TW200848041A - A medicament for treating schizophrenia comprising cilostazol - Google Patents

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200848041 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本么月係有關預防及/或治療精神分裂症之藥劑。特定 而言，本發明係㈣包含式⑴之喧諾嗣（carb〇styr⑴衍 ί物或其鹽作為活性成分的預防及/或治療精神分裂症之

弋中Α為低兔數伸院基，R為環燒基，該喧諾酮骨架之 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 【先前技術】 式（1 )之喹諾酮衍生物或其鹽以及其製備方法係揭示 y於JP-63-20235-B及jp—55 —35〇19-A。已知該化合物具有 J板旋木抑制作用、鱗酸二酯酶（PDE)抑制作用、抗潰瘍 作用、降血壓作用及消炎作用，而有用於作為抗A栓劑、 文。腦循環的藥物、消·炎劑、抗潰瘍藥物、抗高血壓藥物、 抗氣喘藥物、磷酸二酯酶抑制劑等。此外，Jp-2〇〇6一 518^732-A(PTEN抑制劑或ΜΑχι—κ通道開放劑）揭示該化合 物係有用於作為治療焦慮症、憂鬱症等的藥劑。 精神分裂症主要影響青春期（puberty)或青年期 (dolescence)的人，其基本上是由自我意識的混亂、思考 5 320037 200848041 t喊寺所造成。精神分裂症被分類為慢性精神障礙，其隨 ，者包括幻覺及妄想的正性症狀（p〇sitive聊㈣重複出 現而逐漸變得嚴重。 _ Ik著社胃生活方式的改變及社會年齡的提升，羅患神 經精神性疾病的患者數目在整體上趨於增加。舉例而言， .錢於種族或地區，精神分裂症易於影響所有人口的大約 .1%’其為—種主要影響從青春期至二十多歲的青年時期的 (人之神、，工精神性疾病。在日本，羅患精神分裂症的住院患 f佔據醫院總病床的大約15%，因此由醫療經濟的觀點而 13該疾病為重大的社會問題。精神分裂症的症狀包括： 正性症狀，如幻覺及妄想；以及負性症狀（negative symptom)，如冷漠、意志減退及社交退縮（如^&1 withdrawal)。精神分裂症的治療需要適當的藥劑，該等藥 梵J包括作為習知治療藥物的啡噻畊類（phen〇thiazines)、 丁醯苯類（butyrophenones)、苯曱醯胺化合物、亞胺基二 I苯曱基化合物、噻呼類（thiepins)、吲哚化合物及血清素/ 多巴胺受體阻斷劑（serotonin/d〇pamine recept〇r blockers)。然而，由於目前的藥劑功效不足，在日本及其 他國家仍需要用於治療精神分裂症之新穎及更有效的藥 劑。 【發明内容】 — 因此，儘管在臨床上已如上所述使用某些洽療精神分 裂症之藥劑，但由於目前的藥劑功效不足，在日本及其他 國家仍需要用於治療精神分裂症之更有效的藥劑。 320037 6 200848041 本發明人已深入地研究預防及/或治療精神分裂症的 新穎藥劑，並發現上式（1)之喹諾酮衍生物，尤其是6—[4一 (1 -環己基-1H-四嗤-5-基）丁氧基]-3, 4-二氫嗟諾酮（西洛 他唑（cilostazol))，或其鹽係有用於預防及/或治療精神 分裂症。 斗夕研九#曰出經由N甲基-D-天冬胺酸鹽（nmda)受體 的麩胺酸鹽神經傳遞損傷係涉及精神分裂症的病變 (Javitt and Zukin5 1991; Olney and Farber, 1995. Hashimoto et al，2004)。NMDA受體拮抗劑，諸如苯環己 旅唆（phencycl idine，PCP)係用於製備罹患精神分裂症的 模型動物’因為已知NMDA受體拮抗劑，諸如苯環己娘唆可 對健康個體造成認知損傷及包括負性症狀的精神分裂症候 群。 、 本發明人已首次發現躲以苯環己^製備的模型鸯 物之精神分裂症之預防/治療中，6-[4-(i-環己基〜1Η G 基）丁氧基]-3, 4-二氫喹諾酮（西洛他峻）或其鹽可 精神分裂症的症狀。 口 本發明係提供預防及/或治療精神分裂症之藥劑，其勺 含下列通式之喹諾酮衍生物或其鹽作為活性成分：^

