립토산틴, α- 카로틴, 및 가장 탁월한 카로티노이드인 β- 카로틴,
ㆍ 크로신 (Crocin) (사프란에서 확인된 주요 화학 물질),
ㆍ 디터펜 (Diterpenes): 예를 들어, 카르노스산 및 로즈마린산은 로즈마리에서 가장 중요한 항산화제 화합물 중 2가지이다.
허브 및 식물 추출물
미량 영양소와 항산화제와 관련하여 위에 기술되거나 교차 참조된 식물 외에도 다른 식물 추출물 및 허브는 CNS 장애에 효과가 있다고 보고되어 있다 - Kumar, Vikas "Potential medicinal plants for CNS disorders: an overview." Phytotherapy Research 20.12 (2006): 1023-1035 참조. 이들은 은행 (Ginkgo biloba), 서양고추나물 (Hypericum Perforatum; St John’s wort), 카바카바 (kava kava)라고도 불리는 양고나 나무 (Piper methysticum Forst.; 후추과 (Family Piperaceae)), 서양 쥐오줌풀 (Valeriana officinalis L.), 바코파 몬니에라 (인도에서는 브라흐미 또는 잘라님바로 알려져 있음), Convolvulus pluricaulis (또한, 상카푸스피 (Shankhpushp 또는 shankapushpi)로 알려져 있음)를 포함한다.
오일 및 지방
예를 들어, 노화 관련된 뇌 손상을 예방하는 유망한 도구일 수 있는 ω-3 고도불포화 지방산 (PUFA)이 보고된 바 있다. 도코사헥사에노익산 (DHA, 22:6) 및 에이코사펜타에노익산 (EPA, 20:5)과 같은 PUFA의 공급원에는 어유가 포함된다 (Denis, I., et al. "Omega-3 fatty acids and brain resistance to ageing and stress: body of evidence and possible mechanisms." Ageing research reviews 12.2 (2013): 579-594.).
속방출 투여 단위
상기 제형 및 조성물 (특히 약제학적 조성물)은 신속하거나 천천히 방출되도록 제조될 수 있으며; 즉시, 지연, 지효성 또는 지속형 방출; 또는 이들의 조합을 포함한다.
속방출 제품은 성분 또는 활성 모이어티가 약물의 용해 또는 흡수의 지연 또는 연장을 일으키지 않고 위장관에서 용해되도록 한다. 속방출 제품의 용출 시험 요건은 산업 지침에 명시되어 있다. (CDER 1997) "속방출 고형 경구 투여 형태의 용출 시험", (CDER 1997) "속방출 고형 경구 투여 형태 - 스케일 업 및 사후 승인 변경" ICH Guidance Q6A, 명세서: 새로운 약물 및 신약 제품에 대한 시험 절차 및 승인 기준. USP 및 European Pharmacopeia (제6판)에 기술된 바와 같이 가장 일반적으로 사용되는 용출 시험 방법은 바구니 방법 (USP 1) 및 패들 방법 (USP 2)이다. 기술된 방법은 간단하고 강력하며 잘 표준화되어 전 세계적으로 사용된다. 그들은 다양한 약물 제품에 대한 용해 시험을 허용할 만큼 충분히 유연하다. 용출 행동에 영향을 미치는 다음의 매개 변수는 예를 들면, 장치, 교반 속도, 용해 매질 및 온도의 속방출 고형 경구 제품에 대한 적절한 시험관 내 용해 시험 조건을 선택하는 것과 관련될 수 있다. MTC의 생물 약제학적 특성 및 상부 위장관에서 기대되는 바람직한 흡수 특성 때문에, MTC의 신속하게 용해되는 정제를 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 50-75 rpm으로 회전하는 패들과 함께 900 ml의 0.1N HCl 중에서 USP-2 장치에서 용해 시험될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 USP 32에서 1 단계 (S1) 시험을 위해 인용된 수용 기준 이상을 나타낸다 (미국 약전, edited by the United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852; Published by Rand McNally, Inc., 32nd Edition, 2008):
허용 기준: 코팅된 정제를 0.1N HCl에 넣은 후 각 정제는 30 분 이내에 MTC의 85 % 용해를 달성하였다.
따라서, 일부 실시예에서, 본 발명의 MTC 기재 제형은 이 방법을 사용하여 평가할 때, 적어도 다음을 제공한다:
코팅된 정제를 0.1N HCl에 넣은 후 45 분 이내에 75 %의 MTC 용해; 또는
코팅된 정제를 0.1N HCl에 넣은 후 30 분 이내에 85 %의 MTC 용해;
코팅된 정제를 0.1N HCl에 넣은 후 15 분 이내에 85 %의 MTC 용해.
본 발명의 또 다른 관점은 본원에서 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 MT 화합물을 당업자에게 공지된 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 저용량 MT 화합물 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 개별 단위로 제형화되면 (예: 정제 등), 각 단위는 미리 정해진 양 (투여량)의 화합물을 포함한다.
제형은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 화합물을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 화합물을 담체 (예: 액체 담체, 미세하게 분산된 고체 담체 등)와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
일부 실시예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제는 글리세라이드 (예: Gelucire 44/14 ®; lauroyl macrogol-32 glycerides PhEur, USP) 및 콜로이드성 이산화 규소 (예: 2% Aerosil 200 ®; Colliodal Silicon Dioxide PhEur, USP) 중 하나 또는 둘다이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 고체 투여 형태이다. 조성물은 바람직하게는 건식 압축에 적합한 하나 이상의 희석제를 더 포함한다. 약제학적 조성물은 화합물이 실질적으로 안정한 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
약제학적 조성물은 일반적으로 또한 윤활제를 포함할 것이다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르 산, 글리세릴베합테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드 중합체 (예를 들어, Union Carbide, Inc., Danbury, CT로부터 등록 상표 Carbowax로 입수 가능한 것들), 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물, 및 수소화 식물성 기름이 포함된다. 바람직한 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 윤활제로서 가장 바람직한 것은 마그네슘 스테아레이트이다. 윤활제는 일반적으로 총 (비 코팅된) 정제 중량의 약 0.5 내지 약 5.0 %를 구성한다. 사용된 윤활제의 양은 일반적으로 약 1.0 내지 약 2.0 %, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 % w/w이다.
희석제 및 윤활제 이외에, 다른 통상적인 부형제도 본 발명의 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 부가적인 부형제는 붕해제, 결합제, 향료, 색소 및 활택제를 포함한다. 일부 부형제는 예를 들어, 바인더 및 정제 붕해제와 같은 여러 기능을 수행할 수 있다.
정제 용해제는 신속한 용해를 달성하는데 필요한 양으로 존재할 수 있다. 붕해제는 투여 형태가 수성 환경에 놓일 때 정제 또는 캡슐에서 입자 결합의 물리적 힘에 반대하는 부형제이다. 붕해제의 예로는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (소듐 크로스카멜로스) 및 예비 젤라틴화 전분이 포함된다. 일반적으로, 붕해제의 양은 조성물의 0 내지 약 25 % w/w, 보다 일반적으로는 약 1 % 내지 약 15 % w/w, 통상적으로 10 % w/w 미만 또는 5 % w/w 미만일 수 있다.
결합제는 고체 제형에서 입자 접착에 기여하는 부형제이다. 결합제의 예로는 셀룰로오스 유도체 (카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스) 및 락토오스, 수쿠로오스, 덱스트로스, 글루코스, 말토덱스트린과 같은 당, 및 만니톨, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 예비 젤라틴화 전분, 알긴산, 및 소듐 알지네이트와 같은 이의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 카라기난 및 등등을 포함한다. 일반적으로, 결합제의 양은 조성물의 0 % 내지 95 % w w와 같이 광범위하게 변할 수 있다. 전술한 바와 같이, 부형제는 다수의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 정제용 희석제는 또한 결합제의 역할을 할 수 있다.
활택제는 유동성을 향상시키기 위해 분말에 첨가되는 물질이다. 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화 규소 (예 : Aerosil로 판매되는 등급), 전분 및 활석을 포함한다. 활택제는 약학적 조성물 중에 0 내지 약 5 % w/w 수준으로 존재할 수 있다. 다시 한번, 부형제는 여러 기능을 수행 할 수 있다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트는 또한 활택제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 색소의 예는 이산화 티탄 및/또는 FD & C 염료 및 천연 착색제로 공지된 것과 같은 식품에 적합한 염료를 포함한다.
착색제는 상기 논의된 본 발명의 양상에 따라 압축된 분말 혼합물에 사용되기 어렵지만, 하기에 기술된 바와 같이 조성물에 도포된 코팅의 일부를 형성할 수 있으며, 이 경우 착색제는 약 2.0 % w/w 이하의 양으로 필름 코팅 내에 존재할 수 있다.
정제는 최종 제품에 단단함, 삼키는 용이성 및 세련된 외관을 부여하는 통상적인 필름 코팅으로 바람직하게 코팅된다. 많은 중합체 필름 코팅 물질이 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 필름 코팅 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 폴리비닐 알코올 부분 가수분해물 (PVA)이다. HPMC 및 PVA는 등록 상표 Opadry하에 코팅 보조제로서 작용하는 부형제를 함유하는 코팅 제형에서 예를 들어, Colorcon으로부터 상업적으로 수득될 수 있다. Opadry 제형은 또한 탈크, 폴리덱스트로스, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 이산화 티탄 및 하나 이상의 염료 또는 레이크를 함유할 수 있다.
히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 비닐 공중합체, 및 아크릴 레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름 형성 중합체가 또한 사용될 수 있다. 필름 코팅의 사용은 취급의 용이성 및 청색의 코팅되지 않은 코어가 삼키는 동안 입 안쪽을 얼룩지게 할 수 있기 때문에 유익하다. 코팅은 또한 투여 형태의 광 안정성을 향상시킨다.
정제의 코팅은 통상적인 코팅 팬을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 공정의 바람직한 실시예에서, 코팅 팬은 배기 온도가 35 내지 55 ℃, 보다 바람직하게는 40 내지 50 ℃에 도달할 때까지 가열된 흡기를 사용하여 예열된다. 일반적으로 45-75 ℃, 바람직하게는 50-65 ℃의 입구 온도에서 10-15 분 동안 가열된 흡기를 가할 필요가 있다. 활성 성분 (예 : LMTM)을 함유하는 정제 코어를 코팅 팬에 첨가하고 수성 필름 코팅을 적용한다. 분무 속도는 원하는 중량 증가 (코팅 중량)가 달성될 때까지 베드 온도 38 ± 48 ℃, 보다 바람직하게는 42-44 ℃로 유지되도록 제어된다.
개체, 환자 및 환자 그룹
개체/환자는 동물, 포유 동물, 태반 포유류, 설치류 (예: 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스), 쥐 (예: 마우스), 토끼목 (예: 토끼), 조류 (예: 새), 개과 동무 (예: 개), 고양이과 동물 (예: 고양이), 말과 동물 (예: 말), 돼지과 동물 (예: 돼지), 양과 동물 (예: 양) 소과 동물 (예: 소), 영장류, 유인원 (예: 원숭이 또는 원숭이 (ape)), 원숭이 (예: 마모셋, 개코원숭이), 단공류 (예: 오리너구리), 원숭이 (ape) (예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔 원숭이), 또는 인간일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 개체/환자는 본원에 기재된 인지 또는 CNS 장애 중 하나를 갖는 것으로 진단되거나, 또는 (예방적 치료를 위해) 본원에 기재된 단백질 응집의 신경 퇴행성 장애 (예: 인지 또는 CNS 장애) 중 하나에 감수성이 있다고 평가된 사람이다 - 예를 들어, 가족력 또는 유전 또는 다른 데이터를 기반으로 한다.
환자는 성인이 될 수 있으며, 본원에 설명된 투여량은 그 기준 (일반적인 중량 50-70kg)을 전제로 한다. 원하는 경우, 해당 투여량은 개체 중량 인자를 사용함으로써 이 범위 밖의 개체에 사용할 수 있으며, 이에 따라 개체 체중을 60kg으로 나눠 각 개별 개체에 대한 배수 인자를 제공할 수 있다.
본 발명의 저용량 치료는 활성 성분의 감소된 농도가 불가피하게 부작용의 위험을 감소시키며. 그러한 예방적 치료에 대한 위험/이점 비를 증가시키기 때문에 순수한 예방적 치료의 실행 가능성을 증가시킨다.
따라서, 예를 들어, AD의 진단 및 중증도의 평가를 위해, 환자의 초기 선택은 다음 중 하나 이상을 포함 할 수 있다: 숙련된 임상의에 의한 엄격한 평가; 보완 연구실 및 기타 조사에 의해 가능한 한 비 (非) AD 진단의 배제; 신경 병리학 적으로 검증된 배터리를 이용한 인지 기능 수준의 객관적인 평가.
본원에 기술된 AD 및 기타 장애의 진단은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 의사에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명에서 개체 또는 환자 그룹은 AD에 대해 치료받는 경우, 다음 중 하나의 치료를 받지 않는 환자인 것이 바람직하다: 아세틸 콜린에스터라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 도네페질 (Aricept ™), 리바스티그민 (Exelon ™) 또는 갈란타민 (Reminyl ™)이 있다. NMDA 수용체 길항제의 예로는 메만틴 (Ebixa ™, Namenda ™)이 있다.
본원에 기술된 발견에 기초하여, 이러한 선별 기준은 본원에 기술된 것, 예를 들어 하루에 0.5 mg 내지 300 mg 총 일일 투여량 보다 높은 투여량의 MT+ 화합물로 AD를 치료할 때 적용 가능할 것으로 보인다.
따라서 일 관점에서, 본 발명은 개체에서 AD의 치료 (또는 예방) 방법을 제공하며,
상기 방법은 메틸티오니늄 (MT) 함유 화합물을 상기 개체에게 경구 투여하는 단계를 포함하며,
상기 치료는 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 중 하나 또는 둘 모두의 투여를 포함하지 않는다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 신경 퇴행성 질환의 "저용량" 치료에 관하여 본원에서 이루어진 개시는 본 발명의 이러한 측면에 대해 보다 일반적으로 적용된다.
예를 들어, AD 개체 또는 환자 그룹은 이러한 다른 치료법에 완전히 경험이 없을 수 있으며, 지금까지 그 중 하나 또는 둘 모두를 받지 못했다.
