RU2685250C2 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf - Google Patents

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf Download PDF

Info

Publication number
RU2685250C2
RU2685250C2 RU2015106524A RU2015106524A RU2685250C2 RU 2685250 C2 RU2685250 C2 RU 2685250C2 RU 2015106524 A RU2015106524 A RU 2015106524A RU 2015106524 A RU2015106524 A RU 2015106524A RU 2685250 C2 RU2685250 C2 RU 2685250C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
combination
compound
inhibitor
raf
cancer
Prior art date
Application number
RU2015106524A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015106524A (ru
Inventor
Джордано Капонигро
Даррин Стьюарт
Сункиу Ким
Элис ЛОО
Скотт ДЕЛЕЧ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2015106524A publication Critical patent/RU2015106524A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2685250C2 publication Critical patent/RU2685250C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) ингибитор CDK4/6, (b) ингибитор B-Raf и необязательно (c) ингибитор MEK 1/2; их комбинированные композиции и фармацевтические композиции; применение такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний; способы лечения субъектов, страдающих от пролиферативных заболеваний, включая введение терапевтически эффективного количества такой комбинации. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 пр., 1 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Комбинация ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK4/6), ингибитора B-Raf киназы и, необязательно, ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MEK 1/2 или MEK), которая используется для лечения пролиферативных заболеваний. Это изобретение также касается применения такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний; фармацевтических композиций комбинации агентов и способов лечения субъекта, страдающего от пролиферативного заболевания, включающих введение терапевтически эффективного количества такой комбинации субъекту.
Уровень техники
Развитие опухоли тесно связано с изменениями в структуре генов и дерегуляцией циклин-зависимых киназ (CDK) и их регуляторов, что позволяет предположить возможность использования ингибиторов CDK в качестве противораковых терапевтических средств. Функция CDK состоит в активации или инактивации определенных белков посредством их фосфорилирования. Каталитическая реакция, осуществляемая CDK, включает перенос фосфатной группы с ATP на макромолекулярный ферментативный субстрат. Некоторые группы соединений (описанные, например, в статье Fischer, P.M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634), как было показано, обладают антипролиферативными свойствами благодаря CDK-специфичному антагонизму ATP.
На молекулярном уровне для проявления активности комплекса CDK/циклин требуется серия стимулирующих и ингибирующих фосфорилирований или дефосфорилирований. Фосфорилирование CDK осуществляется группой CDK-активирующих киназ (CAK) и/или киназами, такими как wee1, Myt1 и Mik1. Дефосфорилирование осуществляется фосфатазами, такими как cdc25(a & c), pp2a или KAP.
Активность комплекса CDK/циклин может в дальнейшем регулироваться двумя семействами эндогенных клеточных белковых ингибиторов: семейством Kip/Cip или семейством INK. Белки INK специфично связывают CDK4 и CDK6. p16ink4 (также известный как MTS1) является потенциально геном-супрессором опухолей, который мутирует или делетирует в большом количестве первичных раков. Семейство Kip/Cip содержит белки, такие как p21Cip1, Waf1, p27Kip1 и p57Kip2, где p21 индуцируется p53 и способен к инактивации комплекса CDK2/циклин(E/A). Необычно низкие уровни экспрессии p27 были обнаружены в случаях рака груди, кишечника и простаты. В то же время, повышенная экспрессия циклина E в твердых опухолях, как было показано, коррелирует с плохим прогнозом для пациента. Повышенная экспрессия циклина D1 ассоциируется с раком пищевода, груди, плоскоклеточным раком кожи и немелкоклеточным раком легкого.
Основная роль CDK и ассоциированных с ними белков, состоящая в координации и запуске различных этапов клеточного цикла в пролиферирующих клетках, была описана выше. Некоторые биохимические пути, в которых CDK играют ключевую роль, также были упомянуты. Следовательно, разработка монотерапий для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, использующих терапевтические агенты, направленные на CDK в общем или на конкретные CDK, потенциально очень желательна. Таким образом, существует постоянная необходимость в поиске новых терапевтических агентов для лечения заболеваний человека. Ингибиторы CDK4/6, использующиеся в предлагаемых комбинациях, подробно описаны в опубликованной PCT патентной заявке WO 2010/020675, которая таким образом включена посредством ссылки.
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют ключевую роль в регуляции широкого круга клеточных процессов и поддержании контроля над функционированием клетки. Нарушения киназной активности наблюдаются во многих патологических состояниях, включающих как доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, а также заболевания, связанные с некорректной активацией иммунной и нервной систем.
Сигнальный путь Ras-Raf-MEK-ERK передает сигнал от рецепторов на поверхности клетки в ядро и необходим для пролиферации клеток и выживания. Поскольку 10-20% типов рака человека несут онкогенную мутацию Ras и большинство типов рака человека обладают активированными рецепторами к факторам роста, этот сигнальный путь является идеальной мишенью для терапевтического вмешательства.
Семейство Raf серин/треониновых киназ включает три члена: C-Raf (или Raf-1), B-Raf и A-Raf. Активация аллелей B-Raf была выявлена в ~70% меланом, 40% папиллярного рака щитовидной железы, 30% опухолей яичников с низким злокачественным потенциалом и 10% колоректального рака. Наибольшие мутации B-Raf найдены в киназном домене, с одним замещением (V600E) составляет 80%. Мутированные белки B-Raf активируют Raf-MEK-ERK путь либо проявляя повышенную киназную активность по отношению к MEK, либо в активируя C-Raf. Ингибитор B-Raf в настоящей комбинационной терапии ингибирует клеточные процессы, включающие B-Raf киназу, блокируя сигнальный каскад в этих раковых клетках и, в конечном счете, вызывает застой и/или гибель клеток. Ингибиторы B-Raf, используемые в настоящих комбинациях, в целом и конкретно описаны в опубликованной PCT патентной заявке WO 2011/025927, которая таким образом включена посредством ссылки.
MEK также является основным белком в RAS/RAF/MEK/ERK пути, который подает сигнал к пролиферации клеток и выживаемости, и часто активируется в опухолях, несущих мутации по RAS или RAF онкогенам или в тирозиновых киназах рецепторов к факторам роста. Несмотря на то, что мутантная форма в случае рака встречается редко, ингибиторы белков MEK1 и MEK2 также служат мишенями для ингибирования малыми молекулами в силу их центральной позиции в каскадном пути передачи сигнала RAS/RAF/MEK.