〇—A

⑴ 320037 7 200848041 式中’ A為低碳數伸絲，R為環燒基，該㈣酮骨架之 3-位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 ， 本發明亦提供預防及/或治療精神分裂症之藥劑，其包 含6-[4-(1-環己基— 1H_四峻_5_基）丁氧基]_3,4_二氮喧 諾酮（西洛他唑）或其鹽作為活性成分。 本發明亦提供預防及/或治療精神分裂症之組成物，其 包含上述成分。 f 纟發明亦提供上述成分之用途，係用於製備預防及/ 或治療精神分裂症之藥劑。 —本發明亦提供預防及/或治療精神分裂症之方法，其包 含對有該需求的患者投予有效量的上述成分。 【實施方式】 上式（1)中，環烷基包括Cs-C8環烷基，如環丙基、環 丁基1環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。較佳的環烧 基為環己基。低碳數伸烷基包括C1—C6伸烷基，如亞甲基、 。伸乙基、伸丙基、伸丁基、及伸戊基，其中，較佳者為伸 丁基。 較佳的喹諾酮衍生物為6_[4_(卜環己基_11}_四唑_5_ 基）丁氧基]-3, 4-二氫喹諾酮，其以西洛他唑的商品名上市 作為抗血小板劑。 /喹諾酮衍生物（1)可藉由將其以醫藥上可接受之酸進 /亍处里而幸二易地轉化為其鹽。該酸包括，例如··無機酸， 如鹽酸、硫酸、磷酸、及氫溴酸；以及有機酸，如草酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、及 320037 8 200848041 苯甲酸。 JP-55^ 、共杲國專利第4,277,479號相關）。 π本ί明式（1)化合物可以散裝（b u 1 k)或較佳地以含有 習知醫藥載劑或稀釋劑的 型包括，但不限於製劑形式使用。本發明的劑 r 於例如 JP—2006—518732—A 及 r ^75864-A所例示的劑型，且典型地為：口服固 ，、膠囊及粒劑；各種適用於口服投予的液 以 '、蜊及栓劑。活性成分的劑量並不侷 ?乾圍’喹諾酮衍生物⑴或其鹽可以每成人⑽重 —g母日100至400 mg的量使用，其係每日投予一次或 母:技予-至數次。每製劑組成可包括0.1至70% (重量/ 重量）的活性化合物’較佳為每製劑之劑量單位包括50至 100 mg的活性化合物。 主射用製劑通常係製備成液體製劑、乳液或懸浮液的 :式；==且進一步較佳係使其與血液等張。呈液 制？心懸子液形式之製劑通常係使用習知醫藥稀釋劑 衣備，該醫藥稀釋劑係例如水、乙醇、丙二醇、乙氧化異 硬脂醇、聚氧化異硬脂醇（PGlyc)xylated _由將、伸乙基山梨醇軒脂肪酸醋。此等製劑可 ，由將活性成分與等張劑（諸如氯化鈉、葡萄糖、甘油）以 以使，成為等張的量混合而製備，且可進一步藉由與習 :增：劑、緩衝劑、麻醉劑、及視需要地與著色劑、防腐 片丨曰料、/周味劑、甜味劑及其他藥劑混合而製備。 320037 9 200848041 本發明製劑，諸如鍵劑、膠囊、用於口服投予的液體 可藉由習知方法製備。錠劑可藉由將活性成分與習知醫越 載劑（如明膠、殿粉、乳糖、硬腊酸鎮、滑石、阿拉伯踢等^ /也口而衣備膠展可藉由將活性成分與惰性醫藥填充劑戋 稀釋劑混合，並將該混合物裳填至硬明膠勝囊或軟膠囊而 製備。諸如糖漿或酏劑的口服液體製劑係藉由將活性成分 與甜味劑（如薦糖）、防腐劑（如對經苯甲酸甲醋、對經苯^ 酸丙醋）、著色劑、調味劑等混合而製備。用於非經口工 的製劍亦可藉由習知方法製備，例如，藉由將本發明化人 物⑴溶解於無菌水性載劑（較佳為水或鹽水溶幻中而^ 備。