예를 들어, AD 개체 또는 환자 그룹은 지금까지 그 중 하나 또는 둘 모두를 받았지만, 본 발명에 따른 MT 화합물로 치료하기 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 일, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 또는 16 주, 또는 보다 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월 등 전에 그 약물을 중단했을 수 있다.
본 발명의 임의의 양태는 상기 기준에 따라 AD 개체 또는 환자 그룹을 선택하거나, 또는 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 중 하나 또는 둘 모두로 치료를 받고 있거나 투여 중인 AD 개체 또는 환자 그룹을 선택하는 단계를 포함할 수 있으며, 본 발명에 따른 MT 화합물로 치료하기 전에 그 치료를 중단 (환자 또는 환자 그룹군에게 치료를 중단하도록 지시)한다.
라벨, 지침 및 부품 키트
본원에 기술된 단위 투여 조성물 (예를 들어, 선택적으로 다른 성분을 포함하는 저용량 MT 함유 화합물, 또는 보다 일반적으로는 AD 치료를 위한 MT 조성물)은 사용법에 대한 지시와 함께 라벨된 패킷으로 제공될 수 있다.
일 실시예에서, 팩 (pack)은 약학 분야에서 잘 알려진 바와 같이 병 (bottle)이다. 전형적인 병은 약전 등급 HDPE (고밀도 폴리에틸렌)로 만들어지며, 어린이 보호장치인 HDPE 푸시록 클로저 (pushlock closure) 및 봉지 (sachets) 또는 통 (canisters)에 들어 있는 실리카겔 건조제를 포함한다. 병 자체는 라벨을 포함할 수 있으며, 우리를 위한 지침서 및 선택적으로 라벨의 추가 복사본을 가진 판지 (cardboard) 용기에 포장될 수 있다.
일 실시예에서, 팩 또는 패킷은 실질적으로 수분-불침투성인 블리스터 팩 (blister pack) (바람직하게는 알루미늄 캐비티 및 알루미늄 호일을 갖는 것)이다. 이 경우, 팩은 우리를 위한 지침과 용기에 라벨이 있는 판지 컨테이너에 포장될 수 있다.
상기 라벨 또는 지침서는 약물 치료가 의도된 단백질 응집 (예: 인지 또는 CNS 장애)의 신경 퇴행성 장애에 관한 정보를 제공할 수 있다.
약물이 AD에 대해 표시되는 경우, 상기 라벨 또는 지침은 조성물이 다음 중 하나와 함께 사용되어서는 안됨을 사용자에게 알리는 정보를 제공할 수 있다: 아세틸콜린에스터라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제.
상기 라벨 또는 지침서는 본원에 기재된 조성물의 최대 허용 일일 투여량에 관한 정보를 제공할 수 있다 - 예를 들어 1 일 1 회, b.i.d. 또는 t.i.d.
상기 라벨 또는 지침서는 여기에 설명된 대로 치료의 권장 기간에 관한 정보를 제공할 수 있다.
단백질의 응집 역전 및/또는 억제
본 발명의 일 관점은 단백질의 응집 조절 (예: 역전 및/또는 억제), 예를 들어, 신경 퇴행성 질환 및/또는 임상 치매와 관련된 단백질의 응집을 조절하기 위한, 본원에 기재된 MT 화합물 또는 조성물의 용도이다. 응집은 아래에 논의된 바와 같이 질병 상태와 관련된다.
유사하게, 본 발명의 일 관점은 포유 동물의 뇌에서 단백질의 응집을 조절 (예: 역전 및/또는 억제)하는 방법에 관한 것으로, 상기 응집은 본원에 기재된 질병 상태와 관련되며, 상기 치료는 본원에 기재된 MT 화합물 또는 조성물, 즉 응집의 억제제의 예방적 또는 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명을 통해 치료할 수 있는 질병 상태는 하기에서 보다 상세히 논의된다.
치료의 방법
상술한 바와 같이 본 발명의 다른 관점은, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 예방적 또는 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
치료 방법에서의 용도
본 발명의 또 다른 관점은 치료에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법 (예:, 질병 상태의)에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
의약품 제조에서의 용도
본 발명의 또 다른 관점은 치료 (예:, 질병 상태의)에 사용하기 위한 의약품의 제조에서 본원에 기재된 MT 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 약제는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 저용량 단위 투여 조성물이다.
단백질 응집의 질환
본 발명의 화합물 및 조성물은 단백질 응집 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 일부 실시예에서, 질환 상태는 단백질 응집 질환이며, 예를 들어 치료는 상기 질환 상태와 관련된 단백질의 응집을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 사용한다.
다음 표는 다양한 질병 관련 응집 단백질 및 그에 상응하는 단백질 응집의 신경 퇴행성 질환을 나열한다. 이들 단백질 또는 질병에 관한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도는 본 발명에 포함된다.
WO 02/055720, WO2007/110630 및 WO2007/110627에 기재된 바와 같이, 디아미노페노티아진은 이러한 단백질 응집 질환의 억제에 유용하다.
따라서, 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 타우 단백질 또는 타우 단백질 (예: MAP2; 하기 참조)과 관련한 구체 예에 대한 설명은 본원에서 논의된 다른 단백질 (예: β-아밀로이드, 시누클레인, 프리온 등) 또는 응집의 증식에 중요한 영역에서 구조적 변화에 의해 유사한 병리학적 응집을 개시하거나 수행할 수 있는 다른 단백질, 또는 이렇게 형성된 응집에 안정성을 부여하는 다른 단백질에 동등하게 적용되는 것으로 간주되어야 한다 (예: Wischik et al. in "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford 논문 참조).
이러한 모든 단백질은 본원에서 "응집 질환 단백질"로 지칭될 수 있다.
마찬가지로, 여기서 "타우-타우 (tau-tau) 응집"이 언급된 경우 또는 이와 유사한 경우, 이는 β-아밀로이드 응집, 프리온 응집, 시누클레인 응집 등과 같은 다른 "응집-단백질 응집"에도 적용될 수 있다. "타우 단백질 분해 (tau proteolytic degradation)" 등에도 동일하게 적용된다.
바람직한 응집 질환 표적 단백질
본 발명의 바람직한 실시예는 타우 단백질에 기초한다. 본원에 사용된 용어 "타우 단백질"은 일반적으로 타우 단백질 패밀리의 임의의 단백질을 지칭한다. 타우 단백질은 반복적인 조립 및 해체 과정에서 미세소관과 공동 정제되는 많은 수의 단백질 패밀리 중 하나인 것으로 특징 지어지며 (예: Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768 참조), 미세소관 연합 단백질 (MAPs)로 알려져 있다. 타우 패밀리의 구성원은 특징적인 N-말단 부분, 뇌에서 발달적으로 조절되는 N-말단 부분에 삽입된 약 50개의 아미노산 서열, 31-32 아미노산의 3 개 또는 4 개의 텐덤 (tandem) 반복으로 구성된 특징적인 텐덤 (tandem) 반복 영역 및 C 말단 꼬리를 갖는 공통 특징을 공유한다.
MAP2는 소마토덴드리틱 (somatodendritic) 구획에 있는 우세한 미세소관-관련 단백질이다 (예: Matus, A., in “Microtubules” [Hyams and Lloyd, Eds.] pp. 155-166, John Wiley and Sons, New York, USA 참조). MAP2 아이소폼은 탠덤 반복 영역에서 타우 단백질과 거의 동일하지만 N-말단 도메인의 서열 및 범위 모두에서 실질적으로 상이하다 (예: Kindler and Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224 참조). 그럼에도 불구하고, 텐덤 반복 영역에서의 응집은 타우 반복 도메인에 대해 선택적이 아니다. 따라서, 타우 단백질 또는 타우-타우 응집과 관련한 본원의 임의의 논의는 타우-MAP2 응집, MAP2-MAP2 응집 등과 관련하여 취해져야 함을 이해할 것이다.
일 실시예에서, 단백질은 타우 단백질이다.
일 실시예에서, 단백질은 시누클레인, 예를 들어, α 또는 β-시누클레인이다.
일 실시예에서, 단백질은 TDP-43이다.
TAR DNA 결합 단백질 43 (TDP-43)은 염색체 1p36.2에서 TARDBP에 의해 암호화된 414개 아미노산의 단백질이다. 단백질은 고도로 보존되고, 광범위하게 발현되며, 주로 핵에 국한되지만 핵과 세포질 사이를 왕래할 수 있다 (Mackenzie et al 2010). 그것은 전사 및 스플라이싱 조절에 관여하며, 마이크로 RNA 프로세싱, 세포 사멸, 세포 분열, 전달 RNA의 안정화, 신경 소성 조절 및 수상 돌기의 유지와 같은 다른 과정에서 역할을 할 수 있다. 또한, 2006년부터 근위축성 측삭경화증 (ALS)에서 기능 가설의 TDP-43 독성 게인 (gain)을 뒷받침하기 위해 상당한 양의 증거가 축적되었다. TDP-43은 본질적으로 응집되기 쉬운 단백질이며 체외에서 형성된 응집체는 ALS 환자의 퇴행성 신경 세포에서 볼 수 있는 TDP-43 침착물과 초미세구조적으로 유사하다 (Johnson et al 2009). Johnson et al (2008)은 TDP-43이 효모 모델에서 과발현될 때 응집된 형태만이 독성임을 보여 주었다. 여러 인비트로 연구 결과, TDP-43의 C 말단 단편이 전장 TDP-43에 비해 유비퀴틴화 되고, 세포에 독성을 나타내는 불용성 세포질 응집체를 형성할 가능성이 더 높다는 것이 밝혀졌다 (Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009). Nonaka et al (2009)은 이러한 세포질 응집체가 내인성 전장 단백질과 결합하여 핵을 파괴한다고 제안하였지만, Zhang et al (2009)은 정상적인 핵 발현의 유지를 발견하여 응집체에 대한 독성 효과를 제안했다. Yang et al (2010)은 배양된 NSC34 모터 뉴런에서 TDP-43의 C-말단 단편과 N-말단 단편 내에 전장 TDP-43의 포획을 기술하였다. 절단된 단편의 존재로 인해 손상된 신경 돌기의 번식은 전장 단백질의 과발현으로 구제될 수 있다. 생체 내에서 신경 돌기 성장의 역할은 밝혀지지 않았지만, 이 모델은 ALS 발병 기전에서 TDP-43 응집의 역할에 대한 Nonaka 및 동료의 제안을 지지 할 것이다.
세포 배양에서의 돌연변이 TDP-43 발현은 야생형 단백질보다 더 큰 세포질 응집 및 독성 효과로 C-말단 단편의 생성을 증가시키는 것으로 반복적으로 보고되었다 (Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010).
단백질이 타우 단백질인 경우, 본 발명의 일 실시예에서, 포유 동물의 뇌에서 선택적으로 신경 섬유 엉킴 (NFT)에서 단백질 응집체 (예: 쌍을 이룬 나선형 필라멘트 (PHF)의 형태로)의 생산을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 처리는 전술한 바와 같다.
바람직한 징후 - 단백질 응집의 질환
일 실시예에서, 본 발명은 알츠하이머 병 (AD), 예를 들어 경증, 중등도 또는 중증 AD의 치료에 사용된다.
특히 타우 단백질이 역할 (비정상적인 기능 또는 그 과정)을 하는 것은 알츠하이머 병 (AD)만이 아니다. 피크 (Pick 's) 병 및 진행성 핵상마비 (PSP)과 같은 신경 퇴행성 질환의 발병 기전은 치아이랑 (dentate gyrus) 및 신피질의 별 모양 피라미드 세포에서 병리학적 절단된 타우 응집체의 축적과 각각 상관 관계가 있는 것으로 보인다. 다른 치매에는 전두 측두엽 치매 (FTD); 17번 염색체에 연결된 파킨슨증이 있는 FTD (FTDP-17); 억제불능-치매-파킨슨증-근위축증 복합 (DDPAC); 팔리도 폰토 니그랄 변성 (PPND); 괌-ALS 증후군; 팔리도 니그로 루시안 변성 (PNLD); 피질기저 퇴행 (CBD) 및 기타가 포함된다 (예: Wischik et al. in “Neurobiology of Alzheimer’s Disease”, 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; especially Table 5.1 논문 참조). 비정상적인 타우 응집에 의해 주로 또는 부분적으로 특징 지어지는 이들 질병은 모두 본 명세서에서 "타우병증"으로 지칭된다.
따라서, 일부 실시예에서, 질환 상태는 타우병증이다.
일부 실시예에서, 질환 상태는 신경 퇴행성 타우병증이다.
일부 실시예에서, 질환 상태는 알츠하이머병, 픽크병, 진행성 핵상마비 (PSP), 전두측두엽 치매 (FTD), 17번 염색체에 연결된 파킨슨증이 있는 FTD (FTDP 17), 전두측두엽 변성 (FTLD) 증후군; 억제불능-치매-파킨슨증-근위축증 복합 (DDPAC), 팔리도 폰토 니그랄 변성 (PPND), 괌-ALS 증후군, 팔리도 니그로 루시안 변성 (PNLD), 피질기저 퇴행 (CBD), 은친화성 병변 치매 (AgD), 권투선수 치매 (DP) 또는 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 다운증후군 (DS), 루이소체 치매 (DLB), 아급성 경화성 범뇌염 (SSPE), MCI, 니만-피크병, 타입 C (NPC), 산필리포 증후군 타입 B (뮤코다당증 III B), 또는 근긴장성이영양증 (DM), DM1 또는 DM2, 또는 만성외상성뇌병증 (CTE)으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 질병 상태는 타우 병리학을 갖는 리소좀성 저장 장애이다. NPC는 콜레스테롤 대사에 영향을 미치는 NPC1 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며 (Love et al 1995), B형 산필리포 증후군은 헤파린 황산염의 리소좀 축적이 있는 NAGLU 유전자 돌연변이에 의해 유발된다 (Ohmi et al. 2009). 이러한 리소좀성 저장 장애에서 타우 병리학이 관찰되며 그 치료법은 병의 진행을 감소시킬 수 있다. 다른 리소좀성 저장 장애는 또한 타우의 축적으로 특징 지어질 수 있다.
파킨슨병 및 MCI의 치료에 페노티아진 디아미늄 염의 사용은 PCT/GB2007/001105 및 PCT/GB2008/002066에서 보다 상세히 기술되어 있다.
일부 실시예에서, 질병 상태는 파킨슨병, MCI 또는 알츠하이머병이다.
일부 실시예에서, 질병 상태는 헌팅톤병 또는 척수 숨뇌근위축증 (또는 케네디병), 및 치아적핵담창구루이체 위축증 및 다양한 척수소뇌성 운동실조와 같은 다른 폴리글루타민 장애이다.
일부 실시예에서, 질병 상태는 FTLD 증후군 (예를 들어, 타우병증 또는 TDP-43 단백질 병증, 하기 참조) 일 수 있다.
일부 실시예에서, 질병 상태는 PSP 또는 ALS이다.
TDP-43 단백질 병증에는 근위축성 측삭경화증 (ALS; ALS-TDP)과 전두측두엽 변성 (FTLD-TDP)이 포함된다.
ALS 및 다른 신경 퇴행성 장애에서 신경 변성에서의 TDP-43의 역할은 최근의 여러 논문에서 검토되었다 (Chen-Plotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010).
ALS는 진행성 마비와 근육 소모를 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환으로 일차 운동 피질, 뇌간 및 척수의 상부 및 하부 운동 뉴런 모두의 퇴행을 초래한다. 때때로 운동 뉴런 질환 (MND)이라고도 하지만 상부 또는 하부 운동 뉴런에 영향을 미치는 ALS 이외의 다른 질병이 있다. 명확한 진단을 위해서는 숨뇌 (bulbar), 팔 및 다리 근육에서 상부 및 하부 운동 뉴런 신호가 필요하며, 다른 질병 과정으로는 설명할 수 없는 임상 진행의 확실한 증거가 필요하다 (Wijesekera and Leigh 2009).
대부분의 경우에 ALS-TDP이지만, 병리학적 단백질이 TDP-43과 다른 경우가 있다. 잘못 접힌 SOD1은 SOD1 돌연변이가 있는 ALS에 유비퀴틴 양성 내포물의 병리학적 단백질이며 (Seetharaman et al 2009), FUS (fused in sarcoma protein)의 돌연변이로 인해 가족성 ALS의 매우 작은 부분 집합 (약 3-4%)에서 유비퀴틴화된 병리학적 단백질은 FUS이다 (Vance et al 2009; Blair et al 2010). FUS는 TDP-43과 마찬가지로 FUS의 핵이 손상된 방식이 불분명하지만 핵 세포질 교환에 중요하다.