Подходящие возможные ингибиторы MEK 1/2 для использования в настоящих комбинациях известны из существующего уровня техники. Ингибиторы MEK 1/2, используемые в настоящем изобретении, включают PD325901, PD-181461, ARRY142886/AZD6244, ARRY-509, XL518, JTP-74057, AS-701255, AS-701143, AZD8330, ARRY162, ARRY300, RDEA436, E6201, RO4987655/R-7167, GSK1120212 или AS703026.
В важном варианте осуществления ингибиторы MEK 1/2 включают соединения, описанные в WO 03/077914, включенные в настоящую заявку полностью посредством ссылки, в частности, соединения формул (II) или (III).
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, (далее именуемые Соединения С и D, соответственно) и соединения, описанные в WO 05/051906, WO 05/023251, WO 03/077855, US 20050049419 и US 7235537, включенные в настоящую заявку полностью посредством ссылки, такие как N3-алкилированные бензимидазолы и другие близкие по структуре гетероциклические производные в качестве ингибиторов MEK 1/2 для лечения пролиферативных заболеваний.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к терапевтической комбинации, содержащей: (а) ингибитор CDK4/6 и ингибитор B-Raf, предназначенные для отдельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении пролиферативного заболевания.
Настоящее изобретение относится, в частности, к терапевтической комбинации, содержащей:
(а) ингибитор CDK4/6 формулы
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль (далее именуемый Соединение A),
(b) ингибитор B-Raf формулы
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль (далее именуемый Соединение B), и
(c) необязательно ингибитор MEK 1/2.
Далее комбинации Соединения A и Соединения B и тройные комбинации Соединения А, Соединения B и ингибитора MEK 1/2 будут именоваться КОМБИНАЦИЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Настоящее изобретение особенно относится к КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, применяющейся для отдельного, одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в лечении или предупреждении пролиферативного заболевания.
Настоящее изобретение также относится к КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ для применения в приготовлении фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения или предупреждения пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.
Настоящее изобретение далее относится к применению КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ для приготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения или предупреждения пролиферативного заболевания.
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от пролиферативного заболевания, включая введение указанному субъекту КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в количестве, которое является совместно терапевтически эффективным против пролиферативного заболевания.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается коммерческая упаковка, включающая в качестве терапевтических агентов КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ, а также инструкцию по ее одновременному, раздельному или последовательному введению для подавления прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 является графической репрезентацией результатов, полученных в Примере 2, демонстрирующей повышенную продолжительность ответа на КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к терапевтической комбинации, содержащей:
(а) ингибитор CDK4/6 формулы
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) ингибитор B-Raf формулы
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической тройной комбинации, которая также содержит ингибитор MEK 1/2.
Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтической комбинации, содержащей:
(а) ингибитор CDK4/6 формулы
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемую соль,
(b) ингибитор B-Raf формулы
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемую соль, и
(c) ингибитор MEK 1/2, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
В важном варианте осуществления этого аспекта изобретения ингибитор MEK 1/2 является Соединением C или Соединением D, особенно Соединением D, или их фармацевтически приемлемыми солями.
КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ является, в частности, средством для применения в лечении или предупреждении пролиферативного заболевания.
Основные термины, используемые здесь, будут иметь данные им определения, если особо не указано обратное:
Термины “содержащий” и “включающий” используются далее в самом широком и не ограничивающем смысле, если не указано обратное.
В описании изобретения под объектами, речь о которых идет далее, подразумеваются объекты, как в единственном, так и во множественном числе, если не указано обратное или если это явно противоречит контексту. Если соединения, соли и другие подобные объекты употреблены во множественном числе, они подразумеваются также и в единственном числе.
Термины “комбинация”, “терапевтическая комбинация” или “фармацевтическая комбинация”, используются далее либо для определения фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме, или набор частей для комбинированного введения, в котором Соединение A и Соединение B (и необязательно ингибитор MEK 1/2) могут вводиться независимо в одно и то же время или раздельно внутри временных интервалов, что позволяет комбинации партнеров проявить кооперативный, например, синергический, эффект.
Термин “фармацевтическая композиция”, определяемый здесь, относится к смеси или раствору, содержащему по меньшей мере один терапевтический агент, вводимый субъекту, например, млекопитающему или человеку, в целях предупреждения или лечения конкретного заболевания или состояния, влияющего на млекопитающее.
Термин “фармацевтически приемлемый”, определяемый здесь, относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются пригодными для контакта с тканями субъекта, например, млекопитающего или человека, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем осложнений в соответствии с разумным соотношением выгода/риск.
Термин “комбинированная композиция”, определяемый здесь, относится особенно к “набору частей” в том смысле, что комбинация партнеров (а) и (b) и, необязательно, (c), определенных выше, может быть дозирована независимо или с использованием различных фиксированных комбинаций с определенными количествами партнеров комбинации, то есть одновременно или в различные временные моменты. Части набора частей могут, например, вводиться одновременно или хронологически раздельно, то есть в различные моменты времени и с одинаковыми или разными временными промежутками для любой части из набора частей. Отношение суммарных количеств партнера комбинации (а) к партнеру комбинации (b) (и, если применимо, к партнеру комбинации (c)), вводимых в комбинированной композиции, можно варьировать, например, с целью соответствия нуждам субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или нуждам одного пациента.
Термин «совместное введение» или “комбинированное введение”, используемый здесь, при определении охватывает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и предполагает включение режимов лечения, в которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Термин “лечить” или “лечение”, используемый здесь, включает лечение, облегчающее, снижающее или облегчающее по меньшей мере один симптом у субъекта или приводящее к подавлению прогрессирования заболевания. Например, лечением может быть уменьшение одного или нескольких симптомов расстройства или полное исчезновение расстройства, такого, как рак. В значении настоящего изобретения, термин “лечить” также относится к отмене, отложенному началу (то есть удлинению периода, предшествующего клинической манифестации заболевания) и/или снижению риска развития или ухудшения клинического течения заболевания. Термин “защищать”, используемый здесь, означает предупреждать, откладывать или лечить, или все вместе, соответственно, развитие или продолжение или ухудшение в клиническом течении заболевания у субъекта.
