ES2761885T3 - Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer - Google Patents
Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2761885T3 ES2761885T3 ES16763585T ES16763585T ES2761885T3 ES 2761885 T3 ES2761885 T3 ES 2761885T3 ES 16763585 T ES16763585 T ES 16763585T ES 16763585 T ES16763585 T ES 16763585T ES 2761885 T3 ES2761885 T3 ES 2761885T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- combination
- formula
- pharmaceutical combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 44
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 18
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 25
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 title description 25
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 title description 22
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 title description 22
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title description 16
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 title description 5
- 101710157582 Cyclin-dependent kinase inhibitor 4 Proteins 0.000 title description 2
- 101710157577 Cyclin-dependent kinase inhibitor 6 Proteins 0.000 title description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 6
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 6
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 7
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 7
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 7
- -1 for example Proteins 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 108010072268 cyclin-dependent kinase-activating kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEUCZGFPZXMLO-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)O)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 KKEUCZGFPZXMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000180579 Arca Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 description 1
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 101100139852 Danio rerio radil gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100139854 Mus musculus Radil gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 101150092630 Myt1 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400001093 PAK-2p27 Human genes 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241001499740 Plantago alpina Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 101150018840 SPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335888 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GAL83 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 101100102932 Xenopus laevis wee2-b gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940044533 cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012643 cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108010078141 fibroblasts thymocyte-activating factor Proteins 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Una combinacion farmaceutica que comprende: (a) un primer compuesto que tiene la estructura de formula (I):**Fórmula** o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de este y (b) un segundo compuesto que tiene la estructura de formula (II):**Fórmula** o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
Description
DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) un compuesto inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) y (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), para el tratamiento o la prevención del cáncer. La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas, usos y métodos de tratamiento o prevención del cáncer relacionados.
Antecedentes
El desarrollo de tumores está estrechamente relacionado con la alteración genética y la desregulación de cinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus reguladores, lo cual sugiere que los inhibidores de CDK podrían ser agentes terapéuticos útiles contra el cáncer. Es más, los primeros resultados sugieren que las células transformadas y las normales difieren en su requerimiento de, por ejemplo, ciclina D/CDK4/6 y que podría ser posible desarrollar agentes antineoplásicos novedosos que no presentaran la toxicidad en el hospedador general observada con fármacos citostáticos y citotóxicos convencionales.
La función de las CDK consiste en fosforilar y, por lo tanto, activar o desactivar ciertas proteínas, que incluyen, por ejemplo, proteínas de retinoblastoma, láminas, histona H1 y componentes del husillo mitótico. El paso catalítico mediado por las CDK implica una reacción de transferencia de un grupo fosfo desde el ATP hasta el sustrato enzimático macromolecular. Se ha descubierto que varios grupos de compuestos (revisados, por ejemplo, en Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001,4, 623-634) poseen propiedades antiproliferativas debidas al antagonismo de ATP específico de CDK.
A nivel molecular, la mediación de la actividad del complejo de CDK/ciclina requiere una serie de eventos estimuladores o inhibidores de la fosforilación o desfosforilación. La fosforilación de CDK es llevada a cabo por un grupo de cinasas activadoras de CDK (CAK) y/o cinasas tales como wee1, Myt1 y Mik1. La desfosforilación es llevada a cabo por fosfatasas tales como Cdc25(a & c), PP2A o KAP.
La actividad del complejo de CDK/ciclina puede ser regulada además por dos familias de inhibidores proteináceos celulares endógenos: la familia Kip/Cip o la familia INK. Las proteínas INK se unen específicamente a c DK4 y CDK6. p16ink4 (que también se conoce como MTS1) es un gen supresor de tumores potencial que está mutado o eliminado en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas tales como p21Cip1Waf1, p27Kip1 y p57kip2, donde p21 es inducido por p53 y es capaz de desactivar el complejo de CDK2/ciclina(E/A). Se han observado niveles anómalamente bajos de la expresión de p27 en cánceres de mama, colon y próstata. Por el contrario, se ha demostrado que la sobreexpresión de la ciclina E en tumores sólidos se correlaciona con un pronóstico desfavorable para el paciente. La sobreexpresión de la ciclina D1 se ha asociado con carcinomas esofágicos, de mama, escamosos y pulmonares no microcíticos.