Mackenzie et al (2010)이 채택한 ALS의 새로운 분자 분류는 다양한 하위 유형의 별개의 병리학적 기전을 반영한다 (아래 표 참조).
근위축성 측삭경화증은 거의 1 세기 반 동안 질병 분류 개체로 인식되어 왔으며, ICD-10은 ICD 10 (G12.2)에서 MND의 하위 유형으로 분류되었다. 신뢰성 있는 임상 진단은 Charcot의 원래 설명과는 조금 다른 ALS에서 가능하며, 근본적인 분자 병리를 반영하는 신경 병리학적 기준도 합의되었다.
ALS는 병리학적으로 ALS-TDP, ALS-SOD1 및 ALS-FUS의 세 하위 그룹으로 분류되지만, 후자의 조건 모두가 드문 경우이다. 지금까지 가장 큰 연구에서 모든 산발성 ALS 사례가 TDP-43 병리를 가짐을 보여주었다 (Mackenzie et al 2007). ALS의 약 5% 만이 가족력이 있고 (Byrne et al 2010), FALS에서 가장 흔한 돌연변이인 SOD1의 돌연변이가 12-23%를 차지한다 (Andersen et al 2006). SOD1은 또한 SALS의 2-7 %에 연루될 수 있다. FUS의 돌연변이는 FALS의 약 3-4% 만을 차지하는 것으로 나타났다 (Blair et al 2010). 따라서 SALS의 임상 사례에서 TDP-43 기반 병리가 있다는 것을 확실하게 예측할 수 있다. 이와 유사하게 약 4%의 사례를 차지하는 TDP-43의 돌연변이로 인해 FALS에서 신뢰할만한 예측이 가능하다 (Mackenzie et al 2010). FALS의 1-2 %를 차지하는 VCP (Johnson et al 2010), ANG (Seilhean et al 2009), 및 CHMP2B (Cox et al 2010)에 돌연변이가 있는 ALS는 또한 TDP-43 양성 병리학과 관련이 있다고 보고되었다. SOD1, FUS 및 ATXN2 돌연변이가 TDP-43 양성 응집과 연관성이 있는 것으로 밝혀지지는 않았지만, TDP-43은 이러한 돌연변이로부터 추정되는 병리학적 과정에 관련되어 있다고 보고되어 왔다 (Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010).
따라서 TDP-43은 대다수의 SALS 사례의 발병 기전에서 중요하고 잠재적으로 핵심적인 역할을 하고 있으며, 상당한 비율의 FALS 발병 기전에 연루되어 있을 수 있다. ALS는 현재 TDP-43 단백질 병증으로 널리 사용되고 있으며 (Neumann et al 2009), 많은 시험관 내 및 생체 내 시험에서 TDP-43 응집으로 인한 기능의 독성 증가가 질병의 신경 독성의 적어도 일부에 원인이 된다는 가설을 뒷받침한다.
FTLD 증후군은 서서히 발병하고, 계속적으로 진행하는, 신경 퇴행성 질환으로 중년 후반기에는 최고 발병한다. 종종 일촌 간에 유사한 장애의 양성 가족력이 있다.
행동 변형 FTD는 사회 및 대인 관계 기능의 초기 변화가 특징이며, 종종 반복적인 행동과 식이 패턴의 변화가 수반된다. 의미 치매 (semantic dementia)는 유창한 말하기에도 불구하고, 인지 평가에 대한 객관적 지식의 저하 및 단일 단어 이해 부족으로 문제가 되는 단어가 눈에 띄게 나타난다. 점진적 비-유창성 실어증은 운동 구어 문제와 문법적 결손을 함께 나타낸다. 이 세 가지 FTLD 증후군의 핵심 임상 진단 특징은 아래 표 및 Neary et al (1998)의 전체 기준에 나와 있다.
FTLD 증후군의 임상 프로파일 및 핵심 진단 특징
ALS 및 FTLD-TDP를 특징으로 하는 TDP-43 양성 내포물의 발견 (Neumann et al 2006)은 ALS의 가족성 및 산발성 경우 모두에서 TARDBP 유전자의 미스센스 돌연변이가 신속히 밝혀졌다 (Gitcho et al 2008; Sreedharan et al., 2008). 지금까지 전 세계적으로 79개의 계통학적으로 무관한 가족에서 38가지 TARDBP 돌연변이가 보고되었다 (Mackenzie et al 2010). TARDBP 돌연변이는 가족력의 약 4 %, 산발적인 ALS 사례의 약 1.5 %를 차지한다
2010년 12월 현재, 가족성 및 산발성 ALS와 관련된 13개의 유전자 돌연변이가 확인되었다. 5개의 다른 염색체 위치 (loci)와 ALS의 연관성이 입증되었지만, 지금까지는 특정 돌연변이가 확인되지 않았다.
TDP-43 단백질 병증
MT는 세포 내에서 TDP-43 단백질 응집을 표적하고 감소시킬 수 있는 작용 기전을 가지며, 이는 가족성 및 산발성 ALS의 대부분의 병리학적 특징이고 또한 FTLD-P의 특징이기도 하다.
또한, 실험실 데이터에 의하면 메틸티오니늄은 SH-SY5Y 세포에서 TDP-43 응집 형성을 억제한다는 것을 보여준다. 0.05μM MT로 처리한 후, TDP-43 응집체의 수는 50% 감소하였다. 이러한 발견은 면역블롯 분석에 의해 확인되었다 (Yamashita et al 2009).
따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 전두측두엽 변성 (FTLD)의 치료에 유용할 수 있다.
헌팅톤병 및 폴리글루타민 장애
MT는 세포에서 폴리글루타민 단백질 응집을 감소시킬 수 있는데, 이는 헌팅톤병의 병리학적 특징이다. 헌팅톤병은 헌팅틴의 N-말단에 위치하는 번역된 CAG 반복의 확장에 의해 유발된다. 야생형 염색체는 6-34 반복을 포함하는 반면 헌팅톤병에서는 염색체가 36-121 반복을 포함한다. 질환의 발병 연령은 단백질 내의 폴리글루타민 반복을 코딩하는 CAG 영역의 길이와 반비례한다.
실험실 데이터에 따르면 메틸티오니늄은 제브라 피쉬에서 102 잔기의 폴리글루타민 스트레치를 함유한 헌팅틴 유도체의 응집체 형성을 억제한다 (van Bebber et al. 2010). MT는 0, 10 및 100 μM에서 시험했을 때, 제브라 피쉬에서 이러한 응집체가 용량 의존적으로 형성되는 것을 막아주었다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 헌팅톤병 및 척수 숨뇌근위축증 (또는 케네디병), 및 치아적핵담창구루이체 위축증 및 다양한 척수소뇌성 운동실조와 같은 다른 폴리글루타민 장애의 치료에 유용할 수 있다 (Orr & Zoghbi, 2007). .
미토콘드리아 질환과 라포라 (Lafora) 병
미토콘드리아 장애, 특히 호흡기 질환 (RCD)에서 가장 많이 영향을 받는 기관은 골격근 뿐만 아니라 중추 신경계 (CNS)이다. RCD의 CNS 증상은 뇌졸중 유사 증상, 간질, 편두통, 운동실조, 경련, 운동 장애, 정신질환, 인지 저하, 또는 치매 (미토콘드리아성 치매)를 포함한다. 지금까지 MELAS, MERRF, LHON, CPEO, KSS, MNGIE, NARP, 라이 (Leigh) 증후군 및 알퍼스-후텐로허 (Alpers-Huttenlocher) 병에서 미토콘드리아 치매가 보고되었다 (Finsterer, 2009). 미토콘드리아 호흡 사슬에는 일련의 전자 전달과 관련된 4개의 복합체가 있다. 이러한 복합체의 비정상적인 기능은 비정상적인 전자전달계 및 그 이후의 비정상적인 미토콘드리아 호흡에 이차적인 미토콘드리아 질병을 초래할 수 있다. 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 III는 전자를 시토크롬 C로 전달하는 역할을 한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 호흡 사슬의 결핍 및/또는 손상된 복합체 III 기능과 관련된 미토콘드리아 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 티오니늄 모이어티가 산화된 형태와 환원된 형태 사이에서 전환되는 낮은 산화 환원 전위를 가지기 때문에 효과적인 전자 캐리어 및/또는 전달로서 작용하는 능력을 갖는다. 미토콘드리아 질병을 일으키는 복합체 III의 기능 장애 및/또는 결함이 있는 경우, 본 발명의 화합물은 티오니늄 모이어티가 산화된 형태와 환원된 형태 사이를 왕복할 수 있기 때문에 복합체 III의 전자 수송 및 전달 역할을 수행 할 수 있으므로, 최적 이하 기능성 복합체 III 대신 전자 캐리어로서 작용하여 전자를 시토크롬 C로 전달한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 잘못 접힌 단백질/아미노산 단량체/올리고머를 Hsp70 ADP-관련 단백질 축적 및/또는 리폴딩 경로로부터 벗어나게 하는 능력을 갖는 활성 티오니늄 모이어티을 생성하는 능력을 가지며, 이러한 비정상적으로 접힌 단백질 단량체/올리고머를 Hsp70 ATP-의존성 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (UPS)으로 직접 유도하는 경로로 다시 옮긴다. 이는 직접 경로를 통해 이들 잘못 접힌 단백질/아미노산 단량체/올리고머를 제거하는 경로이다 (Jinwal et al. 2009).
라포라 병 (LD)은 많은 조직에서 불규칙적으로 분지되고 불용성인 글리코겐 (폴리글루코산이라고 함)의 점진적인 축적과 관련된 상염색체 열성의 10대 후반에 발병하는 치명적인 간질이다. 뇌에서 폴리글루칸 소체 또는 라포라 소체가 뉴런에서 형성된다. MT에 의한 Hsp70 ATPase의 억제 (Jinwal et al. 2009)는 잘못 접힌 단백질의 제거를 증가시킬 수 있다. 라포라 (Lafora) 질병은 라포린 (Laforin) 또는 말린 (Malin), 둘 다 Chromosome 6에 위치하는 유전자 중 하나의 돌연변이로 인한 리소솜의 유비퀴틴-프로테오조말 시스템 (UPS) 결함으로 인해, 잘못 접힌 타우 단백질의 응집을 촉진시킬 수 있는 내포물을 초래한다. 손상된 UPS로부터의 2차 미토콘드리아 손상은 억제된 미토콘드리아 활성 및 손상된 전자전달계를 초래하여 추가의 리포푸신 (lipofuscin)을 유도하고 라포라 병의 특징인 발작을 개시할 수 있다.
MT 모이어티는 기존의 타우 응집체를 분해하고 Hsp70 ATPase를 억제함으로써 더 많은 타우 축적을 줄이고 리소좀의 효율을 향상시킬 수 있다. MT는 Hsp70 ATPase에 대한 저해 작용을 통해 타우 단량체/올리고머의 유비퀴틴 프로테아솜 시스템 제거를 향상시킴으로써 타우 엄킴을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 라포라 질환의 치료에 유용할 수 있다.
산화 및 환원된 MT 화합물의 혼합물
본 발명에 사용하기 위한 MT 화합물은 산화된 형태와 환원된 형태의 혼합물을 포함할 수 있다.
특히, LMT-함유 화합물은 합성 동안 '불순물'로서 산화된 (MT+) 화합물을 포함할 수 있으며, 또한 합성 후에 산화되어 (예를 들어, 자동 산화됨) 상응하는 산화된 형태를 제공할 수 있다. 따라서, 필연적이지는 않지만, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 불순물로서 상응하는 산화된 화합물의 적어도 일부를 함유할 것이다. 예를 들어, "LMT" 염은 MT+ 염의 10-15 %를 포함할 수 있다.
혼합된 MT 화합물을 사용할 때, MT 투여량은 존재하는 화합물의 분자량 인자를 사용하여 용이하게 계산될 수 있다.
염 및 용매화물
본원에 기재된 MT 함유 화합물은 그 자체가 염이지만, 이들은 또한 혼합 염의 형태 (즉, 다른 염과 조합된 본 발명의 화합물)로 제공될 수 있다. 이러한 혼합 염은 "및 그의 약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 특정되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 용질 (예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 당해 용매화물은 수화물, 예를 들어, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 5수화물 등으로 편리하게 언급될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 용매화물 및 임의의 수화물 형태를 포함한다.
당연히, 화합물의 염의 용매화물 또는 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 및 본 발명이 속하는 기술 수준을 보다 충분하게 기술하고 개시하기 위해 다수의 특허 및 출판물이 본원에 인용된다. 이들 각각의 참고 문헌은 각각의 개별적인 참고 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고 문헌으로 인용된 것과 동일한 정도로 본원에 전체적으로 참고 문헌으로 포함된다.
청구 범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다 (comprise)" 및 "포함하는 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an"및 "the"는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 알아야 한다. 따라서, 예를 들어, "약학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
범위는 본 명세서에서 종종 "약 (about)" 하나의 특정 값 및/또는 "약 (about)" 다른 특정 값으로부터 표현된다. 그러한 범위가 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로 표현될 때, 선행하는 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 또 다른 실시예를 형성한다는 것이 이해될 것이다.
여기에 있는 모든 하위 제목은 편의를 위해서만 포함되며 어떤 식으로든 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 이제 이하의 비제한적인 도면 및 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 이들에 비추어 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌의 개시는 본 발명을 수행하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 한 본원에 상호 참조로 구체적으로 포함된다.
[실시예]
실시예 1 - MT-함유 화합물의 제공(provision)
본원에 기재된 MT-함유 화합물의 화학적 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예 :
화합물 1 내지 7의 합성은 WO2012/107706에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 8의 합성은 WO2007/110627에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 9 (MTC)의 합성은 당업계에 잘 알려져 있다. 고도로 순수한 MTC의 합성 예가 WO2006/032879 및 WO2008/007074에 기재되어 있다.
화합물 10 내지 13의 합성은 WO2007/110630에 기재된 방법 또는 이들과 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
실시예 2 - MT-함유 화합물의 제제
본원에 기재된 MT-함유 화합물의 화학적 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 건식 압축을 사용하는 예시적인 방법이 WO2012/072977에 개시되어 있다.
실시예 3 - 경증 내지 중등도 AD에서의 3상 임상 시험
방법(methods)
결과 및 측정
동반-1차 효능 결과(co-primary efficacy outcomes)는 11개 항목의 알츠하이머병 평가 척도(ADAS-cog) 및 23개 항목의 알츠하이머병 환자의 일상생활 수행능력 (ADCS-ADL)에서의 기준치에서 변경되었다. 자기 공명 영상(MRI) 부피 측정은 뇌 위축률에 대한 잠재적인 영향을 뒷받침하는 주요 2차 결과로 선택되었다(Fox et al., 1997; Ridha et al., 2008). 심실 경계 시프트 인테그랄(Ventricular Boundary Shift Integral)(VBSI)(Salloway et al., 2014)에 의해 측정된, 측면의 심실 체적(LVV)의 변화는 측정을 위한 고-대비 경계 제공 및 전체 뇌 또는 더 작은 구조보다 모션 아티팩트들(motion artefacts)에 의한 영향을 덜 받는다. 주요 지원 국소해부 측정치(Key supportive topographical measures)(측두 두정 체적(temporo-parietal)(TPV) 및 해마 체적(hippocampal volume))(HV)도 보고 되고 있다.
환자