Термин “суммарно терапевтически активный” или “суммарный терапевтический эффект” значит, что терапевтические агенты могут вводиться раздельно (хронологически раздельно, особенно с определенной последовательностью) с такими временными интервалами, которые предпочтительны при лечении теплокровных животных, особенно человека, и при этом демонстрировать (предпочтительно синергическое) взаимодействие (суммарный терапевтический эффект). Наличие этого эффекта может, помимо прочего, быть определено в процессе слежения за уровнями обоих веществ в крови, показывающих, что оба соединения присутствуют в крови человека, подвергающегося лечению, по меньшей мере в течение определенных временных интервалов.
Термин “фармацевтически эффективное количество” или “клинически эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” комбинации терапевтических агентов представляет собой количество, достаточное для получения наблюдаемого улучшения выше базовой линии клинически наблюдаемых знаков и симптомов нарушения, которое лечится комбинацией.
Термин “субъект” или “пациент”, используемый здесь, включает животных, способных страдать от или поражаемых раком, или любым нарушением, связанным с ним, прямо или косвенно. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс, а также трансгенных животных, кроме человека. В предпочтительном варианте осуществления субъект является человеком, например человеком, страдающим от, рискующим стать страдающим от или потенциально способным страдать от рака.
Термин “примерно” или “приблизительно” будет иметь значение в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5%, данной величины или диапазона.
Соединение A и/или Соединение B и/или необязательный ингибитор MEK 1/2 могут вводиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Под термином “фармацевтически приемлемая соль” здесь, если не указано обратное, подразумеваются соли по кислотным и основным группам, которые могут быть представлены в соединениях настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого спектра солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей таких основных соединений настоящего изобретения, являются теми, которые образуют нетоксичные кислотные аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как ацетаты, бензоаты, бромиды, хлориды, цитраты, фумараты, гидробромиды, гидрохлориды, йодиды, лактаты, малеаты, манделаты, нитраты, оксалаты, салицилаты, сукцинаты и тартратные соли.
Если не указано обратное или четко прописано в тексте, ссылка на терапевтические агенты, используемые в КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, включает и свободные основания соединений, и все фармацевтически приемлемые соли соединений.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, содержащей (а) Соединение A и (b) Соединение B и, необязательно, Соединение D.
Настоящее изобретение особенно относится к КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в применении к лечению или предотвращению пролиферативных заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом. В этом применении настоящего изобретения, КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ используется для лечения пролиферативного заболевания, включая введение субъекту комбинационной терапии, содержащей эффективное количество ингибитора CDK4/6, выбранного из СОЕДИНЕНИЯ А, и эффективное количество ингибитора B-Raf, выбранного из Соединения B, и, необязательно, эффективное количество ингибитора MEK 1/2, особенно ингибитора MEK 1/2, выбранного из Соединения D. Предпочтительно, эти ингибиторы вводятся в терапевтически эффективных дозах, которые, при объединении, дают положительный эффект. Введение может быть раздельным, одновременным или последовательным.
В одном варианте осуществления, пролиферативное заболевание является раком. Термин “рак” используется здесь в значении широкого спектра опухолей, включая все твердые опухоли и гематологические опухолевые клетки. Примеры таких опухолей включают, но ими не ограничиваются, доброкачественные и злокачественные опухоли мозга, легкого (в частности, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), плоскоклеточный рак кожи, опухоли мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, груди, головы и шеи, рак собирательных трубочек, почки, уретры, яичника, предстательной железы, колоректальный рак, опухоли пищевода, семенников, гинекологические (например, утробные саркомы, карцинома фаллопиевых труб, эндометрия, шейки матки, влагалища или вульвы), щитовидной железы, поджелудочной железы, кости, кожи, меланома, матки, яичника, прямой кишки, ануса, толстой кишки, семенников, болезнь Ходжкина, рак пищевода, тонкой кишки, эндокринной системы (например, щитовидной, паращитовидной или надпочечников), саркомы мягких тканей, уретры, пениса, лейкемия, лимфомы, новообразования центральной нервной системы, саркомы, миеломы, рак желчных протоков, печени, нейрофиброматоз, острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы (MDS) и саркома Капоши.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения пролиферативным заболеванием является меланома, рак легкого (включая немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), колоректальный рак (RCR), рак груди, рак почки, такой как, например, почечная аденокарцинома (RCC), рак печени, рак эндометрия, острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластические синдромы (MDS), рак щитовидной железы, особенно папиллярный рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, нейрофиброматоз или гепатоклеточная карцинома.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения пролиферативным заболеванием является твердая опухоль. Термин “твердая опухоль” особенно относится к меланоме, раку груди, раку яичника, колоректальному раку и желудочнокишечному тракту в целом, раку шейки матки, раку легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), раку головы и шеи, раку мочевого пузыря, раку предстательной железы или саркоме Капоши. Настоящая комбинация ингибирует рост твердых опухолей, а также жидких опухолей. В дальнейшем, в зависимости от типа опухоли и конкретной используемой комбинации, можно добиться уменьшения объема опухоли. КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ, раскрытая здесь, также предназначена для предотвращения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов. КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ, раскрытая здесь, также подходит для лечения пациентов с плохим прогнозом, особенно таких пациентов с плохим прогнозом, имеющих метастазирующую меланому, колоректальный рак или рак поджелудочной железы,.
В дальнейшем варианте осуществления пролиферативным заболеванием является меланома или колоректальный рак.
КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ особенно эффективна при лечении раковых нарушений с генетической вариацией в RAS/RAF/MEK пути передачи сигнала, таких как, например, мутация B-Raf или амплификация генов.
В важном варианте осуществления рак, подлежащий лечению, характеризуется мутацией в B-Raf, например, B-Raf мутантный колоректальный рак и B-Raf мутантная меланома. В частности, мутация B-Raf представляет собой мутацию V600, например, V600E, V600K или V600G мутации.
Природа пролиферативных заболеваний мультифакторная. При определенных условиях можно комбинировать лекарства с разными механизмами действия. Однако, простое рассмотрение любой комбинации терапевтических агентов с различными модами действия не обязательно приводит к комбинации, дающей преимущество в эффекте.