Las funciones fundamentales de las CDK y sus proteínas asociadas, en la coordinación y conducción del ciclo celular en las células en proliferación, han sido expuestas anteriormente. También se han descrito algunas de las vías bioquímicas en las que las CDK juegan un papel clave. Por lo tanto, el desarrollo de monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, usando agentes terapéuticos dirigidos genéricamente a las CDK o a CDK específicas, es potencialmente muy deseable.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también conocido como ErbB-1; HER1 en seres humanos) es un receptor para ligandos de la familia del factor de crecimiento epidérmico. Existe constancia de que varios tipos de cánceres dependen de la sobreactividad o sobreexpresión de EGFR, tales como el cáncer de pulmón, cánceres anales, glioblastoma multiforme y muchos otros cánceres principalmente epiteliales.
El cáncer a menudo depende de la alteración genética de tirosina cinasas de tipo receptor (RTK), por ejemplo, por mutación puntual, amplificación génica o translocación cromosómica, lo que conduce a una actividad descontrolada de estas RTK que se vuelven de este modo oncogénicas. La proliferación celular de células cancerosas depende de la actividad de estas RTK anómalas.
Cuando se tratan las enfermedades proliferativas resultantes, a menudo se usan inhibidores del oncogén RTK involucrado. Sin embargo, a menudo, después de un cierto tiempo de tratamiento, se observa resistencia al fármaco utilizado. Un mecanismo de resistencia puede involucrar la RTK diana, comprometiendo la unión o la actividad del agente terapéutico. Otro mecanismo es la activación compensatoria de una cinasa alternativa que continúa impulsando el crecimiento del cáncer cuando se inhibe la cinasa primaria. Un ejemplo bien caracterizado que cubre ambos tipos
de mecanismos es la resistencia adquirida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) gefitinib y erlotinib en el cáncer no microcítico (CPNM) portador de mutaciones de EGFR activadoras (remítase a Lynch, T.J., et al., N Engl J Med, 350: 2129-2139, 2004; o Paez, J. G., et al., Science, 304: 1497-1500, 2004). Por ejemplo, la activación de MET puede compensar la pérdida de actividad de EGFR (por inhibición) mediante la activación posterior de moléculas señal tales como HER3, por ejemplo, la amplificación de MET puede ofrecer compensación, o su factor de crecimiento de hepatocitos ligando puede activar MET (remítase a Engelman, J.A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cáncer Res, 68: 9479-9487, 2008; y Turke, A. B., et al., Cáncer Cell, 17: 77-88, 2010). También existe constancia de que las líneas celulares de cáncer dependientes de MET (cuya proliferación depende de la actividad de MET) pueden ser rescatadas de los inhibidores de MET mediante la activación de EGFR inducida por un ligando (remítase a Bachleitner-Hofmann, T., et al., Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008).
A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con cáncer, sigue siendo necesario disponer de agentes terapéuticos eficaces y seguros y su uso preferencial en terapia combinada. En particular, se necesitan métodos eficaces para tratar cánceres, especialmente aquellos cánceres que han sido resistentes y/o refractivos a las terapias actuales.
Compendio
En un primer aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
(O
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, están en la misma formulación.
En una realización, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, están en formulaciones separadas.
En una realización, la combinación del primer aspecto es para la administración simultánea o secuencial.
En una realización particular de las combinaciones farmacéuticas descritas anteriormente, el primer compuesto es la sal de tipo succinato del compuesto que tiene la estructura de fórmula (I).
En un segundo aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento o la prevención del cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
En una realización, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un tercer aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer.
En un cuarto aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. En ciertas realizaciones de los aspectos tercero y cuarto, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un quinto aspecto, en la presente se proporciona el uso de una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.
En un sexto aspecto, en la presente se proporciona el uso de una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento o la prevención del cáncer.