2013 년 1 월부터 2014 년 8 월까지 16 개국 115 개 사이트에서 환자를 모집하였다. 891명의 환자가 실제로 모집되었으며, 30-40% 중도 탈락률을 가정하여, 연구를 완료한 약 500명의 환자 데이터를 얻기 위하여 약 833명 환자의 등록을 목표로 하였다. 미국 국립노화연구소(National Institute of Aging:NIA)와 알츠하이머협회(Alzheimer's Association:AA) 기준에 따른 모든 원인 치매 및 AD 발생 가능성이 있는 90세 미만의 환자들이 포함되었으며, 그들은 1 또는 2의 임상치매등급(Clinical Dementia Rating:CDR) 전체 점수 및 14-26을 포함하는 간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination: MMSE) 점수를 갖는다. 성인 간병인들이도 참여해야 했다. AChEI 및/또는 메만틴(memantine)의 병행 사용은 검진 전 6 주 이상 복용량을 변경하지 않고 환자가 복용약을 3 개월 이상 복용한 경우 허용되었다. 세로토닌 항우울제의 병용 사용은 허용되었으나, 세로토닌 증후군의 이론적 잠재성 때문에 (Ramsay et al., 2007), 4개의 발표된 진단 기준에서 도출된 표적 등급 척도((Alusik et al., 2014))를 이용하여 환자들을 면밀히 관찰하였다. AD 이외의 중대한 중추 신경계 장애(central nervous system disorder) 또는 기준일 이전 6주 이내에 수행된 뇌자기공명영상(MRI) 상에 중대한 국소(focal) 또는 혈관의 두개 내 병소(vascular intracranial pathology)가 있는 환자들의 경우 연구에서 배제하였다. 고용량에서 MT+는 메트헤모글로빈혈증(methaemoglobinaemia)을 유발할 수 있으므로, 포도당--6-인산탈수효소결핍증(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)을 가졌거나 혈액학적 위험이 있는 대상은 제외하였다. 기타 포함/제외 기준은 보충 자료(Supplementary Materials)에 제공하였다.
무작위화 및 매스킹(Randomisation and masking)
환자들은 기준일에서 LMTM 75 ㎎ b.i.d. 또는 125 ㎎ b.i.d.(MT 염기 당량으로 표시) 또는 대조군을 3:3:4 비율로 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 지리적 영역(3 단계: 북미, 유럽, 기타 지역), AD-표지 공동 약제의 사용(2 단계, 사용 또는 사용하지 않음), 및 중증도(2 단계, 증등 MMSE 14-19 포함, 경도 MMSE 20-26 포함)에 따라 계층화하였다. 대조군(control arm) 환자들은 맹검(blinding)을 유지하기 위하여 4 ㎎ b.i.d. 용량을 투여 받았다.
연구의 윤리적 행위
모든 환자들은 연구에 등록하기 전에 서면 동의서를 제공하였다; 법적으로 수용가능한 대표자는 의사 결정 능력이 감소된 환자들을 대신하여 동의를 제공하였다. 성인 간병인들도 그들 자신의 참여를 동의하였다. 이 연구는 헬싱키 선언 및 우수임상시험을 위한 국제의약품규제조화위원회(International Conference on Harmonisation:ICH)에 따라 수행되었으며, 연구 프로토콜 및 모든 관련 문서들은 모든 연구 현장(site)에 대한 적절한 독립적인 윤리위원회(Independent Ethics Committees:IECs) 및 임상시험심사위원회(Institutional Review Boards:IRB)로부터 승인 받았다. 독립적인 데이터 및 안전 모니터링위원회(Data and Safety Monitoring Board)가 누적된 안전 정보(accruing safety information)의 감독을 위하여 설립되었다. 이 임상시험은 www.clinicaltrials.gov (NCT01689246) 및 유럽연합 임상시험 등록기구(European Union Clinical Trials Registry)(2012-002866-11)에 등록되어 있다.
임상 및 영상 평가
ADAS-cog 및 ADCS-ADL 평가는 기준일(baseline) 및 이후 13주 마다 실시되었으며, 65주(최종 치료 방문)에 1차 유효성 측정(primary efficacy measure)이 변경되었다. 이들은 69주차 마지막 치료를 받지 않은 후속 방문에서도 반복되었다. 2차 유효성 측정은 전반적 임상 인상척도 변화(Clinical Global Impression of change)(ADCS-CGIC, 독립적인 평가자에 의해 관리됨)가 포함되었다; MMSE는 선별(screening) 및 26, 52, 65, 및 69주차에 투여하였다. 뇌 MRI 스캔은 기준일/선별(baseline/screening) 및 13주마다 ADNI 권고사항, 플레어(FLAIR), T2* 변화도 초음파 검사 (T2* Gradient Echo) 및 T2-가중치 서열(T2-weighted sequences)과 일치하는 체적 3D T1-가중치 데이터(volumetric 3D T1-weighted data)를 포함하는 표준화된 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 확산-가중치 이미징(Diffusion-Weighted Imaging)은 가능성 있는 AD 이외의 진단으로 이르게 하는 병존 병리를 가진 환자들을 제외시키기 위한 선별에서 이용가능하였다. 각 현장(site)은 먼저 표준화된 획득 프로토콜, 환자 취급 및 데이터 관리를 보장하는 자격을 갖추었다. MRI 데이터는 이미징 코어랩(Imaging Corelab)(Biocliinica)에서 중심적으로 수집하였다. 데이터는 RadMD가 중심적으로 적격성(eligibility) 및 안전성(아밀로이드 연관 영상 이상 또는 ARIA 모니터링)을 지속적으로 검토하였다. 또한, 주요 2차 결과 측정으로서 LVV의 변화를 측정하고 (경계변위인테그럴(boundary shift integral)(IBS) 기술 사용; Salloway et al.,2014), 탐색적 평가 변수(exploratory endpoints)로서 측두 두정 체적(temporo-parietal volume (TPV)), 전체 뇌 부피(whole brain volume (WBV)) 및 해마 체적(hippocampal volume) (HV, 좌우 평균으로 추정됨)(Wischik et al., 2016)을 측정하기 위하여 체적 3DT1 데이터를 중심적으로 검토하였다. 추가적인 탐색적 평가 변수로 이 이미징이 가능한 현장의 환자들의 하위 분류에서 선별 및 39주차와 65주차에 수행된 18F-플루오데옥시글루코스 (18F-fluorodeoxyglucose) 양전자 방출 단층 촬영(FDG-PET)을 이용하여 평가된 측두엽의 포도당 흡수 변화를 포함하였다. 기준일(baseline) 및 65주차(또는 조기 종료 방문)에 수집된 뇌척수액 샘플을 이용하여 전체 타우(tau), 포스포-타우(phospho-tau) 및 아밀로이드-β1-42(amyloid-β1-42)를 포함하는 알츠하이머 질병의 뇌척수액 바이오마커들의 변화를 조사하였다. 요추 천자(Lumbar puncture)는 이 절차에 대해 특별히 동의를 제공할 수 있는 대상에서만 수행되었다.
환자들은 부작용(AEs)에 대해서 전체적으로 모니터링 되었고, 임상병리 검사, 신체 및 신경 검사, 그리고 12-리드 심전도(12-lead electrocardiograms)는 모든 클리닉 방문에서 수행되었다(선별, 기준일과 2, 6, 13, 26, 39, 52, 65 및 69주차). 또한, 환자들은 모든 방문에서 자살 충동 및 의향에 대해 평가 받았고, 세로토닌 독성의 징후를 체계적으로(systemically) 평가받았다.
통계방법
ADAS-cog 및 ADCS-ADL 점수의 기준일로부터의 변화에 대한 1차 효능 분석은 수정된 치료의도집단(modified intent-to-treat)(mITT)(적어도 1회 연구 치료를 받았고, 기준일 이후 적어도 1회 치료 효능 평가를 받은 모든 무작위 선정된 환자들)에서 수행되었다. 1차 분석은 구조화되지 않는 공변량 매트릭스(unstructured covariance matrix ) 및 누락 데이터에 대한 충당없이 반복측정혼합모형(mixed model repeated-measures)(MMRM) 분석으로 명시되었다. 모델은 범주형 방문(categorical visit)(13, 26, 39, 52, 65주차의 평가에 해당하는 5단계), 치료(대조군, 75 ㎎ b.i.d. 및 125 ㎎ b.i.d.에 해당하는 3단계), 방문상호작용에 의한 치료( treatment-by-visit interaction) 및 부가적인 용어로서 계층화 변량(stratification variable) 및 공변량(covaiate)으로서 기준일 ADAS-cog 또는 ADCS-ADL을 포함한다. 유사한 탐색적 분석(exploratory analysis)은 치료와의 상호작용 용어 및 방문과의 상호작용 용어로서 AChEI/Mem 공변량과 함께 통계분석계획(Statistical Analysis Plan)(SAP)에 명시되었다. 웨스트폴(Westfall)의 다중비교 교정방법은 알파 005로 패밀리 와이즈 에러(Familywise error)를 강력하게 조절하기 위하여 각 단계에서 사용하였다. LVV, WBV, TPV, HV 및 TPV 변화에 대해서도 동일한 분석이 구현되었다.
결과
환자
환자 배정(disposistion) 및 시험 설계는 도 1 에 명시하였다. 무작위로 배정된 891명의 환자들 가운데 885명의 환자는 적어도 1회 투여량의 연구 약물을 투여 받았고, 안전 집단을 구성하였으며, 855명의 환자들은 mITT 집단에 있었다. 무작위 치료 및 AChE1/Mem 유무에 따른 치료에 의하여 배정된 환자들은 도 1(B)에 명시하였다. 안전 집단의 기본 인구 통계 특성(baseline demographics) 및 임상 특성은 표 1에 명시하였다. 이 연구를 완료한 환자는 618명(치료 중인 579명 포함), 전체 연구 취소율은 31% 였다. 모든 예정된 방문에서 MRI 스캔은 치료전 환자 880명 및 65주 째 554명에게서 가능했다. PDG-PET 데이터는 65주 째 101명의 환자가 가능했으며, 그 중 6명만이 AChEI/MEM 치료를 받지 않았다.
환자 기본 인구 통계 및 임상적 특성들(안전 집단)
특성 대조군 LMTM
4 ㎎ b.i.d.		 LMTM
75 ㎎ b.i.d.		 LMTM
125 ㎎ b.i.d.		 전체
n=354 n=267 n=264 n=885
나이(세)
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
70.7(8.5)
72.0(40; 89)
71.0(9.3)
72.0(39; 83)
70.1(9.3)
71.0(32; 89)
70.6(9.0)
72.0(32; 89)
성별
남자, n(%)
여자, n(%)
134(38)
220(62)
93(35)
174(65)
113(43)
151(57)
340(38)
545(62)
인종
미국 인디안 또는 알래스카 원주민, n(%)
아시아인, n(%)
흑인 또는 아프리카계 미국인, n(%)
백인, n(%)
그외, n(%)
다중 인종, n(%)
2(0.6)
41(11.6)
3(0.8)
307(86.7)
1(0.3)
0
3(1.1)
32(12.0)
3(1.1)
226(84.6)
0
3(1.1)
2(0.8)
30(11.4)
4(1.5)
225(85.2)
2(0.8)
1(0.4)
7(0.8)
103(11.6)
10(1.1)
758(85.6)
3(0.3)
4(0.5)
진단 이래 년수
평균(Mean)(SD)
2.28(2.4)
2.9(2.3)
2.8(2.2)
2.8(2.3)
치매 심각도
CDR 0.5, n(%)
CDR 1, n(%)
CDR 2, n(%)
4(1.1)
261(73.7)
89(25.1)
1(0.4)
209(78.3)
57(21.3)
2(0.8)
192(72.7)
70(26.5)
7(0.8)
662(74.8)
216(24.4)
MMSE
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
18.6(3.45)
18.0(14;26)
188(3.44)
19.0(14;26)
18.5(3.40)
18.0(14;26)
18.6(3.43)
18.0(14;26)
MMSE severity
MMSE≥20, n(%)
MMSE＜20, n(%)
134(38)
220(62)
105(39)
162(61)
98(37)
166(63)
337(38)
548(62)
ADAS-Cog:
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
27.2(10.1)
26..3(7;57)
26.5(9.4)
26.3(8;54)
26.7(9.7)
26.3(8;56)
26.9(9.8)
26.3(7;57)
ADCS-ADL:
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
55.9(12.7)
58.0(17;78)
58.0(11.1)
58.5(16;78)
57.5(12.7)
60.0(13;78)
57.0(12.3)
59.0(13;78)
전체 뇌 부피(㎤)
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
927(108)
917(681;1,233)
922(115)
922(602;1.207)
939(101)
934(682;1,264)
929(108)
925(602;1,264)
측방 심실 체적(㎤)
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(최소;최대)
25(23)
49(15;154)
52(26)
44(12;160)
51(23)
47(15;138)
52(24)
47(12;160)
해마 체적(㎣)
평균(Mean)(SD)
중앙값(Median)(평균(Mean)(SD)
2.3(0.6)
2.7(1.4;4.5)
2.7(0.6)
2.7(1.4;4.4)
2.9(0.6)
2.8(1.5;5.0)
2.8(0.6)
2.7(1.4;5.0)
AD-승인 공동-약물
AChEI 단독, n(%)
Memantinㄴㅇ)e 단독, n(%)
ACheI 및 memantine, n(%)
183(52)
32(9)
93(26)
151(57)
16(6)
60(23)
150(57)
15(6)
61(23)
484(55)
63(7)
214(24)
CSF 바이오마커(ng/L)
전체 tau, mean(SD)[n]
phospho-tau, mean(SD)[n]
Aβ1-42, mean(SD)[n]
143.9(68.4)[19]
59.2(25.3)[20]
264.7(96.6)[20]
156.4(72.5)[15]
61.2(20.3)[15]
276.0(85.9)[15]
113.2(54.7)[5]
58.1(12.8)[5]
235.8(62.1)[5]
144.8(68.2)[39]
5938(21.9)[40]
265.3(88.0)[40]
APOE 유전자형
ε4 대립형질 존재, n(%)
ε4 대립형질 부재, n(%)
144(47.5)
159(52.5)
91(41.9)
1226(58.1)
114(52.5)
103(47.5)
349(47.4)
388(52.6)
1차 임상 결과의 효능 분석표 2는 ADAS-cog 및 ADCS-ADL 점수의 변화, 대조군(control arm)의 감소 및 치료군(treatment arm)의 대조군과의 차이를 나타낸다. 12개월에서의 ADAS-cog 감소(3.85 ± 0.47, 평균 ± se)는 12개월에서의 최근 연구의 메타-분석(4.58, 95% CI:3.69~5.47)과 구별할 수 없었다(Salloway et al., 2014; Doody et al., 2014). 마찬가지로, 12개월에서의 ADCS-ADL 감소(-6.51 ± 0.63)는 경증/중등도 AD의 유일한(only available) 최근 연구((Doody et al., 2014))의 ADCS-ADL 감소(-5.79. 95% CI:-7.10 ~ -4.48)와 유사했다.
표 2에서 알 수 있듯이, 1차 분석의 어떤 것도 65 주에서 75 ㎎ b.i.d. 또는 125 ㎎ b.i.d.에 대해 유의한 효과를 나타내지 않았다. 그러나, AchEI/Mem 요소(factor)는 ADAS-cog 및 ADCS-ADL 모두에서 유의하게 나타났으며, 다중 비교를 위해 보정한 후에 p-값은 각각 9.4e 및 0.0174 였다. 이것은 -2.30 (95% CI: -3.35 ~ 1.25) ADAS-cog 단위와 2.00 (95% CI: 0.65 ~ 3.35) ADCS-ADL 단위의 AD 치료를 받지 않는 환자에 대한 평균 부가적 치료 효과 혜택(mean additive treatment benefit)을 의미한다. 마찬가지로, 경증 피험자는 ADAS-cog 및 ADCS-ADL 모두에서 더 낮은 진행률을 보였다(p 값: 각각 8.6e-04 및 9.6e-07).
65 주에서의 ADAS-Cog (A) 및 ADCS-ADL (B)에 대한 1 차 효능 분석. 이 표 및 이후 모든 표에서 “pval-adj”는 웨스트폴(Westfall) 절차를 사용하여 여러 비교에 대해 보정된 p 값을 나타낸다. 모든 계층화 공변량(stratification covariate)들은 부가적인 용어이다.