Введение фармацевтической КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может привести не только к положительному эффекту, например, синергическому терапевтическому эффекту, например, по отношению к облегчению, подавлению прогрессирования или ингибированию симптомов, но также и другим удивительным положительным эффектам, например, снижению побочных эффектов, увеличению продолжительности ответа на лечение, улучшению качества жизни или уменьшению болезненности, по сравнению с монотерапией применительно к только одному из фармацевтически терапевтических агентов, используемых в комбинации изобретения.
Еще одним преимуществом является использование более низких доз терапевтических агентов КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, например, таких, что дозировки могут не только быть уменьшены, но также могут быть применены менее часто, или могут быть использованы для того, чтобы уменьшить частоту побочных эффектов, наблюдаемых только с одним из партнеров комбинации. Это согласуется с пожеланиями и запросами пациентов, подлежащих лечению.
На установленных тестовых моделях может быть показано, что КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ дает положительные эффекты, о которых говорилось выше. Человек, владеющий необходимым уровнем техники, целиком способен выбрать адекватную модель для доказательства наличия таких положительных эффектов. Фармакологическая активность КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может, к примеру, быть продемонстрирована в клиническом исследовании или на животной модели, что подробно описано далее.
Определение синергических взаимодействий с одним и более компонентов, оптимальный диапазон эффекта и диапазоны абсолютных доз каждого компонента для эффекта могут быть определенным образом измерены в процессе введения компонентов в разных (масс./масс.) соотношениях и дозах пациентам, нуждающимся в лечении. Для людей сложность и цена проведения клинических исследований на пациентах может сделать непрактичным применение такой формы тестирования, как первичной модели для синергии. Однако, наблюдение синергии на одном виде может быть предсказательным относительно эффекта для других видов, и животные модели существуют, как описано здесь, для измерения синергического эффекта, и результаты такого исследования могут также быть использованы для предсказания рамок соотношений эффективных доз и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых в другом виде, с применением фармакокинетических/фармакодинамических способов. Установленные корреляции между моделями опухолей и эффектами, наблюдаемыми у человека, позволяют предположить, что синергия у животных может быть продемонстрирована на моделях ксенотрансплантатов.
В одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет синергическую комбинацию для введения человеку, содержащую (а) Соединение A и (b) Соединение B, в соотношении комбинации (масс./масс.), соответствующем соотношениям, наблюдавшимся на модели опухоли. Соответственно, диапазон соотношения для людей соответствует диапазону не для людей, выбранному между 50:1 и 1:50 весовыми частями.
Согласно дальнейшему аспекту, настоящее изобретение предоставляет синергическую комбинацию для введения людям, содержащую Соединение A и Соединение B, в которой диапазон доз каждого компонента соответствует синергическим диапазонам, предложенным на подходящей модели опухоли или клинического исследования. В целом, соединение A вводят в дозе в диапазоне от 10 мг до 2000 мг в день, а Соединение B вводят в дозе в диапазоне от 10 мг до 1000 мг в день, например, от 50 мг к 600 мг в день.
В КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединение A предпочтительно вводится в дозе от 100 до 900 мг/день, предпочтительно от 200 до 900 мг/день, например 200, 400, 700 или 900 мг/день; Соединение B предпочтительно вводится в дозе от 150 до 600 в день, предпочтительно от 400 до 600 в день, особенно от 450 до 600 мг/день; и, как необязательный ингибитор MEK 1/2, Соединение D вводится в дозе от 15 до 150 мг/день, предпочтительно вводится по графику два раза в день, например от 15 до 60 мг два раза в день, например 45 мг два раза в день.
Целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ, которое суммарно терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания. В данной композиции партнеры комбинации могут быть введены в одном составе или стандартной лекарственной форме, введены одновременно, но раздельно, или введены последовательно любым подходящим путем. Стандартная лекарственная форма также может быть фиксированной комбинацией.
Фармацевтические композиции для раздельного введения партнеров комбинации, или для введения в фиксированной комбинации, то есть единой галеновой композиции, включающей КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ, могут быть получены известным per se способом и подходят для энтерального, такого, как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, содержащего терапевтически эффективное количество по меньшей мере только одного фармакологически активного партнера комбинации, например, как показано выше, или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, что особенно подходит для энтерального или перентерального применения.
Новая фармацевтическая композиция содержит может содержать от около 0,1% до около 99,9%, предпочтительно от около 1% до около 60%, терапевтического агента(агентов).
Подходящими фармацевтическими композициями для комбинационной терапии для энтерального и перентерального введения являются, например, такие стандартные лекарственные формы, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иное, их получают способами, известными per se, например, обычным смешиванием, измельчением, непосредственным прессованием, гранулированием, покрытием сахарами, растворением, процессами лиофилизации, гранулированием из расплава или с помощью технологий, известных специалистам в данной области. Ясно, что содержание партнера комбинации в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно само по себе должно соответствовать эффективному количеству, так как необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества единичных доз.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ для применения в приготовлении фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения или предотвращения пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.
Согласно настоящему изобретению, терапевтически эффективное количество каждого из партнеров в комбинации КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может быть введено одновременно или последовательно в любом порядке, а компоненты могут быть введены раздельно или как фиксированная комбинация. Например, метод лечения пролиферативного заболевания согласно изобретению может включать (i) введение агента (а) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение агента (b) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, (и необязательно агента (c) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, совместно с терапевтически эффективными количествами, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных или интермиттирующих дозировках, соответствующих количествам, указанным в настоящем документе. Индивидуальная комбинация партеров КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ может быть введена раздельно в различные моменты времени на протяжении курса терапии или одновременно в раздельной форме или в форме единой комбинации. Следовательно, изобретение предполагает охват всех схем одновременного или попеременного лечения, а термин «введение» интерпретируется соответственно.
Эффективная дозировка каждого из партнеров комбинации, используемых в КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, может варьироваться в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, подлежащего лечению состояния и от тяжести подлежащего лечению состояния. Таким образом, режимы дозирования КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ выбираются согласно множеству факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функции пациента.