En realizaciones particulares de los aspectos quinto y sexto, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un séptimo aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra las curvas de dosis-respuesta para LEE011 y erlotinib y la combinación de LEE011 y erlotinib en 15 líneas celulares de cáncer colorrectal. El eje de las x indica el log10 de la dilución del tratamiento; el eje de las y indica el recuento celular después del tratamiento respecto al DMSO. La línea discontinua fuerte indica el número de células antes del inicio del tratamiento («línea de base»).
La Figura 2 muestra la inducción máxima de la Caspasa 3/7 para LEE011 y erlotinib y la combinación de LEE011 y erlotinib en 15 líneas celulares de cáncer colorrectal y después de 24 h, 48 h y 72 h (diferentes tonos de gris). El eje de las x indica el tratamiento; el eje de las y indica la inducción máxima de la Caspasa 3/7 (% de células) observada para cada tratamiento.
Descripción detallada
En un primer aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
(0
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, están en la misma formulación.
En una realización, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II), o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, están en formulaciones separadas.
En una realización, la combinación del primer aspecto es para la administración simultánea o secuencial.
En una realización particular de las combinaciones farmacéuticas descritas anteriormente, el primer compuesto es la sal de tipo succinato del compuesto que tiene la estructura de fórmula (I).
En un segundo aspecto, en la presente se proporciona un método para el tratamiento o la prevención del cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
En una realización, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un tercer aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer.
En un cuarto aspecto, en la presente se proporciona una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. En ciertas realizaciones de los aspectos tercero y cuarto, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un quinto aspecto, en la presente se proporciona el uso de una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.
En un sexto aspecto, en la presente se proporciona el uso de una combinación farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento o la prevención del cáncer.
En realizaciones particulares de los aspectos quinto y sexto, el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
En un séptimo aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes.
Compuestos inhibidores
En la presente se hace referencia al inhibidor de CDK 4/6 dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-ilpiridin--ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (que también se conoce como «LEE011» o «ribociclib») como el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I), o compuesto (I):
El compuesto (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se describen en la Publicación Internacional N.° WO 2010/020675 (por ejemplo, en el Ejemplo 74).
En la presente, se hace referencia al inhibidor de EGFR N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (que también se conoce como «erlotinib») como el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II), o compuesto (II):
El compuesto (II) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se describen en la Publicación Internacional N.° WO 96/30347 (por ejemplo, Ejemplo 20).
Sales y solvatos
Las sales de los compuestos inhibidores descritos en la presente pueden estar presentes solas o en una mezcla con la forma de base libre, y son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Una «sal farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos y básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Tales sales pueden formarse, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, tras la reacción con un átomo de nitrógeno básico. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como el ácido fumárico o ácido metanosulfónico. Con fines de aislamiento o purificación también es posible usar sales que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, picratos o percloratos.
En una realización preferida de las combinaciones farmacéuticas descritas en la presente, el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) está en forma de una sal de tipo succinato.
Para uso terapéutico, se emplean únicamente sales, solvatos o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (cuando corresponda en forma de preparados farmacéuticos) y, por lo tanto, estos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en su forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluidas aquellas sales que pueden usarse como intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, debe entenderse que cualquier referencia a los compuestos libres en lo anterior y en lo sucesivo de la presente se refiere también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Las sales contempladas en la presente son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables; los contraiones adecuados que forman sales farmacéuticamente aceptables son conocidos en el campo.
Combinaciones y composiciones farmacéuticas
Las combinaciones y composiciones pueden administrarse a un sistema que comprende células o tejidos, así como a un sujeto humano (por ejemplo, un paciente) o un sujeto animal.
La combinación y composición de la presente invención se puede administrar en diversas formas farmacéuticas y concentraciones, en una cantidad farmacéuticamente eficaz o en una cantidad clínicamente eficaz.
Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado de ambos componentes de la combinación, o para la administración en una combinación fija, por ejemplo, una composición galénica única que comprende la combinación, se pueden preparar de cualquier manera conocida en la técnica y son las adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluidos los seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden contener de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9%, preferentemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 60%, del(de los) agente(s) terapéutico(s). Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia combinada para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o ampollas. Si no se indica lo contrario, estas se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de diversos procesos convencionales de mezcla, trituración, compresión directa, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, liofilización o técnicas de fabricación muy evidentes para los expertos en la técnica. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de la combinación contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita constituir en sí mismo una cantidad eficaz ya que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
Una forma farmacéutica unitaria que contiene la combinación de agentes o los agentes individuales de la combinación de agentes pueden estar en forma de microcomprimidos contenidos dentro de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina. Para esto, se puede utilizar una cápsula de gelatina como la que se emplea en las formulaciones farmacéuticas, tal como la cápsula de gelatina dura conocida como CAPSUGEL, que se puede adquirir de Pfizer.
Las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención pueden comprender opcionalmente además portadores o excipientes convencionales adicionales utilizados para productos farmacéuticos. Los ejemplos de tales portadores incluyen, sin carácter limitante, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, estabilizantes y rellenos, diluyentes, colorantes, sabores y conservantes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los portadores mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma farmacéutica mediante experimentación rutinaria y sin ninguna dificultad excesiva. La cantidad de cada uno de los portadores utilizados puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas farmacéuticas orales. Remítase a The Handbook of
PharmaceuticalExcipients, 4.a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión «excipiente farmacéuticamente aceptable» o «portador farmacéuticamente aceptable» incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier portador convencional que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Estos portadores convencionales adicionales opcionales pueden incorporarse en la forma farmacéutica oral incorporando dicho uno o más portadores convencionales en la mezcla inicial antes o durante la granulación o combinando dicho uno o más portadores convencionales con gránulos que comprenden la combinación de agentes o los agentes individuales de la combinación de agentes en la forma farmacéutica oral. En la última realización, la mezcla combinada puede mezclarse adicionalmente, por ejemplo, en un mezclador en forma de V, y posteriormente prensarse o moldearse para obtener un comprimido, por ejemplo, un comprimido monolítico, encapsulado en una cápsula o introducido en un sobre.
Los ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa sódica o croscarmelosa sódica reticulada, por ejemplo, a C-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa cálcica reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% en peso de la composición. En una realización, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% en peso de la composición.
Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, almidones; celulosas y derivados de estas, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 50%, por ejemplo, 2-20% en peso de la composición.
Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,5% en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso.
Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 80% en peso de la composición.
La dosis óptima de cada componente de la combinación para el tratamiento del cáncer se puede determinar empíricamente para cada individuo utilizando métodos conocidos y dependerá de una variedad de factores, que incluyen, sin carácter limitante, el grado de avance de la enfermedad; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del individuo; el tiempo y la vía de administración; y otros medicamentos que el individuo esté tomando. Las dosis óptimas se pueden establecer utilizando pruebas y procedimientos rutinarios que son muy conocidos en la técnica.
La cantidad de cada componente de la combinación que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas unitarias que contienen la combinación de agentes tal como se describe en la presente contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que se administran habitualmente cuando los agentes se administran solos.
La dosificación eficaz de cada uno de los componentes de la combinación que se emplea en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la afección que se esté tratando y la gravedad de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, el
régimen de dosificación de las combinaciones descritas en la presente se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente.
La dosificación eficaz de cada uno de los componentes de la combinación puede requerir la administración más frecuente de uno de los compuestos en comparación con el(los) otro(s) compuesto(s) de la combinación. Por lo tanto, para permitir una dosificación adecuada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas farmacéuticas que contienen la combinación de compuestos, y una o más formas farmacéuticas que contienen uno de los compuestos de la combinación, pero no el(los) otro(s) compuesto(s) de la combinación.
El compuesto (I) («LEE011») (basado en el peso del compuesto no solvatado/en forma no salina), en general, se administra con una dosis comprendida en el intervalo de 10 mg a 2000 mg por día en seres humanos. En una realización, LEE011 se administra con una dosis de 600 mg QD. En otra realización, LEE011 se administra con una dosis de 300 mg QD. En otra realización, LEE011 se administra con una dosis de 900 mg QD.