ADAS-cog
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

AChEI/MEM 사용 않함
경증
북아메리카
나머지 국가		 추정값

6.332
-0.02
-0.43

-2.30
-1.03
-0.08
-0.47		 SE

0.52
0.80
0.83

0.53
0.28
0.26
0.44		 2.50%

5.31
-1.60
-2.06

-3.35
-1.57
-0.58
-1.32		 97.50%

7.34
1.56
1.20

-1.25
-0.59
0.43
0.39		 p 값


0.983
0.602

1.78e-0.5
1.85e-01
0.769
0.285		 pval-adj


0.983
0.932

9.4e-0.5
8.6e-04
0.947
0.724
ADCS-ADL
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

AChEI/MEM 사용 않함
경증
북아메리카
나머지 국가
-8.22
-0.93
-0.34

2.00
1.62
0.08
-0.27
0.72
1.12
1.16

0.69
0.31
0.34
0.56
-9.63
-3.12
-2.61

0.65
1.02
-0.58
-1.37
-6.82
1.26
1.93

3.35
2.23
0.74
0.83

0.407
0.770

0.00365
2.0e-07
0.814
0.632

0.866
0.948

0.0174
9.6e-07
0.948
0.948
AChEI / Mem 요소(factor)의 역할을 보다 잘 이해하기 위해, 1차 모델과 같이 전체적인 부가 용어로서 뿐만 아니라, 방문과 상호작용하는 용어 및 모델에서 LTMT 처리와의 상호작용 용어로서 이를 포함하는 사전 지정된 분석이 수행되었다. 용량-선(dose-arm) 및 AChEI/MEM 상태에 의한 결과들은 ADAS-cog 및 ADCS-ADL에 대하여 모두 표 3 및 도 2에서 보여준다.
모델에서 상호작용하는 용어로서 계층화 공변량 AChEI/Mem을 갖는 ADAS-cog 및 ADCS-ADL 분석의 일차 분석의 사전 지정된 반복

ADAS-cog
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.
75 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
125 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM 		추정값

5.98
-6.25
-5.79
1.02
0.50		 SE

0.51
1.36
1.37
0.81
0.84		 2.50%

5.00
-8.92
-8.47
-0.58
-1.15		 97.50%

6.98
-3.59
-3.11
2.61
2.14		 p 값

0.000
4.15e-06
2.35e-05
0.212
0.555		 pval-adj


1.5e-05
6.8e-05
0.362
0.555
ADCS-ADL
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.
75 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
125 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
-7.92
6.48
6.93
-2.16
-1.62
0.70
1.84
1.86
1.13
1.17
-9.29
2.87
3.29
-4.37
-3.91
-6.55
10.09
10.57
0.05
0.68
0.000
4.3e-04
1.9e-04
0.0553
0.167

0.00138
0.00711
0.103
0.167
고용량으로 투여된 LMTM의 효능에 대한 AD 치료의 효과를 고려해 볼 때, 4 ㎎ b.i.d.를 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한된 사후 분석(post-hoc analyse)에서도 동일한 효과가 추가로 발견되었다. ADAS-cog 및 ADCS-ADL 대한 결과들은 표 4 및 도 3에서 보여준다.
AD-표지 약물을 복용한 또는 복용하지 않은 4 ㎎ b.i.d.를 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한된 ADAS-cog 및 ADCS-ADL의 사후 분석(post-hoc analyse)

ADAS-cog
4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.		 추정값

6.79
-5.90		 SE

0.53
1.14		 2.50%

5.75
-8.13		 97.50%

7.83
-3.66		 p 값


2.3e-07
ADCS-ADL
4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
-8.90
7.19
0.73
1.55
-10.34
4.15
-7.47
10.23

3.5e-06
측방 심실 체적 (LVV), 측두엽 체적 (TPV) 및 해마 체적 (HV)의 MRI 체적 분석1차 임상 결과와 동일한 초기 분석 모델을 사용하여 치료 효과는 관찰되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 모델에서 상호작용 용어로서 AChEI/Mem 요소(factor)를 포함한 사전 분석 모델에서, 임상 결과에서 보여준 것과 유사한 결과들이 LVV에서 발견되었는데, 75 ㎎ b.i.d. 또는 125 ㎎ b.i.d. 용량에 대하여 각각 p 값이 4.0e-05와 3.8e-04 였다. 결과들은 75 ㎎ b.i.d. 또는 125 ㎎ b.i.d. 용량에 대하여 각각 p 값이 2.4e-04 및 0.00160 으로 TPV 분석에서도 유사하였다. HV 분석에서, 125 ㎎ b.i.d. 용량만 투여한 것이 혼합 경증/중등도 군에서 명목상 유의성(nominal significance)(p=0.0558)에 근접하였다. 데이터는 표 5 및 도 4, 5 및 6에 있다.
모델에서 상호작용하는 용어로서 계층화 공변량 AChEI/Mem을 갖는 LVV, TPV 및 HV(㎣) 분석의 일차 분석의 사전 지정된 반복

LVV
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.
75 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
125 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM 		추정값

7,187
-2,707
-2,347
-273
-306		 SE

279
659
660
443
453		 2.50%

6,641
-3,999
-3,641
-1,141
-1,194		 97.50%

7,733
-1,416
-1,052
596
583		 p 값


4.0e-05
3.8e-04
0.538
0.500		 pval-adj


1.9e-04
0.00124
0.733
0.733
TPV
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.
75 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
125 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
-1529
472
405
-39
-12
46
117
117
74
75
-1620
244
176
-183
-160
-1438
701
634
106
135

5.2e-05
5.2e-04
0.597
0.869

2.4e-04
0.00160
0.825
0.869
HV
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.
75 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
125 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
-115.3
9.5
20.0
-2.0
-7.4
4.0
10.4
10.4
6.4
6.5
-123.1
-10.8
-0.5
-14.5
-20.2
-108.5
29.8
40.5
10.5
5.3

0.360
0.0558
0.754
0.253

0.571
0.187
0.754
0.555
저용량 LMTM의 LVV, TPV 및 HV 효능에 대한 AD-표지 공동약제의 효과는 LMTM 4 ㎎ b.i.d. 단독 또는 AChEI/MEM 조합 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한된 사후 분석(post-hoc analyse)에서 추가로 발견되었다. 이 결과들은 표 6 및 도 7에서 보여준다.
LMTM 4 ㎎ b.i.d. 단독 또는 AChEI/MEM 조합 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한된 LVV, TPV 및 HV(㎣)의 사후 분석(post-hoc analyse)

LVV
4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.		 추정값

7,426
-1,894		 SE

289
549		 2.50%

6860
-2,972		 97.50%

7,993
-818		 p 값


0.000564
TPV
4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
-1,596
534
48
98
-1,691
342
-1,501
725

4.9e-08
HV
4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
-117.8
19.5
4.1
8.7
-125.9
2.3
-109.7
36.6

0.0259
경증 및 중등도 AD1차 모델에서 질병의 심각성이 매우 중요한 공변량이었기 때문에, 동일한 분석을 경증 및 중등도의 피험자에서 반복하였다. 단독요법으로의 LMTM 치료 결과들은 무작위로 선정된 대조군(control arm)과 비교하여, 75 ㎎ b.i.d. 및 125 ㎎ b.i.d. 용량에서만 나타났다. 4 ㎎ b.i.d. 용량의 분석은 4 ㎎ b.i.d. 단독 또는 AChEI/MEM 병용 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한하였다.
모델에서 상호작용 용어로서 계층화 공변량 AChEI/Mem을 갖는 경증 및 중등도 AD에서의 ADAS-cog, ADCS-ADL, LVV. TPV 및 HV의 분석. LMTM 단독 치료는 75 ㎎ b.i.d. 및 125 ㎎ b.i.d.에 대해 무작위로 선정된 대조군(control arm)과 비교하였다. 4 ㎎ b.i.d. 용량의 분석은 단독 또는 AD-표지 공동 약제 투여한 대조군(control arm)에서 무작위로 선정된 피험자로 제한하였다.

ADAS-cog
경증 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
중등도 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.		 추정값


2.27
-8.89
-5.03

3.24
-6.41

7.89
-2.01
-5.75

8.49
-4.74		 SE


0.77
1.76
1.81

0.80
1.55

0.68
1.94
1.92

0.71
1.58		 2.50%


0.77
-12.37
-8.58

1.67
-9.44

6.55
-5.81
-9.51

7.09
-7.83		 97.50%


3.77
-5.41
-1.47

4.81
-3.37

9.23
1.80
-1.98

9.88
-1.65		 p 값



5.5e-07
0.00557


3.5e-05


0.301
0.00277


0.00267
ADCS-ADL
경증 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
중등도 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.