適用於非經口投予的較佳液體製劑係藉由下列步驟變 備：將大約50幻00 mg活性化合物⑴溶解於水及溶 ^中’進一步溶解於具有分子量3⑽至5刚的聚乙二醇 、/、中，較佳可併入潤滑劑，如羧甲基纖維素鈉、曱基 二:W，及聚乙烯醇。較佳地，上述㈣ 二、Y匕含消毒劑(如苯甲醇、.酚、乙汞硫柳酸鈉 ijnerosai))、殺真菌劑，及進一步視需要地包含等張劑 如蔗糖、氯化鈉）、局部麻醉劑、安定劑、緩衝劑等 :到？持女定性’用於非經口投予的製劑可置入膠囊中， ，後藉由習知冷康乾燥技術去除水性介質 ^由 f使用時溶解於水性介質甲而恢復成液體製劑。 (實施例） ㈣本發明係進—步藉由下列實施例予以說明， 寻^例不擬對本發明構成偈限。下列實施例的實驗 320037 200848041 流程係依據Hashimoto等人之方法（Eur j Pharmac〇1· 2006 Dec 28, 553 (1-3)： 191-5, Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32 (3)·· 514-21，Eur J Pharmacol· 2005 Sep 5; 519 (1-2)·· 114-7)進行。此外，在本發明技術思想的 範圍内，可對該方法進行各種修飾。 實施例1 (1)貫驗流程 使用雄性ICR小鼠（6週齡，25至30 g，購自japan SLC， I nc·)作為貫驗動物。實驗流程係經由千葉大學醫學研究所 旦酉子系之貫驗室動物倫理委員會所核准。將苯環己派口定 乂 10 mg/kg皮下技予至小鼠，每日投予一次，共投予1 〇 日。最後一次投予苯環己哌啶之後三日，開始對小鼠口服 投予溶劑或西洛他唑（〇·3、L0、3 〇、1〇mg/kg)，每日投 予一次，共投予二週。 =最後一次投予之後二十四小時’進行新物體的重新费 識測試（re-recognizing testfor a new 〇bject)。新私 體的重新辨識測試係使用黑色開放空間（5〇8 x 5〇8 ^ 25.4 cm)進行。在開始新物體的重新辨識測試之前，將小 鼠於開放空間中訓練三日。將兩個具有幾乎相同尺寸但不 同形狀及顏色的物體以35.5 c_離分開設置，然後使 小鼠探索1 0分鐘。探索之後，將小氣放置回測量器（四.: 中。在第一次探索之後二十四小時， 立 ’ 了 進仃圯憶留存測試。 在此圯憶留存測試，將該等物體中的复 祛拖杜t ^ 中一個以新的物體 曰換。使小鼠探索5分鐘，記錄探索+ 矛、谷個物體時所花費的 320037 11 200848041 時間。結果係以新物體的探索時間對該兩個物體的探索時 間之比表示。 ' (2) 統計分析 馨 數據係以平均值±標準差表示。其統計分析係使用單向 變異數分析（〇ne-way AN0VA)及Bonferr〇ni事後測試 (post-hoc Bonferroni test)進行。〇. 〇5 或更小的 p_值被 視為具統計顯著性。 (3) 結果 f 連續10日投予苯環己哌啶（1〇 mg/kg，皮下投予）的小 鼠對於新物體明顯降低其好奇心（探索時間之比），從而證 實苯環己旅唆可引起精神分裂症。由苯環己派咬所引起的 精神分裂症之症狀經由連、續2週#予西洛他唑而呈劑量相 依性地改善，在劑量3 mg/kg、1〇吨/以及3〇 mg/kg時尤 其明顯地改善。 由上述結果，推斷出亞慢性投予（subchronic (y ^frustration)西洛他唑可明顧地改善模型動物的精神 二f症之症狀。因此，顯然地，本發明包含西洛他唑或其 鲁樂上的鹽之藥劑係有用於作為預防及/或治療精神分裂 症之藥劑。 實施例9. 以模型動物研究精神分裂症 為NMDA受體拮抗劑的地佐環平（Dizocilpine) (MK—_會引起極類似人類精神分裂症的症狀，因此其常 用於衣備精神分裂症的模型動物。