El compuesto (II) (erlotinib), en general, se administra con una dosis comprendida en el intervalo de 10 mg a 300 mg. En una realización, erlotinib se administra con una dosis de 100 mg QD. En otra realización, erlotinib se administra con una dosis de 150 mg QD.
En todas las formulaciones, el(los) principio(s) activo(s) que forma(n) parte de un producto combinado de acuerdo con la presente invención puede(n) estar presente(s) cada uno en una cantidad relativa de un 0,5 a un 95% en peso de la formulación correspondiente (con respecto a la formulación como tal, es decir, sin envase ni prospecto), por ejemplo, de un 1 a un 90, de un 5 a un 95, de un 10 a un 98 o de un 10 a un 60 o de un 40 a un 80% en peso, respectivamente.
La dosificación del principio activo que se ha de aplicar a un animal de sangre caliente depende de una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la condición que se ha de tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración del fármaco dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco. Una combinación farmacéutica tal como se describe en la presente puede estar, por ejemplo, en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de cualquiera o en particular la suma de principios activos; o (especialmente para el inhibidor de EGFR) de 50 a 900, de 60 a 850, de 75 a 800 o de 100 a 600 mg, respectivamente, para cualquiera o en particular la suma de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estos, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado individual, el trastorno o enfermedad, o la gravedad de esta, que se esté tratando. Un facultativo, médico o veterinario (en el uso con animales) experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la evolución del trastorno o la enfermedad.
Las proporciones, dosis individuales y combinadas, y concentraciones óptimas de los componentes de la combinación de la invención (es decir, el compuesto (I) y el compuesto (II)) que producen eficacia sin toxicidad se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos en los sitios diana, y se determinan utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la afección particular que se ha de tratar o prevenir. En general, se prefiere el uso de la dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, se puede monitorizar a los pacientes para determinar la efectividad terapéutica utilizando ensayos adecuados para la afección que se esté tratando o previniendo, con lo que estarán familiarizados los expertos en la técnica.
En ciertos aspectos, las combinaciones farmacéuticas descritas en la presente son útiles para el tratamiento o la prevención del cáncer, o para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. En una realización particular, las combinaciones farmacéuticas descritas en la presente son útiles para el tratamiento del cáncer o para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En ciertos aspectos, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención del cáncer (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer), que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de una combinación farmacéutica descrita en la presente.
La naturaleza del cáncer es multifactorial. En ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, tan solo el hecho de considerar cualquier combinación de agentes terapéuticos que tengan un modo de acción diferente no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos.
La administración de una combinación farmacéutica tal como se describe en la presente puede dar como resultado no solo un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, retrasar la evolución o inhibir los síntomas, sino también efectos beneficiosos sorprendentes adicionales, por ejemplo, menos efectos secundarios, una respuesta más duradera, una mejor calidad de vida o una disminución de la morbilidad, en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de los agentes farmacéuticamente terapéuticos utilizados en la combinación de la invención.
Un beneficio adicional consiste en que se pueden utilizar dosis más bajas de los agentes terapéuticos de una combinación farmacéutica tal como se describe en la presente, por ejemplo, de modo que las dosis no solo pueden ser a menudo más pequeñas, sino que también se pueden aplicar con menos frecuencia o se pueden utilizar para disminuir la incidencia de efectos secundarios observados solo con uno de los componentes de la combinación por sí solo. Esto está de acuerdo con los deseos y requisitos de los pacientes que se han de tratar.
Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos que una combinación farmacéutica tal como se describe en la presente da como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en la presente. El experto en la técnica está totalmente capacitado para seleccionar un modelo de prueba relevante para demostrar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una combinación de la invención puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un modelo con animales.
La determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absolutas de cada componente para el efecto se puede medir definitivamente mediante la administración de los componentes en diferentes intervalos de relaciones p/p y dosis para pacientes que necesiten tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y el coste de llevar a cabo estudios clínicos en pacientes pueden hacer poco práctico el uso de esta forma de prueba como modelo primario para la sinergia. Sin embargo, la observación de sinergia en ciertos experimentos (remítase, por ejemplo, al ejemplo 1) puede predecir el efecto en otras especies y existen modelos con animales para medir adicionalmente un efecto sinérgico. Los resultados de tales estudios también se pueden utilizar para predecir intervalos eficaces de relaciones de dosis y las dosis absolutas y las concentraciones en plasma.