-3.20
4.65
7.77

-3.86
5.20

-10.93
6.89
5.53

-11.91
7.70

0.96
2.35
2.39

1.01
2.03

0.95
2.67
2.66

0.99
2.20

-5.08
0.04
3.10

5.83
1.23

-12.80
1.66
0.31

-13.85
3.39

-1.33
9.25
12.44

-1.88
9.17

-9.07
12.13
10.75

-9.97
12.01


0.0480
0.00112


0.0103


0.00989
0.0377


4.6e-04
LVV
경증 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
중등도 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.

5,789
-2,549
-2,695

6,167
-2,655

8,023
-2,251
-1,703

8,143
-940

374
835
841

389
695

372
925
916

386
777

5,056
-4,185
-4,343

5,355
-4,021

7,293
-4,065
-3,499

7,386
-2,463

6,522
-913
-1,047

6,879
-1,297

8,753
-438
92

8,901
583


0.00226
0.00135


1.3e-04


0.0150
0.0630


0.226
TPV
경증 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
중등도 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125A b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.

-1,309
392
439

-1,398
722

-1,649
469
293

-1,697
370

73
170
170

76
144

59
155
154

61
129

-1,452
60
106

-1,547
440

-1,764
164
-9

-1,817
116

-1,166
726
772

-1,249
1,005

-1,534
773
895

-1,576
623


0.0208
0.00978


5.5e-07


0.00257
0.0570


0.00425
HV
경증 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.
중등도 AD
대조군
75 ㎎ b.i.d.
125㎎ b.i.d.

4 ㎎ b.i.d.+ AChEI/MEM
4 ㎎ b.i.d.

-115.8
16.9
40.5

-119.5
46.7

-116.9
3.6
2.2

-116.6
-2.4

6.6
16.0
16.0

6.9
13.9

4.9
13.6
13.7

5.1
11.2

-126.7
-14.7
9.2

-113.1
19.6

-126.5
-23.1
-24.8

-126.6
-24.4

-100.8
48.1
71.9

-106.0
73.9

-107.3
30.4
29.1

106.6
19.6


0.267
0.0113


7.5e-04


0.789
0.875


0.829
AD-표지 약제 투여 또는 비투여 환자들의 기준일(baseline)에서의 비교LMTM이 단일 요법으로 투여되었는지 여부에 따른 결과의 차이를 감안할 때, 이들 그룹간 기준일(baseline)에서의 차이는 임상 심각성(severity)에 따라 분석되었다(표 8). 연령이나 성별 분포에는 차이가 없었다. AD-표지 공동 약제를 처방받지 않은 환자들이 주로 러시아, 동유럽(폴란드 및 크로아티아) 및 말레이시아에 위치한 지역에 있다는 점에서, 경증 환자들(중등도는 아님)에서는 유의한 지역적 차이가 있었다. ADAS-cog 또는 MMSE 기준일(baseline)에서는 차이가 없었다. 이들 약제를 투여하지 않는 경증 환자들은 ADCS-ADL 척도(scale)에서 미미하게 악화되었으나, 증등도 환자들은 차이가 없었다. 기준일(baseline)에서의 MRI 파라미터 측면에서는, 이들 약제를 투여하지 않은 경증(중등도는 아님) 환자들은 HV 와 LVV 가 약간 큰 HV 및 LVV를 갖으나, WBV, TPV 또는 기준일(baseline)에서의 파제카스 (Fazekas) 점수로 나타낸 혈관 병리 부담(vascular pathology burden)의 정도에서는 차이가 없었다(Murry 등, 2005). 마찬가지로, 기준 빌리루빈(biirubin) 또는 크레아틴 청소(creatinine clearance)에 대한 차이가 없다는 것은 LMTM의 신진대사 또는 배설에서의 차이를 제시한다.
AD-표지 공동 약제 투여 또는 비투여 환자간의 기준(baseline)에서의 차이


성별 		경증
(비투여)
경증
(투여) 		p-값

0.142		 중등도
(비투여) 		중등도
(투여) 		p-값

0.759
연령 70.6(5.8) 71.7(8.3) 0.251 72.2(9.8) 70.1(8.6) 0.555
지역 0.00763 0.212
ADAS-cog 20.1(5.6) 20.2(7.1) 0.366 33.2(9.8) 31.2(9.2) 0.846
ADCS-ADL 60.7(7.3) 61.6(9.7) 0.00106 47.7(16.6) 53.2(12.8) 0.147
MMSE 22.3(1.8) 22.2(2.2) 0.705 16.5(1.7) 16.4(1.9) 0.585
WBV 946,295
(97,194)		 950,840
(116,924)		 0.664 925,032
(111,971)		 912,214
(100,101)		 0.357
TPV 41,841
(6,065)		 41,911
(5,733)		 0.488 38,208
(5,366)		 38,069
(5,101)		 0.229
HV 3,153(647) 2,755(534) 7.2e-05 2,654(610) 2738(508) 0.0893
LVV 37,975
(17,346)		 51,732
(24,072)		 0.00196 56,541
(25,660)		 53,791
(23,021)		 0.600
Fazekas score 0.149 0.463
크레아틴 청소 66.0 67.2 0.701 68.6 65.9 0.332
빌리루빈 0.51 0.56 0.235 0.53 0.52 0.772
안전성 결과위장관과 요로는 부작용에 의해 가장 일반적으로 영향을 받는 신체 시스템이었다. 이것은 또한 고용량 LMTM을 중단하는 가장 일반적인 이유였다(각각 환자의 9% 및 3%); 대조적으로, 이러한 사건들로 인해 중단되는 대조군 환자는 단지 1-2%이다. 주목할 것은, 위장관계 부작용의 발생률은 아세틸콜린에스터레이즈 (acetylcholinesterase) 억제제를 투여받은 환자에서 약 2배 높았다(데이터는 제시안함). 고용량 LMTM에서 5% 이상 및 대조군에서 보다 크게 발생한 치료응급이상사례(treatment emergent adverse events)들은 표 9에 나타내었다.
75 ㎎ b.i.d. 또는 125 ㎎ b.i.d. LMTM에서 5% 이상 및 대조군에서 보다 크게 발생한 가장 일반적인 치료응급이상사례(treatment emergent adverse events)
대조군 고용량 LMTM
MedDRA 기관별 대분류코드(SOC)/선호 용어

적어도 한 TEAE		 4 ㎎ b.i.d.
(n=354)
296(83.6%)		 75 ㎎ b.i.d.
(n=267)
224(83.9%)		 125 ㎎ b.i.d.
(n=264)
229(86.7%)
혈액 및 림프계 질병
빈혈증		 17(4.8%)
10(2.8%)		 29(10.9%)
22(8.2%)		 25(9.5%)
15(5.7%)
위장계 질병
설사
오심
구토		 87(24.6%)
33(9.3%)
14(4.0%)
2(0.6%)		 105(39.3%)
63(23.6%)
22(8.2%)
25(9.4%)		 111(42.0%)
67(25.4%)
19(7.2%)
18(6.8%)
감염(Infections and infestations)
요로감염증		 88(24.9%)
29(8.2%)		 83(31.1%)
29(10.9%)		 76(28.8%)
26(9.8%)
연구(Investigation)
피엽산 감소		 80(22.6%)
21(5.9%)		 87(32.6%)
18(6.7%)		 80(30.3%)
19(7.2%)
신장 및 요로계 질병
배뇨곤란
빈뇨
요실금		 29(8.2%)
3(0.8%)
6(1.7%)
9(2.5%)		 61(22.8%)
7(2.6%)
15(5.6%)
18(6.7%)		 65(24.6%)
27(10.2%)
18(6.8%)
12(4.5%)
호흡기, 흉부 및 종격동 장애
기침		 28(7.9%)
12(3.4%)		 32(12.0%)
14(5.2%)		 22(8.3%)
11(4.2%)
특별관심 이상사례(Adverse events of special interest)(AESIs)는 MT 부분(특히, ARIA)의 알려진 약리학에 기초하여 확인되었다. 다양한 이상사례 용어들이 그룹화되었을 때, 빈혈-관련 용어들이 고용량 LMTM을 투여받은 환자의 22%(대조군을 투여의 경우 16%와 비교)에서 보고되었다. 기준(baseline)으로 부터 헤모글로빈의 최고 평균 변화는 6주차였으며, 각각 4.75 ㎎ b.i.d.및 125 ㎎ b.i.d. 용량에서 -0.01(95% CI:-0.23 ~ 0.21, p-값=0.914), -0.47(95% CI:-0.73 ~ -0.22, p-값=6.4e-04) 및 -0.93 (95% CU:-1.18 ~ -0.68, p-값=1.2e-12) g/L 였다. 용혈성 빈혈은 없었다. 환자의 22%는 SSRI(선택적 세포토닌 재흡수 억제제)를 복용하는 연구에 참여하였다. 단 2명의 환자만이 세라토닌 과다와 일치하는 일시적인 증상을 보였으나 템포럴 코스(temporal course) 및 제시(presentation)은 세포토닌 독성과 일치하지 않았다; 두 환자 모두 LMTM 75 ㎎ b.i.d.로 치료를 받았으며, 이에 수반되는 세로토닌성 약물은 없었다. 연구동안 총 8명의 환자들에서 ARIA가 발생하였고(＜1%), 용량과의 연관성은 없었다. 자살위험성평가척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale)에 근거하여, 26명의 환자들이 죽고 싶다는 일시적인 반응을 보였다. 자살 시도가 한번 있었다. 다른 중요한(significant) 사건과 관련하여, 연구에 참여한 9명의 환자들이 사망하였으며, 가장 흔한 원인은 AD 또는 암의 진행이였다; 치료와의 관련성은 없었다. 총 97명의 환자가 환자 집단의 특성과 일치하는 하나 이상의 치명적이지 않은 심각한 이상 사례들(SAEs)을 가지고 있었으며 세 치료군 간에 균등하게 분배되어 있었다. 경우의 14% 만이 치료와의 관련성이 있을 가능성이 있으며, 가장 흔한 것은 경련이었다(대조군에서 발생한 4명 모두).
중요한 치료응급이상사례
대조군 고용량 LMTM
카테고리

사망, n(%)		 4 ㎎ b.i.d.
(n=354)
3(0.8)		 75 ㎎ b.i.d.
(n=267)
3(1.1)		 125 ㎎ b.i.d.
(n=264)
3(1.1)
특별관심 이상사례(AESIs)
메트헤모글로빈증, 용혈성 빈혈 및/또는 하인츠소체(Heinz bodies), n(%)
"세로토닌 신드롬", n(%)
ARIA, n(%)
1(0.3)

0(0)
3(0.8)
0(0)

2(0.7)
4(1.5)
1(0.4)