Оптимальные соотношения, индивидуальные и комбинированные дозировки и концентрации партнеров комбинации (a) и (b) КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, являющиеся эффективными и при этом нетоксичными, основаны на кинетике доступности терапевтических агентов для сайтов-мишеней, и определяются с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Эффективная дозировка каждого партнера комбинации может требовать более частое введение одного соединения(соединений) по сравнению с другим соединением(соединениями) в комбинации. Следовательно, для осуществления соответствующего дозирования, упакованные фармацевтические продукты могут содержать одну или более лекарственных форм, содержащих комбинацию соединений, и одну или более лекарственных форм, содержащих одно из соединений комбинации, но не содержащих другого соединения(соединений) комбинации.
При применении партнеров комбинации, используемых в КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ, в форме реализуемых единых препаратов, их дозировка и путь введения соответствует информации, предоставленной на вкладыше в упаковку соответствующего реализуемого препарата, если иное не упомянуто здесь.
Оптимальная дозировка каждого из партнеров комбинации для лечения пролиферативного заболевания может быть определена эмпирически для каждого индивидуума с использованием известных способов и зависит от множества факторов, включая, но не ограничиваясь, степень прогрессирования заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион индивидуума; время и путь введения; и другие лекарственные средства, принимаемые индивидуумом. Оптимальные дозировки могут быть установлены, используя рутинное тестирование и процедуры, известные в данной области.
Количество каждого из партнеров комбинации, которое может быть скомбинировано с материалами-носителями для получения единичной дозированной формы, варьируется в зависимости от индивидуума, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления стандартные лекарственные формы, содержащие комбинацию агентов, как описано здесь, содержат количества каждого агента комбинации, которые обычно вводятся при отдельном введении агентов.
Частота приема может варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или профилактике. Пациенты могут находиться под наблюдением на предмет терапевтической эффективности с использованием анализов, подходящих для состояния, подлежащего лечению или профилактике, которые будут знакомы специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, имеющего пролиферативное заболевание, включающему введение указанному субъекту КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в количестве, которое суммарно терапевтически эффективно против пролиферативного заболевания. В частности, пролиферативным заболеванием, подлежащим лечению КОМБИНАЦИЕЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ, является меланома или колоректальный рак, в частности, имеющие мутацию B-Raf меланома или колоректальный рак, например, имеющие мутацию V600 B-Raf меланома или колоректальный рак. Кроме того, лечение может включать хирургическое вмешательство или радиотерапию.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ для лечения пролиферативного заболевания, в частности, рака.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет коммерческий пакет, включающий КОМБИНАЦИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ в качестве терапевтических агентов, а также инструкции для одновременного, раздельного и последовательного введения последних, для использования для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания у нуждающегося в этом субъекта.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; они, однако, никоим образом не ограничивают объем изобретения. Положительные эффекты фармацевтической композиции настоящего изобретения могут также быть определены любыми другими испытаниями на моделях, известными специалистам в данной области.
ПРИМЕР 1
Оценивают чувствительность Соединения А и эффективность комбинации Соединений А и В в ксенотрансплантатах первичной меланомы человека HMEX1906, чувствительной к Соединению В. Т.к. каждый агент индуцировал стаз или регрессию опухоли в предыдущих исследованиях, целью настоящего исследования является установление времени повторного роста опухоли после воздействия КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Опухоли измельчали в суспензию, аналогичную клеточной линии (опухоли гомогенизированы). Добавляли 7 мл матригеля и 1,5 мл HBSS. Суспензию нагревали в руке до уплотнения матригеля и имплантировали 18G иглой в правый бок самки голой мыши. Лечение начинали спустя 16 дней после имплантации.
Препарат #1: 0,5% метилцеллюлоза
Препарат #2: Соединение А в 0,5% метилцеллюлозе
Препарат #3: Соединение В в 0,5% карбоксиметицеллюлозе + 0,5% TВИН 80 (КМЦ+Т80)
Группа Количество мышей Терапия Путь Частота введения Доза (мг/кг) Отметка времени (ч после финальной дозы)
1 7 Носитель ПО* 1 раз/сутки -- - ПД
2 7 Соединение А ПО 1 раз/сутки 150 4 ч ПД
3 7 Соединение А ПО 1 раз/сутки 250 4 ч ПД
4 7 Соединение В ПО 2 раз/сутки 3 4 ч ПД
5 7 Соединение А + Соединение В ПО 1 раз/сутки/
2 раз/сутки		 250+3 4 ч ПД
*перорально
Носитель Соединение А [150 мг/кг] Соединение А [250 мг/кг] Соединение В [3 мг/кг] Комбинация А (250 мг/кг) и В (3 мг/кг)
Противоопухолевая активность [46-й день] - T/C=7% 76% регрессии 57% регрессии 91% регрессии
Общая полная регрессия [59-й день] - - 0/7 [0%] 1/7 [14%] 5/7 [71%]
Медианная выживаемость [прекращение введения на 59-й день] 39 - 78 88 99
Соединение А демонстрирует значительную противоопухолевую активность в имеющей мутацию B-Raf HMEX1906 ксенотрансплантатной модели со стазом T/C=7% при дозировке 150 мг/кг, 1 раз/сутки и 76% регрессии при дозировке 250 мг/кг, 1 раз в сутки. Соединение В демонстрирует 57% регрессии при дозировке 3 мг/кг, 2 раза/сутки. КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ демонстрирует 91% регрессии на 46-й день исследования [31-й день введения].
Для групп, которым вводились носитель и Соединение А [150 мг/кг] как отдельный агент, введение производилось на протяжении 31 дня, и исследование прекращалось после последнего введения. Для групп, которым вводились Соединение А [250 мг/кг], Соединение В как отдельный агент и КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ, введение проводилось на протяжении 45 дней, после чего проводился контроль на предмет задержки роста опухоли после последнего введения [59-й день исследования].
Значительной потери веса у исследованных животных не наблюдалось.