En una realización, las combinaciones y/o composiciones proporcionadas en la presente muestran un efecto sinérgico.
En una realización, en la presente se proporciona una combinación sinérgica para su administración a un ser humano, comprendiendo dicha combinación los inhibidores descritos en la presente, donde el intervalo de dosis de cada inhibidor corresponde a los intervalos sinérgicos sugeridos en un modelo de tumor o estudio clínico adecuado.
Cuando los componentes de la combinación, que se emplean en la combinación de la invención, se aplican en la forma comercializada como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden estar de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto del envase del fármaco comercializado respectivo, si no se menciona en la presente lo contrario.
Definiciones
A continuación se describen ciertos términos utilizados en la presente. Los compuestos se describen utilizando la nomenclatura estándar. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el significado que sobreentiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.
La expresión «composición farmacéutica» se define en la presente como referente a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico que se ha de administrar a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano, para prevenir o tratar una enfermedad o afección particular que afecta al mamífero o ser humano.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» se define en la presente como referente a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable.
El término «tratar» o «tratamiento», tal como se utiliza en la presente, comprende un tratamiento que atenúa, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o que produce un retraso del avance de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno tal como el cáncer. Dentro del significado de la presente invención, el término «tratar» también denota detener, retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término «prevenir», «que previene» o «prevención», tal como se utiliza
en la presente, comprende la prevención de al menos un síntoma asociado con o causado por el estado, enfermedad o trastorno que se ha de prevenir.
La expresión «cantidad farmacéuticamente eficaz» o «cantidad clínicamente eficaz» de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable respecto a los signos y síntomas clínicamente observables de la línea base del trastorno tratado con la combinación.
Las expresiones «combinación», «combinación terapéutica» o «combinación farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una combinación no fija o a un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
La expresión «terapia combinada» se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico que se describe en la presente divulgación. Tal administración engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única formulación que tiene una proporción fija de los principios activos o en formulaciones separadas (por ejemplo, cápsulas y/o formulaciones intravenosas) para cada principio activo. Además, tal administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial o por separado, ya sea aproximadamente a la vez o en momentos diferentes. Independientemente de si los principios activos se administran como una formulación única o en formulaciones separadas, los agentes terapéuticos se administran al mismo paciente como parte del mismo curso de terapia. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos en el tratamiento de las afecciones o trastornos que se describen en la presente.
La expresión «efecto sinérgico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la acción de dos agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, el inhibidor de CDK LEE011 y el inhibidor de EGFR Erlotinib, que producen un efecto, por ejemplo, la ralentización del avance sintomático de una enfermedad proliferativa, particularmente el cáncer, o sus síntomas, que es mayor que la simple adición de los efectos de cada agente terapéutico administrado por sí solo. Se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación sigmoide de Emáx (Holford, N. H. G. y Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de la aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto mediano (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a los datos experimentales para generar una gráfica correspondiente con el fin de ayudar a evaluar los efectos de la combinación farmacológica. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente.
El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en la presente, incluye animales que son capaces de sufrir o padecer un cáncer o cualquier trastorno que implique, directa o indirectamente, un cáncer. Los ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En la realización preferida, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, que corre el riesgo de padecer o que es potencialmente capaz de padecer cáncer.
Las expresiones «combinación fija» y «dosis fija» y «formulación única», tal como se utilizan en la presente, se refieren a un único portador o vehículo o formas farmacéuticas que se formulan para administrar una cantidad, que es de forma conjunta terapéuticamente eficaz para el tratamiento del cáncer, de dos o más agentes terapéuticos a un paciente. El vehículo único está diseñado para suministrar una cantidad de cada uno de los agentes, junto con cualesquiera portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el vehículo es un comprimido, cápsula, píldora o parche. En otras realizaciones, el vehículo es una solución o una suspensión.