0(0)
1(0.4)
다른 SUSARs, n(%) 2(0.6) 2(0.7) 4(1.5)
토론
본 연구의 목적은 150 ㎎/일의 일일 총량을 이용하여 초기 2 상 연구에서 보고된 효능을 확인하기 위한 것이고, 250 ㎎/일 용량이 LMTM과 같은 새롭게 개발된 안정화된 환원형 MT를 사용하여 우수한 효과(benefit)를 얻을 수 있는지 여부를 결정하기 위한 것이다. 이 연구에서는 배설의 변색과 관련하여 맹검을 보장하기 위하여 실제 위약 대신 대조군으로 저용량(4 mg b.i.d.)의 LMTM을 사용하였다. 대조군에서 보이는 ADAS-cog 및 ADCS-ADL 척도의 감소률은 선형적이며 최근 연구들에서 보고된 것과 구별할 수 없었다. ADNI 프로그램에서 얻을 수 있는 데이터와 비교하여 LVV의 변화로 측정한 경증 AD 그룹에서 뇌 위축의 진행 속도(Frisoni et al., 2010; Nestor et al., 2008)에 대해서도 동일한 결과가 발견되었다. 이러한 비교는 본 연구의 타당성을 뒷받침한다.
AChEI/Mem 요소(factor)는 기준(baseline) 심각도(severity) 및 지리적 영역과 함께 계층화 변수에 의해서 정의되어 무작위적 치료군이 세 계층 모두에서 동일하게 나타남을 보장하였다. AChEI/Mem 효과를 다른 계층화 요소와 함께 모델의 추가 용어로 포함함으로써 AChEI/Mem 효과를 설명하는 것이 충분하다고 가정하였다. 그러나, 사전에 정의된 1차 효능 분석은 이 모델을 사용한 75 mg b.i.d. 또는 125 mg b.i.d.에서의 1차 효능 결과들 중 어느 것에서도 통계적 유의성을 나타내지 않았다. 동일한 분석은 AD-표지 약물을 투여하지 않은 환자들은 -2.30 ADAS-cog 단위 및 2.00 ADCS-ADL 단위의 대조군들과 비교하여 평균적인 효과를 경험함으로써 AChEI/Mem 요소(factor)가 통계적으로 유의한 효능의 결정인자임을 보여주었고, 다중 비교를 위한 전체적인 교정 이후에 전체-모집단 분석(whole-population analysis)에서 통계적으로 유의한 것으로 나타난 효과이다.
기준 값(baseline values)이 정의상으로 0이므로, LMTM을 단일 요법으로 복용한 환자에서 의도된 활성 치료가 대조군과 비교하여 진행 속도에서 차이를 발생시키는 경우에만 전반적인 효과(benefit)가 발생할 수 있다.
이를 확인하기 위해, 전체 모집단(whole population)에서 LMTM 치료 효과는 AChEI/MEM 용어가 단지 추가 용어로서 라기보다는 방문 상호작용 용어 및 LMTM 치료 상호작용 용어로서 포함된 사전 지정된 분석 모델을 사용하여 재검사되었다. 이 분석은 치료 효과(benefit)가 LMTM을 단일 요법으로 투여하는 환자에게 제한됨을 확인하였다. 75 mg b.i.d. 또는 125 mg b.i.d. 용량에서 LMTM은 65주차에 각각 -6.25 및 -5.79 ADAS-cog 단위의 치료 효과를 보여주거나 대조군에서 65주동안 관찰된 감소량의 103% ± 23% 및 83% ± 23% (평균 ± SE)이다. ADCS-ADL 척도(scale)에 해당하는 효과 크기는 대조군에서 65 주 동안 관찰된 감소의 6.48 및 6.92, 또는 82 % ± 23 % 및 88 % ± 23 %였다. 신피질 위축의 진행에 대한 MRI 측정치에 대해서도 동일한 프로파일이 발견되었는데, 75 mg b.i.d. 및 125 mg b.i.d. 용량에 대한 LVV에서는 38% ± 9% 및 33% ± 9% 감소하였고, TPV 에서는 31% ± 8% 및 26% ± 8% 증가하였다. 이러한 모든 효과는 다중비교를 위한 적절한 보정 후에 통계적으로 강력해졌다. 대조적으로, 대다수인 LMTM과 AD-표지 치료를 함께 투여한 환자들에서 동일한 용량에서 관찰된 감소는 대조군에서 관찰된 것과 모든 매개 변수에서 구별할 수 없었다.
높은 용량이 더 큰 효능을 가져오지 않았기 때문에, 우리는 단일 요법으로서 LMTM에 대한 차별 효능이 소변 및 배설물 변색제로 의도된 4 mg b.i.d.용량에서도 존재할 수 있는지 여부를 조사하였다. 사후 분석에서 단일 요법으로서 4 mg b.i.d.는 -5.90 ADAS-cog 단위(unit), 7.19 ADCS-ADL 단위(unit)의 효과뿐만 아니라 표준 AD 치료법과 조합하여 동일한 용량을 복용한 환자에 비해 LV 및 TPV에서 보이는 것과 유사한 효과를 나타내며, 그 감소는 최근 보고된 연구나 ADNI 데이터의 대조군에서의 감소와 다시 구별할 수 없었다.
효능 프로파일은 경증 및 중등도 대상에서 유사하였다. 유일한 차이점은 경증 환자에서는 해마에서의 효과(benefit)가 관찰되었으나(35.5 ㎣ 증가), 중등도 환자에서는 관찰되지 않았다. 이것은 타우 응집 병리학(tau aggregation pathology)의 알려진 단계와 일치하며, 이는 중앙 측두엽(medial temporal lobe) 구조의 손상이 일찍 발생하였고, 신피질보다 더 심하다는 것을 의미한다. 특히, 경증 AD에서 LVV, TPV 및 HV에 의한 뇌위축 진행률의 체적 측정치에 대한 효과(benefit)의 일반적인 일치성은 LVV 측정치가 단순히 치료와 관련된 유체 이동을 보고하는 것일 가능성에 대해 반론을 제기한다. 따라서 TAI 치료법은 경증 및 중등도 단계 모두에서 환자에게 효과(benefit)를 줄 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, AD의 진전된 단계에서는 아닐 것으로 제안한다. 실제로, 대조군에 비해 LMTM 단일 요법의 평균 치료 효과는 경증 환자의 경우, ADAS-cog와 ADCS-ADL에서 240 % ± 41 %와 156 % ± 39 %였다.
4, 75 및 125 mg b.i.d.의 용량에서 LMTM 단일 요법에서 관찰된 효과(benefit)는 MTC가 47 ㎎ MT t.i.d.에서 단일 요법으로 제공되었던 2 상 연구에서 12 개월차에서의 ADAS-cog 척도(scale)에서 본 것(Wischik et al., 2015)과 비교할 만 하다. 우리는 최근에 뇌에서 MT의 흡수와 분배가 복잡하고 1차-통과 대사로부터 MT를 보호하는 경로를 제공하면서, 혈장보다는 적혈구를 통해 매개될 가능성이 있다고 보고하였다(Baddeley et al., 2015). 동일한 연구에서, 적혈구로의 MT 흡수는 MTC와 비교하여 LMTM 만큼 정맥 내 투여하는 경우 생체 내에서 약 20배 더 높았으며, 이는 MTC의 경우, MT+의 사전 환원을 필요로 하지 않고 수동 확산에 의한 LMT의 직접적인 적혈구 섭취로 인한 것일 가능성이 가장 높았다(Baddeley et al., 2015; May et al., 2004). 본 연구 결과는 MT의 흡수 및 분배는 문맥 순환(portal circulation) 동안 적혈구가 차지할 수 있는 양에 의해 제한된다는 것을 시사한다.
LMTM과 증상관련 AD 치료법을 병용했을 때 임상적 및 체적 측정 결과에 대한 이점이 상실된 이유는 아직 설명되지 않고 있으며 이를 더 잘 이해하기 위한 연구가 진행 중이다. 현재까지, 고친화성 타우(tau)-타우 결합 부위의 작용부위에서의 간섭은 무세포 검사와 세포 검사 모두에서 시험관 내(in vitro)에서 배제되었다(Harrington et al., 2015). 마찬가지로 LMTM 타블렛의 용해 또는 AD 약물 또는 부형제와의 LMTM 복합체에 대한 직접적인 영향은 배제되었다 (미공개 자료). 이 간섭은 단백질 집합체의 다른 신경 퇴행성 장애 (미공개 자료)에서 발생하지 않으며, AD에 나타난 간섭 효과가 신경 퇴행성 장애의 모든 MT 치료법에 적용될 수 없고 실제로 질병 특이적이라는 것을 의미한다. 한 가지 가능한 요인은 AChEI와 메만틴(memantine)에 의해 상향 조절되는 전달물질인 다약제 내성 단백질 1 (MDR1)의 유도일 수 있다(Mohamed et al., 2015, 2016). 우리는 MT가 이 경로에 대한 pH 의존성 기질임을 보였다(미공개 자료). 그물 효과(net effect)는 뇌에서 MT의 유출을 증가시키고, MT의 접합 및 불활성화를 유도하는 간 흡수 및 배설물 배설을 향상시키고, 또한 신장을 통한 MT의 배설도 증가시킬 수 있다. 이렇게 하면 작용 현장의 MT 농도가 AD의 유효성에 필요한 임계 수준 이하로 낮아질 수 있다. 이 가설을 확인하기 위하여 더 많은 연구가 진행 중이다.
단일 요법으로 LMTM의 전반적인 안전성은 MTC에 대한 이전의 경험과 일치한다(Wischik et al., 2015). 위장 및 비뇨계에 영향을 주는 이상사례가 가장 일반적이며, 고용량 LMTM을 중단하는 가장 일반적인 이유이기도 하다. 적혈구 수의 감소에 대한 보고는 LMTM의 높은 용량을 투여받은 환자에서 더 컸다. 4 mg b.i.d. 용량에서 헤모글로빈이 유의하게 감소하지는 않았으나, 이전에 MTC에서 설명한 효과와 일치했다(Baddeley et al., 2015). 22%의 환자들이 SSRI를 복용하고 있었지만, 오직 2명의 환자만이 세로토닌 독성의 기준을 만족하는 일시적인 증상을 보였다. 그러나, 두 환자 모두 SSRI(또는 다른 세로토닌성 약물)를 복용하지 않았다. 연구 도중 발생한 사망자 9명 중 치료와 관련된 사망자는 한 명도 없었다. 연구 기간 동안 8개의 ARIA가 발생했지만(1% 미만), 용량과의 관계는 없었다. 이 빈도는 최근 시험에서 보고된 위약률과 일치한다(Doody et al., 2014).
결론적으로, 본 연구의 결과는 경증 및 중등도 AD와 같은 질병의 치료를 위해 환자에게 현재 사용 가능하거나 계획 중인 타우(tau) 기반 접근법을 추가할 경우의 잠재적 이점을 입증한다. 단일 요법으로서 4 mg b.i.d.만큼 낮은 LMTM 용량은 경증 AD에 최적 용량일 수 있으며, 내약성이 우수하고(well tolerated) 높은 용량보다 부작용이 적어서 충분한 임상적 효과를 나타낼 수 있다. 그러한 치료는 현재 이용 가능한 AD 처방을 중단하기 전 또는 이후에 도입되어야 할 필요가 있는데, 그 조합이 효과를 제거하는 것처럼 보이기 때문이다.
실시예 4 - 경증 AD에서의 추가 3상 임상 시험
목표
경증 AD에서 18 개월간의 3상 임상 시험에서 변형된 1차 결과로서 비-무작위 관찰 코호트 분석에서 단일 요법으로서 LMTM의 잠재적 효능을 조사한다.
방법
경증 AD 환자들(n=800)을 100 ㎎ 1일 2회 또는 4 ㎎ 1일 2회로 무작위 배정하였다.
통계 분석 계획(Statistical Analysis Plan)은 데이터베이스 잠금 및 맹검 해제(unblinding)에 앞서 실시예 3(조기 완료)을 고려하여 수정되었는데, 단일 요법 하위그룹으로서 100 ㎎ 1일 2회(n=79) 대 무작위로서 4 ㎎ 1일 2회(n=396), 및 단일 요법으로서 4 ㎎ 1일 2회(n=79) 대 추가 요법으로서 4 ㎎ 1일 2회를 패밀리-와이즈 타입 I 에러(Family-wise type I error)를 강력하게 조절하면서 비교하는 것이다.
결과
수정된 분석은 공동 1차 임상 효능 종말점(co-primary clinical efficacy endpoints)(ADAS-cog 및 ADCS-ADL), MRI 위축 및 포도당 흡수에 대한 비교에서 필요한 p < 0.025의 임계값에서 통계적으로 유의했다. 전체 뇌 위축은 초기에 경증 AD에 대해 예상된 것과 같이 추가 요법 및 단일 요법 그룹에서 진행되었으나, 치료 9개월 후에 크게 갈라져 단일 요법 환자에서의 최종 위축률은 정상 노인 대조군에서 전형적이었다. 단일 요법과 추가 요법 환자 사이의 기준(baseline)에서의 차이점은 단일 요법을 선호하는 데 있어서 큰 차이를 설명하지 못했다. 추가 요법으로서 LMTM에 대한 치료반응은 상대적인 기저부 전뇌(basal forebrain) 위축과 역상관 관계가 있었다.
결론
LMTM을 사용한 2 가지 3상 임상 시험의 무작위 추출 분석은 본 명세서에 기술되어있다: 첫번째는 경증 내지 중등도 AD(실시예 3)이고 두번째는 경증 AD(실시예 4)이다. 두 연구는 모두 원래 하루에 150~250 ㎎/일의 LMTM의 고용량과 맹검(blinding) 유지를 위한 비뇨기 변색제로서 하루에 2회, 4 ㎎의 저용량을 비교하도록 설계되었다. 2상 연구에서 MTC의 하루 69 ㎎ MT/일의 용량이 최소 효능을 나타냈기 때문에, 이 낮은 투여량은 효과가 없을 것으로 예상되었다. 3 상 시험 연구에서도 1 일 2 회 고용량과 4 mg 사이의 1 차 또는 2 차 결과에서 차이가 없었다. 첫 번째 연구(실시예 3)에서 콜린에스테라아제(cholinesterase) 억제제 및/또는 메만틴(memantin)을 사용한 치료 상태는 1 차 분석 모델에서 중요한 공변량인 것으로 나타났다. 탐색적 분석(Exploratory analyses)에 따르면, 이는 기준(baseline)에서 심각도(severity) 코호트 차이에 의해 설명할 수 없는 것으로 보이는 1일 2회 4 ㎎을 포함하는 어떤 LMTM 용량이든 단일 요법으로 투여받은 환자의 임상 및 뇌 위축 종말점에 대한 진행률이 상당히 낮기 때문인 것으로 나타났다.
실시예 3 연구의 결과는 LMTM이 단일 요법으로 가장 효과적일 수 있으며 최소 유효 투여량이 MTC에서 예상했던 것 보다 LMTM에 대해 실질적으로 더 낮을 수 있다는 가능성을 제기하였다(WO2009/044127 참조).
따라서 우리는 이 실시예(데이터베이스 잠금 및 맹검 해제(unblinding) 전)에서 설명한 연구에서 1차 분석 및 치료 비교를 수정하여, 단일 요법 차이가 두번째 독립적인 연구에서 패밀리-와이즈 타입 I 에러(Family-wise type I error)의 강력한 조절하에서 일차 결과로 정의된 관찰 코호트 비교로 확인될 수 있는지 여부를 조사하였다. 초기 연구에 비추어 특히 관심을 가진 단독요법 코호트 비교는 다음과 같았다: (A) 원래 무작위로서 대조군과 비교되는 1일, 2회,100 ㎎, 단독요법 (B) 표준 AD 치료에 추가 요법으로서 동일 용량과 비교되는 단일 요법으로서 1일, 2회, 4 ㎎.
A 와 B 모두의 1차 비교는 체적 MRI 및 포도당 흡수 바이오마커 결과뿐만 아니라 공동 1차 임상 결과 (ADAS-cog 및 ADCS-ADL)에 대해 필요한 통계적 임계값 p＜0.025를 충족하였다. 특히, 테스트 한 두 가지 용량 중 하나에서 단일 요법으로 LMTM을 투여받은 환자는 콜린에스테라아제(cholinesterase) 억제제 및/또는 메만 틴(memantine)에 대한 추가 요법으로서 동일한 용량을 투여받은 환자보다 일관되게 더 나은 결과를 보였다.
단일 요법 하위그룹이 현재 연구에서 작게 남아있더라도(155 또는 mITT 분석에서 총 20%), 이 두번째 독립적인 연구에서 결과의 동일 패턴을 확인한 것이 현재 연구 결과 또는 실시예 3의 초기 경증/중등도 AD 연구의 사후 연구 결과가 작은 하위 그룹에서의 우연한 결과인 것으로 보고된 연구 결과에 반론을 제기한다.
또한 현재의 연구가 북미,서유럽 및 호주에서 실시되었기 때문에 실시예 3의 초기 결과가 비-서구 지역의 포함으로 설명될 가능성은 낮다. 이전에 적극적인 치료를 받지 않은 상태에서 임상 시험을 시작한 환자의 임상 위약 효과는 임상 데이터에서 볼 수 있는 MRI 뇌 위축 및 18F-FDG-PET 기능 데이터에서 나타나는 결과의 동일한 패턴을 설명할 수 없다. 단일 요법(65%)과 추가 요법(69%) 치료군에서 18개월 이상의 전체 유지율이 비슷했기 때문에, 표준 AD 치료를 받은 또는 받지 않은 환자 사이의 취소율(withdrawal rate)의 차이가 거의 없었다.