ПРИМЕР 2
Цель: Оценка длительности ответа на Соединение А, Соединение В и комбинацию соединение А и В в ксенотрансплантатах первичной меланомы человека HMEX2613 (имеющей мутацию B-Raf). Целью данного исследования является исследование времени повторного роста опухоли до 500 мм3 после воздействия отдельных агентов и КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Опухолевые ксенотрансплантаты имплантированы самкам голых мышей аналогичным образом, описанным в Примере 1. Введение начиналось по прошествии 19 дней после имплантации и продолжалось на протяжении 11 дней в группах, которым вводились носитель и Соединение А как отдельный агент, или 18 дней в группах, которым вводились Соединение В как отдельный агент и КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Препарат #1: 0,5% метилцеллюлоза
Препарат #2: Соединение А в 0,5% метилцеллюлозе
Препарат #3: Соединение В в 0,5% карбоксиметицеллюлозе/0,5% TВИН80
Группа Количество мышей Соединение Путь Частота введения Доза (мг/кг)
1 8 носитель ПО 1 раз/сутки --
2 8 Соединение В ПО 1 раз/сутки 20
3 8 Соединение А ПО 1 раз/сутки 250
4 8 Соединение В + Соединение А ПО 1 раз/сутки 20+250
Опухолевые ксенотрансплантаты имплантированы самкам голых мышей аналогичным образом, описанным в Примере 1. Лечение начиналось по прошествии 19 дней после имплантации и продолжалось на протяжении 11 дней в группах, которым вводились носитель и Соединение А как отдельный агент, или 18 дней в группах, которым вводились Соединение В как отдельный агент и КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Результаты отображены графически на Фигуре 1.
Соединение А демонстрирует умеренную противоопухолевую активность в ксенотрансплантатной модели HMEX2613, имеющей мутацию Braf с Т/С 45%.
Соединение В и КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ демонстрируют полную регрессию опухоли.
Для групп, которым вводились носитель и Соединение А как отдельный агент, введение производилось на протяжении 11 дней, после чего проводилось гуманное усыпление. Для групп, которым вводились Соединение В как отдельный агент и комбинация Соединение В /Соединение А, введение проводилось на протяжении 18 дней, после чего проводился контроль на предмет повторного роста опухоли после последнего введения.
Соединение В как отдельный агент демонстрирует повторный рост опухоли на пятый день после последнего введения, а у 37% животных опухоль отсутствует на момент окончания исследования [5 из 8 опухолей вырастали повторно].
КОМБИНАЦИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ демонстрирует задержку роста в течение 26 дней после последнего введения, а у 62% животных опухоль отсутствует на момент окончания исследования [3 из 8 опухолей вырастали повторно].
Значительной потери веса у исследованных животных не наблюдалось.
ПРИМЕР 3
Цель: Для оценки эффективности КОМБИНАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ в модели первичной меланомы HMEX1906, выращенной в присутствии и резистентной к 5 мг/кг Соединения В (HMEX1906-R5).
Изготовление препаратов: Соединение А в 0,5% метилцеллюлозе/0,5% ТВИН80 и Соединение В в 20%PEG300/3%ETPGS.
Опухолевые ксенотрансплантаты имплантированы самкам голых мышей аналогичным образом, описанным в Примере 1. Введение мышам Соединения В после имплантации фрагмента опухоли не проводилось.
Мыши были причислены к следующим группам на 18 день после имплантации, со средним объемом опухоли 266 см3 и средним весом тела 25 грамм.
Группы: 10 мышей/группа, путь - пероральный, объем дозы - 0,2 мл.
Группа 1: Носитель, 0 мг/кг 2 раза/сутки×14
Группа 2: Соединение А, 250 мг/кг, 1 раз/сутки×21
Группа 3: Соединение В, 5 мг/кг 2 раза/сутки×21
Группа 4: Соединение А 250 мг/кг 1 раз/сутки×21 + Соединение В 5 мг/кг 2 раза/сутки×21
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Группа Среднее изменение объема опухоли относительно контроля (T/C)(%) Регрессия
(%)		 Среднее изменение объема опухоли (мм3±стандартная ошибка среднего) Среднее изменение массы тела (%±стандартная ошибка среднего) Выживаемость (Выжившие/Общее количество)
1 100 - 2092±154 4,2±2,6 7/10*
2 4 - 86±26 5,3±1,4 10/10
3 39 - 807±106 3,5±1,1 10/10
4 - 64,32 -170±45 7,1±1,6 10/10
*3 мыши были усыплены из-за большой опухоли
ПРИМЕР 4
Материалы и методы - Стоковые растворы с концентрацией соединений 10 мМ приготовлены в ДМСО. Рабочие растворы последовательно разбавляли в 3 раза средой соответствующей клеточной культуры до достижения конечных концентраций для анализа в диапазоне от 2,7 мкМ до 1,2 нМ для Соединений В и D, и от 10 мкМ до 4,6 нМ для Соединения А.
Клеточные линии, клеточные культуры, измерение выживаемости клеток - Клетки А-375 и WM-266-4 были куплены в Американской коллекции типовых культур (ATCC). Клетки А-375 культивировались в среде DMEM (ATCC), а клетки WM-266-4 культивировались в среде EMEM (ATCC); в обе среды было добавлено 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco), и инкубирование проводилось при 37°С/5% СO2. Клеточные линии, модифицированные для экспрессии часто встречающихся аллелей, свидетельствующих о резистентности, приобретены у Novartis-Emeryville. Эти резистентные модели включают: клетки А-375, экспрессирующие мутантный MEK1P124L, усеченный p61-BRAFV600E или мутантный NRASQ61K, и клетки WM-266-4, экспрессирующие мутантный MEK1C121S, усеченный p61-BRAFV600E или мутантный NRASQ61K. Эти клетки культивировались в соответствующей парентальной среде с маркером селекции G418 и в присутствии 5 мкМ LFE158 (мутантный MEK) или LIH720 (усеченный p61-BRAFV600E).