在此實驗中，係研究西 320037 12 200848041 洛他唑對於影響藉由投予地佐環平而增進的小鼠運動之功 效。 將雄性ddY小鼠（7至8週齡）置於自主活動性的掃描 儀器（SCANET SV-10，Melquest，Toyama，Japan)。30 分 鐘後，對小鼠口服投予媒劑（〇. 3% CMC)或西洛他唑（〇. 〇3、 〇·1、〇·3、1·〇及3·0 mg/kg)，且再經30分鐘後，皮下投 予地佐環平（〇· 1 mg/kg)。然後，測量小鼠的運動2小時。 如第2圖所示，可發現經由投予地佐環平（〇.丨mg/kg) 所增進的運動係藉由預先投予西洛他唑而顯著地被抑制。 實施例3 聽覺驚嚇（auditory startle)與聲音驚嚇反射（ac〇usti( startle reflex)的前脈衝抑制作用（prepulse (與精神分裂症相關的行為） 、聋測試的動物係藉由上述實施例2的類似手段製備。 在測試之前1小時投予西洛他唾。 賴係於具有製造所有聲音刺激的高頻率擴音哭 間’在八個驚嚇裝置中進行，該驚物：由裝 :、lexiglas平臺上的Plexiglas圓筒（直徑5⑽ 成。各室的背景口皁音為π > )斤構 拉认η 為在®筒内的移動係养由附 ;XlglaS基座的壓電式加速度計所偵測及餹^ , 經由電腦予以數位化及儲存。在開始刺、、=轉換，亚 數以獲得該等動物的驚嚇幅度。 仃利/放％，記錄讀 各組皆以1〇分鐘適應期開始，並 一 試驗（其不納入該分析中）。 嘗、仃六個連續的 320037 13 200848041 ，單獨的驚嚇脈衝（ST110，110 dB/40毫秒（msec));八 们不同的剷脈衝试驗，其中，呈現下列之任一者··單獨2 〇 毫秒長的 69、73、77 及 81 dB 刺激（P69、P73、P77、P81) 或在該等刺激之前先進行110 dB脈衝1〇〇毫秒（pp69、 PP73、PP77、PP81);最後一個試驗，其中，僅呈現背景噪 音以測量圓筒中的基礎移動。 f 所有試驗皆以擬隨機次序呈現，且試驗之間的平均間 隔（ITI)為15毫秒。驚嚇數據及前脈衝抑制作用（ρρι)百分 率係藉由MAN0VA (雙向AN0VA)予以分析。 如第3圖所示，可發現經由投予地佐環平（〇. 1 所引起的PPI不足係藉由預先投予西洛他唾而呈劑量相依 的方式顯著地被抑制。 (產業利用性） 如上所述，本發明之藥劑可作為有用於精神分裂症之 (藥劑。 ' 【圖式簡單說明】 第1圖表示使用以苯環己旅啶製備的模型動物（其為 精神分裂症的其中一種模型）時，西洛他唑對於精神分裂症 之功效。 第2圖表示西洛他唑對於地佐環平所誘發的小鼠運動 几進（hyperlocomotion)之功效。 第3圖表示西洛他唑對於地佐環平所誘發的小鼠ρρι 不足之功效。 320037 14 200848041 【主要元件符號說明】 無0

15 320037

Claims (1)

1. 200848041 十、申請專利範圍·· 1 · 一種預防及/或治療精神分裂症之藥劑，其包含下列通 式之啥諾酮（carbostyr i 1)衍生物或其鹽作為活性成 分： N—N A—^ 卜

   (1) 式中，A為低碳數伸烷基，R為環烷基，該喹諾酮骨架 之3位與4-位間的鍵結為單鍵或雙鍵。 2· 士申，月專利範圍第！項之藥劑，其中，該活性成分為 6一[4-(1-環己基-1H—四唑—5-基）丁氧基]一3,4一二氫喹 諾酮或其鹽。 土 3_ 請專利範圍f 1或2項之喧細衍生物或其鹽 途’係用於製備預防及/或 4. y —療精神分裂症之藥劑。 預防及/或治療精神分裂症之方法，其包 而，的患者投予有效量的如鬥、 9 “ 啥諾鋼衍生物或其鹽。申—1或2項之 320037 16