단일 요법으로 LMTM을 투여받은 환자의 기준(baseline)에서의 위축 양상은 경증 AD에서 전형적이었고 잘 특성화된 정상 노인 대조군의 코호트와 유의하게 다르다. 이들 환자에서 처음 6 개월 동안 전체 뇌 위축의 연간 비율(annualised rate)은 경증 AD에서 보고된 것과 유사했으며 정상 노인 대조군과는 유의미한 차이가 있었다.
유사하게, 하측두회(inferior temporal gyrus)에서의 포도당 흡수는 단일 요법 환자에서 경증 AD에 대해 보고된 것과 비교되었고 MCI 또는 정상 노인 대조군과 유의하게 달랐다. 따라서 기준영상자료는 경증 AD에 대한 임상 진단 기준을 충족하는 것 외에, 콜린에스터라제(cholinesterase) 억제제 또는 메만틴(memantine)을 처방받지 않은 환자가 경증 AD의 전형으로 간주될 수 있음을 확인한다.
표준 AD 치료를 받지 않은 환자는 ADAS-cog, ADCS-ADL, MMSE 척도뿐만 아니라 심실(ventricular), 측두엽(temporoparietal) 및 해마 위축(hippocampal atrophy) 및 측두엽 포도당 흡수에 대한 연구 진입시 다소 손상이 적었다. 따라서 기준일(baseline)에서의 심각도(severity)의 차이가 진행의 중요한 차이를 설명했을 수도 있다. 그러나 기준일 심각도(baseline severity)는 1차 분석 모델에 추가 용어로 포함되어 수정되었다. 또한 분석 모델에서 추가율-보정 용어(additional rate-correction terms)를 사용한 민감도 분석을 수행하여 기준일 심각도(baseline severity) 또는 기타 환자 특성이 진행률 차이를 설명할 수 있는지 여부를 테스트하였다. 기준일 특성의 차이가 18개월 동안 나타난 차이를 설명한다면, 현재 이용가능한 ADNI 데이터 세트의 MMSE 20-26인 환자에서 AD 치료상태에 따른 진행 속도의 차이를 조사하는 유사한 분석(공개되지 않은 관찰)에서와 마찬가지로, 기준일 효과(baseline effect)에 대해 보정할 때 단일 치료법으로 LMTM을 선호한 유의한 차이가 사라질 것으로 예상된다. 기준일(baseline)에서의 임상적 심각도 차이, APO ε4 주파수(frequency), 혈관병리부하(vascular pathology load), 해마위축, 측두엽 위축 및 포도당 흡수에 대한 비율보정은 ADAS-cog, ADCS-ADL 또는 측면 심실 용적(lateral ventricular volume)에 대한 LMTM 단일 요법을 선호하는 유의한 차이를 제거하지 않았다. 우리는 단일 요법으로 LMTM에 대한 호감도의 차이가 콜린에스테라아제(cholinesterase) 억제제와 메만틴(memantine)을 병용투여한 환자의 참여 여부에 달려 있는지 여부를 조사하였으며, 이는 보다 빠른 급격한 감소 위험에 대한 잠재적 처방자의 인식을 반영할 수 있다. 그들을 제거하는 것은 치료 차이의 추정 또는 중요성에 최소한 영향을 미쳤다. 따라서, 기준일(baseline)에서의 심각성(severity)이나 다른 특성의 상대적으로 작은 차이가 18 개월에 걸친 LMTM 단일 요법에 대한 유의미한 결과 차이를 설명하지는 않을 것으로 보인다.
코호트간(between-cohort) 혼동 효과가 없는 분석은 연구 개시에서 및 LMTM 치료 9개월 후에 전체 뇌 위축의 연간 비율(annualised rate)을 코호트ㅡ내 비교하는 것이다. 우리는 단일 요법으로 LMTM을 투여받은 환자들에게서 전체 뇌 위축의 연간 감소율이 현저하게 지연되었다는 것을 발견하였다. 상기 한 바와 같이, 단일 요법 환자들은 경증 AD에 전형적인 초기 전체 뇌 위축율 및 정상 노인 대조군에 대해 보고된 것과의 유의한 차이가 있다는 연구에 들어갔다. 이러한 변화는 LMTM을 추가 요법으로 투여받은 환자들에게서는 관찰되지 않았으며, 경증 AD의 경우 예상대로 감소하였다. 유사하게, 단일 요법으로 LMTM을 투여받은 환자에서의 측두엽(temporal lobe) 포도당 흡수 감소는 경증 AD에 대해 보고된 것보다 유의하게 적었다.
콜린에스테라아제(cholinesterase) 억제제와 함께 LMTM을 투여받은 환자의 ADAS-cog 척도(scale) 감소는 전체 뇌량에 비례하여 기저핵(nucleus basalis) 과 측좌핵(nucleus accumbens)의 위축과 반비례하는 것으로 나타났다. 대뇌 피질(cortical) 포도당 흡수에서도 비슷한 효과가 나타났다. 기저 전뇌(basal forebrain) 위축에 상응하는 효과는 LMTM/메만틴(LMTM/memantine) 조합에서 약하거나 없었으며 LMTM 단일 요법에도 관찰되지 않았다.
기저핵(nucleus basalis)에서 우세하게 기인하는 어센딩 콜린성 돌기(Ascending cholinergic projection)는 대뇌 피질의 피라미달 세포(cortical pyramidal cells)의 직접적인 활성 및 간접적인 억제 조절 모두를 제공한다((Huang M, Felix AR, Flood DG, Bhuvaneswaran C, Hilt D, Koenig G, Meltzer HY (2014) ). 신규의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체α7 nicotinic acetylcholine receptor)의 작용제인 EVP-6124는 쥐의 대뇌 피질(cortical) 및 측좌핵(nucleus accumbens)에서 도파민, 아세틸콜린 및 글루탐산염(glutamate) 유출을 촉진시킨다 (Psychopharmacology 231, 4541-4551.; Picciotto Marina R, Higley Michael J, Mineur Yann S (2012) Acetylcholine as a Neuromodulator: Cholinergic Signaling Shapes Nervous System Function and Behavior. Neuron 76, 116-129). 메만틴(Memantine)은 또한 측좌핵(nucleus accumbens)에서 아세틸콜린의 방출을 증가시킨다(Shearman E, Rossi S, Szasz B, Juranyi Z, Fallon S, Pomara N, Sershen H, Lajtha A (2006). 급성 도네페질(donepezil) 및 메만틴(Memantine) 투여에 의해 유도되는 뇌 신경전달물질(cerebral neurotransmitter) 및 대사산물에서의 변화: 미세투석연구(Brain Res Bull 69, 204-213), 간접적으로 피질의 활동을 조절한다. 억제 조절의 손실과 함께 콜린에스테라아제(cholinesterase activity) 활성의 장기간 억제는 AD에서 신경 섬유소(neurofibrillary) 퇴행의 주요 부위인 피질(cortex) (및 해마 CA 1-3)에서 피라미달 세포(pyramidal cell)의 만성과 활성을 초래할 수 있다(Lewis DA, Campbell MJ , Terry RD, Morrison JH (1987) 알츠하이머 병에서의 신경 섬유 기저층과 신경성 판의 층류와 지방 분포 : 시각 및 청각 피질에 대한 정량 연구, J Neurosci 7, 1799-1808). 그러므로 만성 콜린 에스테라 제(choline esterase) 억제와 함께 기저 전뇌(basal forebrain) 병리의 상대적 중증도(severity)가 피질(cortical) 피라미드 세포(pyramidal cell)의 과다 활성화 정도를 결정할 수 있고 이것은 심지어 고용량 MT의 작용을도 손상시킬 수 있다. 우리는 AD에 대한 승인된 치료법에 추가 요법으로서 LMTM에 대한 치료 반응이 상대적인 기저 전뇌 위축(basal forebrain atrophy)의 심각도(severity)에 따라 다양하나, 단일 요법으로서 LMTM의 효과는 그렇지 않음을 보았다. 따라서 LMTM 단일 요법과 추가 요법 간의 치료 반응의 차이는 처방된 환자와 그렇지 않은 환자 간의 코호트 차이에 기인할 수 없다. 또한, 기저 전뇌 위축증이 가장 큰 환자들이 병용치료보다 단일 요법에 훨씬 더 잘 반응했기 때문에 상대적으로 병리학이 부족했기 때문이라고 할 수 없다.
1일, 2회, 4 ㎎의 낮은 용량에서의 LMTM의 활성 가능성 및 용량-반응의 부재는 염화메틸시온늄(MTC)으로서 산화된 형태의 메틸시온니움(MT) 잔기(moiety)를 사용한 초기 2단계 위약 조절 연구(placebo-controlled study) 결과를 보면 놀랍다(Wischik, 2015). MTC에 대해 관찰된 흡수 한계를 극복하기 위해서 MT의 안정적인 환원 형태(LMTM으로서)을 개발하였다. LMTM은 생체 내에서 MTC보다 20 배 더 우수한 적혈구 흡수를 하며, 뇌 흡수도 더 좋았다.
인간의 하루 2회, 4 ㎎ 투여를 모의 실험하기 위하여 LMTM을 경구로 투여한 설치류에 대한 최근 연구는 MT의 뇌내 농도가 0.1-0.2 M로, MTC의 최소 유효 투여량으로 추정되는 정상상태농도(steady state concentration)와 유사하다. 약 0.05 M의 농도는 자가포식(autophagy) 향상 및 미토콘드리아의 기능 향상과 같은 MT 잔기(moiety)의 잠재적인 유익한 효과가 보고된 범위에 대해 적절한 것으로 나타났다. 시험 관내(in vitro)에서 PHF 및 올리고머의 용해에 필요한 농도는 응집된 타우(tau)의 약 1/10이며, 보고된 응집된 타우(tau)의 뇌 농도를 고려할 때, 0.05mM의 농도가 생체 내에서 적절할 수 있음을 암시한다. 시험 관내(in vitro)에서 올리고머 분해에 대한 용량-반응(dose-response)은 없으며, LMTM의 높은 투여량은, 적어도 시험 범위 내에서, 트랜스제닉 마우스 모델에서 타우(tau) 병리학에서의 더 큰 감소(reduction)를 초래하지 않았다(Melis, 2015). 2 개의 형질전환 마우스 타우 병증 모델에서 메틸시온니움(methylthioninium)의 산화 및 환원된 형태의 효과. (Behav Pharmacol 26, 353-368). 이것은 타우(tau) 응집 억제제 표적에서의 활성에 대한 중요한 임계점이 있을 수 있으며, 더 높은 용량의 효과는 뇌 농도 1M 이상에서 평탄해지거나 심지어 음성이 될 수 있음을 암시한다(Melis, 2015). 몇 가지 결과에 따르면 1 일 2 회 4 mg이 1 일 2 회 100 mg보다 효과적 일 수 있다. 하루에 두번 4 mg을 선호하는 임상적 차이는 CDR 0.5 및 1.0 모두에서 나타났지만, 더 높은 용량에서는 CDR 0.5에서만 나타났고, 더 낮은 용량에서는 측두엽(temporal cortex)에서의 포도당 흡수 차이가 더 일찍 발생했다.
1 일 2 회 4 mg의 저용량은 1 일 2 회 100 mg보다 전반적인 임상 프로파일이 우수했다. 4 mg 1 일 2 회 투여의 경우 18 개월 동안의 취소율은 하루 2 회 100 mg 투여(46 %, 182/399)보다 낮았으며(25 %, 94/296), 이상 반응(adverse event) 프로파일은 설사, 배뇨 장애 및 헤모글로빈 감소면에서 더 온화했다. 여기에 보고된 3 상 연구에서 관찰된 ARIA 비율은 위약 대조군에서 보고된 ARIA 비율(Doody, 2014; Salloway, 2014)과 유사하기 때문에 고용량에서도 LMTM과 함께 뇌 미세출혈(cerebral microhaemorrhages)이나 부종(oedema)의 위험이 증가하지 않는다.
단일 요법으로서 LMTM을 선호하는 차이는 여기서 보고한 수정된 분석에 대한 통계적인 1차 결과로서 선험적으로 정의 되었지마, 관측 코호트 분석(observational cohort analyse)에 기반한다. 결과들의 이 패턴은 분리된 3 상 연구 모두에서 관찰되었으므로 여러 연구에서 효과가 동일함을 의미한다. 또한, 단일 요법을 선호하는 차이점은 다양한 임상 결과에 대해 내부적으로 일관되며, 임상 결과는 두 연구의 신경 영상(neuroimaging) 결과와 일치한다.
LMTM과 MTC 간의 흡수 차이를 고려한 결과는, 단독 요법으로 MT 부분의 잠재적 효능을 뒷받침하는 초기 2 상 위약 대조 연구(placebo-controlled study)와 일치하며, 하루 2회 약 4 mg의 안전성 및 내성 좋은 투여량(well-tolerated dose)에서 단일 요법으로서 LMTM의 잠재적으로 유익한 임상 및 생물학적 효과를 강조한다.
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Claims (8)

  1. 인간 개체에서 경도인지 장애의 치료학적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한 메틸티오니늄(MT, methylthioninium)-함유 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 치료는 상기 개체에게 상기 메틸티오니늄(MT)-함유 화합물을 경구 투여하는 것을 포함하고,
    상기 투여는 매일 개체에게 0.5 내지 20 mg의 MT의 총 일일 투여량을 제공하며,
    상기 화합물은 류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄술포네이트)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 2 내지 15 mg이고; 또는 3 내지 0 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 총 일일 투여량이 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 1일 2회 또는 1일 3회 분할 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄술포네이트)의 총 일일 투여량이 약 0.8 내지 33 mg/일인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제로 치료를 받은 적이 없는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 과거에 아세틸콜린에스테라제 억제제 및/또는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제를 사용한 치료를 받았으나 상기 MT-함유 화합물로 치료하기 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 전에 그 약물을 중단한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제로 치료받고 있는 환자 중 선택되고,
    상기 아세틸콜린에스테라제 억제제 및/또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제로의 치료는 상기 MT-함유 화합물로 치료하기 전에 중단되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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