Культивация и диспенсирование клеток, добавление соединения. Для скрининга клетки высевали в 80 мкл среды в 384-луночных плашках (Thermo Scientific, cat#4332) при плотностях клеток, равных 500 (А-375) или 750 (WM-266-4) клеток на лунку с использованием MultiDrop Combi (Thermo-Fisher) с 8-канальной стандартной кассетой. Для достижения равномерного распределения клеток в лунке, клетки быстро центрифугировали при 1000 об/мин и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Все плашки инкубировали при 37°С, 5% CO2 в течение 24 ч перед добавлением соединения. Стоковый раствор соединения приготовлен в соответствующей культуре среде, и добавлен с использованием PAA робота, снабженного 200 нл наконечниками. Как минимум в трех повторяющихся лунках, эффекты отдельного агента и комбинации после 72 часов оценивались путем количественного определения уровня клеточного АТФ с помощью Cell Titer Glo (Promega) согласно протоколу производителя, а также микроскопическим имаджингом. Для имаджинга клетки были зафиксированы на плашках и пермеабилизованы раствором, содержащим 10% параформальдегида, 0,3% ТХ-100 в PBS с помощью диспенсера WellMate с контролируемыми скоростями диспенсирования. Ядра клеток были окрашены Hoechst 33342 (H3570, Invitrogen), и все необходимые этапы отмывки были проведены с помощью промывателя BioTek.
Автоматический анализ изображения - Изображения, полученные с помощью InCell Analyzer 2000 (GE Healthcare, 28-9534-63) имели формат TIFF и размер 2048×2048 пикселей, захватывали одну лунку 384-луночной плашки целиком. Автоматическая система анализа изображения была создана с использованием сделанных на заказ скриптов с открытым исходным кодом, языка программирования R для статистической обработки данных и функций BioConductor программного пакета EBImage. Целью было определение количества числа жизнеспособных ядер (клеток) на лунку как аппроксимации выживаемости клеток. Система включала семь этапов: (I.) сглаживание изображения для уменьшения количества пиков интенсивности, (II.) применение пороговой функции для отделения сигнала от шума, (III.) идентификацию локальных максимумов сигналов, служащих маркерами ядер, (IV.) фильтрацию локальных максимумов в ближайшей окрестности, (V.) воспроизведение ядер из остальных локальных максимумов, (VI.) и извлечение свойств объекта из воспроизведенных ядер (число ядер, размерные особенности, особенности интенсивности). В качестве последнего этапа (VII.), для исключения клеточного дебриса (например, фрагментированных ядер) из расчета, объекты, идентифицированные в подвергнутых воздействию ДМСО и стауроспорина лунках, использованы для получения характерного распределения для жизнеспособных и фрагментированных ядер, соответственно. Они были использованы для установления критериев, дифференцирующих жизнеспособные и фрагментированные ядра. Количество фрагментированных ядер вычиталось их общего количества идентифицированных объектов, и результат сообщался в качестве окончательного счета для данной лунки.
Нормирование данных - Данные включали три измерения для каждого условия обработки (соединения), 42 измерения для лунок, обработанных ДМСО и два измерения для лунок, обработанных стауроспорином. Данные нормировались на медиану измерений с ДМСО и суммировались путем вычисления медианы трех измерений. Данные импортированы в Chalice для расчета синергии соединения.
Результаты:
Значения IC50 для отдельного агента и оценка синергии для комбинации, определенные по результатам основанного на АТФ CTG-анализа
Парентальная клеточная линия Аллель резистентности IC50 Соединения А, (нМ) IC50 Соединения В, (нМ) IC50 Соединения D, (нМ) Избыточная синергия Лоу, Соединений B+D Избыточная синергия Лоу, Соединений A+B+D
А-375 - >10000 4 51 3,0 2,7
А-375 MEKIP124L >10000 333 >2700 7,8 1,0
А-375 p61 BRafV600E >10000 576 961 4,6 1,0
А-375 NRASQ61K >10000 134 206 4,3 2,5
WM-266-4 - >10000 2 50 4,2 2,7
WM-266-4 MEK1P121L >10000 35 821 5,4 2,0
WM-266-4 p61 BRafV600E >10000 906 >2700 5,8 1,6
WM-266-4 NRASQ61K >10000 1122 >2700 5,1 1,3
Значения IC50 для отдельного агента и оценка синергии для комбинации, определенные по результатам микроскопии
Парентальная клеточная линия Аллель резистентности IC50 Соединения А, (нМ) IC50 Соединения В, (нМ) IC50 Соединения D, (нМ) Избыточная синергия Лоу, Соединений B+D Избыточная синергия Лоу, Соединений A+B+D
А-375 - 3184 4 57 2,4 2,7
А-375 MEKIP124L >10000 300 >2700 9,3 1,6
А-375 p61 BRafV600E 8035 849 969 5,9 1,7
А-375 NRASQ61K 4208 133 150 4,6 4,4
WM-266-4 - 630 3 77 4,7 3,0
WM-266-4 MEK1P121L 806 58 1210 6,3 1,5
WM-266-4 p61 BRafV600E 2621 933 >2700 6,8 0,7
WM-266-4 NRASQ61K 839 868 >2700 4,5 1,1

Claims (20)

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая
(а) ингибитор CDK4/6 формулы
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) ингибитор B-Raf формулы
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемую соль,
для одновременного, раздельного или последовательного введения при применении в лечении метастатической меланомы.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая дополнительно содержит ингибитор MEK 1/2.
3. Фармацевтическая комбинация по п.2, в которой ингибитор MЕK 1/2 является соединением формулы
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1, 2 или 3,
где метастатическая меланома характеризуется мутацией B-Raf.
5. Применение комбинации по любому из пп.1, 2 или 3 для производства лекарственного средства для лечения метастатической меланомы.
6. Применение по п.5, в котором метастатическая меланома характеризуется мутацией B-Raf.
7. Применение по п.5, в котором метастатическая меланома характеризуется мутацией B-Raf V600.
8. Способ лечения метастатической меланомы у пациента-человека, включающий одновременное, раздельное или последовательное введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации по любому из пп.1, 2 или 3.
9. Комбинированный препарат, включающий фармацевтическую комбинацию по любому из пп.1, 2 или 3, где указанную фармацевтическую комбинацию вводят одновременно, раздельно или последовательно для применения в лечении метастатической меланомы.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из пп.1, 2 или 3, где указанную фармацевтическую комбинацию вводят одновременно для применения в лечении метастатической меланомы.
RU2015106524A 2012-07-26 2013-07-25 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf RU2685250C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261676134P 2012-07-26 2012-07-26
US61/676,134 2012-07-26
US201361830911P 2013-06-04 2013-06-04
US61/830,911 2013-06-04
PCT/US2013/051990 WO2014018725A1 (en) 2012-07-26 2013-07-25 Pharmaceutical combinations of a cdk4/6 inhibitor and a b-raf inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015106524A RU2015106524A (ru) 2016-09-20
RU2685250C2 true RU2685250C2 (ru) 2019-04-17

Family

ID=48917729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015106524A RU2685250C2 (ru) 2012-07-26 2013-07-25 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9700557B2 (ru)
EP (1) EP2877174B1 (ru)
JP (1) JP6320379B2 (ru)
KR (1) KR102113363B1 (ru)
CN (1) CN104507474B (ru)
AR (1) AR091876A1 (ru)
AU (1) AU2013295771B2 (ru)
CA (1) CA2874860C (ru)
ES (1) ES2778059T3 (ru)
HK (1) HK1210721A1 (ru)
IN (1) IN2015DN00376A (ru)
JO (1) JO3776B1 (ru)
MX (1) MX360045B (ru)
RU (1) RU2685250C2 (ru)
TW (1) TWI599357B (ru)
WO (1) WO2014018725A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2802968C1 (ru) * 2019-12-10 2023-09-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные метилхиназолинона

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014097125A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP3696276A1 (en) * 2013-02-25 2020-08-19 Novartis AG Novel androgen receptor mutation
AU2014233805B2 (en) 2013-03-21 2018-10-18 Array Biopharma Inc. Combination therapy comprising a B-Raf inhibitor and a second inhibitor
JP2018502089A (ja) * 2014-12-23 2018-01-25 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ阻害剤及びａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN105753869B (zh) * 2015-04-01 2018-09-25 苏州晶云药物科技有限公司 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
EP3279201B1 (en) * 2015-04-01 2019-10-23 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor
WO2017037574A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combinations of the cdk4/6 inhibitor lee011 and the mek1/2 inhibitor trametinib, optionally further comprising the pi3k inhibitor byl719 to treat cancer
CN105732642B (zh) * 2015-11-18 2018-09-25 苏州晶云药物科技有限公司 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
CR20190002A (es) * 2016-06-03 2019-06-10 Zhu Alexander Cao Combinaciones farmacéuticas
CN109803684B (zh) * 2016-08-23 2022-08-23 卫材 R&D 管理有限公司 用于治疗肝细胞癌的组合疗法
BR112019005046A2 (pt) * 2016-09-19 2019-06-18 Novartis Ag combinações terapêuticas compreendendo um inibidor de raf e um inibidor de erk
WO2018081211A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Li George Y Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
CA3057969A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Novartis Ag Combination therapy
RU2020123665A (ru) 2018-01-08 2022-02-10 Г1 Терапьютикс, Инк. Преимущественные режимы дозирования g1т38
JP2021514359A (ja) 2018-02-15 2021-06-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． キナーゼ阻害剤としての複素環式化合物
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
WO2020010280A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Combination therapy with mek inhibitor and cdk4/6 inhibitor to treat pancreatic cancer
KR20210105388A (ko) * 2018-12-20 2021-08-26 노파르티스 아게 암 치료에서 사용하기 위한 raf 저해제와 cdk4/6 저해제를 이용하는 병용요법
TW202114667A (zh) * 2019-09-11 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Mek抑制劑與cdk4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
JP2023525100A (ja) * 2020-05-12 2023-06-14 ノバルティス アーゲー Ｃｒａｆ阻害剤を含む治療的組み合わせ
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077914A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2010020675A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP2310050A1 (en) 2008-07-11 2011-04-20 Novartis AG Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
MX2012011912A (es) * 2010-04-13 2012-11-16 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de cinasa 4 dependiente de ciclina o cinasa dependiente de ciclia (cdk4/6) y un inhibidor de mtor para tratar cancer.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077914A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2010020675A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAMPILLO N.E. In silico ADME Approaches // Frontiers in Drug Design & Discovery 4, 2009, стр. 320. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2802968C1 (ru) * 2019-12-10 2023-09-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные метилхиназолинона

Also Published As

Publication number Publication date
IN2015DN00376A (ru) 2015-06-12
JP6320379B2 (ja) 2018-05-09
HK1210721A1 (en) 2016-05-06
AU2013295771A1 (en) 2014-12-11
CA2874860A1 (en) 2014-01-30
KR102113363B1 (ko) 2020-05-21
US20150164897A1 (en) 2015-06-18
JP2015523397A (ja) 2015-08-13
AU2013295771B2 (en) 2016-08-11
EP2877174B1 (en) 2020-01-01
BR112014033118A8 (pt) 2023-01-31
MX2015001122A (es) 2015-04-08
US9700557B2 (en) 2017-07-11
EP2877174A1 (en) 2015-06-03
CA2874860C (en) 2020-06-23
TWI599357B (zh) 2017-09-21
RU2015106524A (ru) 2016-09-20
BR112014033118A2 (pt) 2017-06-27
CN104507474A (zh) 2015-04-08
MX360045B (es) 2018-10-19
AR091876A1 (es) 2015-03-04
CN104507474B (zh) 2018-01-02
KR20150036146A (ko) 2015-04-07
JO3776B1 (ar) 2021-01-31
ES2778059T3 (es) 2020-08-07
WO2014018725A1 (en) 2014-01-30
TW201412316A (zh) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2685250C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРА CDK4/6 И ИНГИБИТОРА В-Raf
JP6742391B2 (ja) 併用療法
ES2761885T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer
KR102112885B1 (ko) B-raf 억제제, egfr 억제제 및 임의로 pi3k-알파 억제제를 포함하는 제약 조합물
JP2015536964A (ja) Ｂ−ｒａｆ阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む医薬組合せおよび増殖性疾患の治療におけるそれらの使用
JP2022508183A (ja) 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラａキナーゼ阻害剤
KR102517650B1 (ko) 유방암의 치료를 위한 조합물 요법
US20210330612A1 (en) Methods for treating cancer resistant to cdk4/6 inhibitors
US10197579B2 (en) Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin
US20030166660A1 (en) Combinations comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and at least one telomerase inhibitor
BR112014033118B1 (pt) Combinações farmacêuticas de um inibidor de cdk4/6 e um inibidor de braf, e seus usos
WO2023044065A1 (en) Jak inhibitor with erk1/2 and/or shp2 inhibitors combination therapy
EA040191B1 (ru) Комбинированная терапия

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20211005