Las expresiones «combinación no fija», «kit de partes» y «formulaciones separadas» significan que los principios activos, por ejemplo, LEE011 y Erlotinib, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del animal de sangre caliente que lo necesite. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
La expresión «dosis unitaria» se utiliza en la presente para referirse a la administración simultánea de dos o tres agentes juntos, en una forma farmacéutica, al paciente que está siendo tratado. En algunas realizaciones, la dosis unitaria es una formulación única. En ciertas realizaciones, la dosis unitaria incluye uno o más vehículos de manera que cada vehículo incluye una cantidad eficaz de al menos uno de los agentes junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la dosis unitaria es uno o más comprimidos, cápsulas, píldoras, inyecciones, infusiones, parches o similares, que se administran al paciente al mismo tiempo.
Una «forma farmacéutica oral» incluye una forma farmacéutica unitaria prescrita o destinada a la administración oral.
Las expresiones «que comprende» y «que incluye» se utilizan en la presente en su sentido abierto y no limitante, a menos que se indique lo contrario.
Se debe interpretar que los términos «un», «una», «el», «la» y referencias similares que se utilizan en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones adjuntas) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Cuando se utiliza la forma del plural para compuestos, sales y similares, se considera que esto significa también un único compuesto, sal o similares.
El término «aproximadamente» o «alrededor de» tendrá el significado de dentro de un 10%, más preferentemente dentro de un 5%, de un valor o intervalo dado.
Ejemplos
Materiales y Métodos
Los compuestos se disolvieron en DMSO al 100% (Sigma, número de catálogo D2650) con concentraciones de 20 mM y se almacenaron a -20 °C hasta su uso. Los compuestos se distribuyeron en placas maestras de fármacos (Greiner, número de catálogo 788876) y se diluyeron en serie con un factor de 3 (7 pasos) con una concentración de X2000.
Las líneas celulares de cáncer colorrectal utilizadas para este estudio se obtuvieron, cultivaron y procesaron a partir de los proveedores comerciales ATCC, CellBank Australia, DMSZ, ECACC y HSRRB (Tabla 1). Todos los medios de la línea celular se complementaron con FBS al 10% (HyClone, número de catálogo SH30071.03). El medio para LIM2551 se complementó adicionalmente con 0,6 |jg/mL de insulina (SIGMA, número de catálogo I9278), 1 |jg/mL de hidrocortisona (SIGMA, número de catálogo H0135) y 1 -tioglicerol 10 |jM (SIGMA, número de catálogo M6145).
OíD-1 KRAS. PtKJCA ATCC C C t-ííl SPM1 TbermoF¡»tw 22403-071 500 n HCT-t18 KRAS. PitUCA ATCC CCL-247 MsCcy'&SA ATCC 30-2007 500 72 U M #0 KRAS PiKSCA ATCC CCt-MT E&Í6SS ATCC 30-2003 SOü 72 a r c a KRAS.PÍK3CA ECACC DMEM ATCC 30-2002 *30 72 SW48Ü ARAS ATCC C C l 22# R PÍ* ATCC 30-200! m 72 SW637 KRAS ATCC CCI-23S HPfcfc ATCC 30-200! 1250 72 UVo KRAS ATCC CCi.-2.20 F-12K ATCC 30-2004 1250 S& RKO BfW -PmjCA ATCC C8 L-2577 EMSM ATCC 30-2003 MO 72 UM2551 BRAF.P¡H}CA C*®smkAtst!a&a C8 A 0170 rtpfts ATCC 30-200! 10S0 72 HT-2 Í BRAPP8OCA ATCC HTB-33 Mi-Coy'* 5A ATCC 30-2007 SCO 72 OUMS-23 ftlíAT HSRR9 3C R S1022 DMEM ATCC 30-2002 OSO 72 LS411N 6 RAF ATCC CKL-21S3 RPM! ATCC 30-200! S f» 72 c o t o -¿05 &FTAF ATCC CCL-222 RPM! ATCC 30-200! eoo 72 NCJ.H504 PfHJCA ATCC CCL-253 RPM¡ ATCC 30*200! !000 72 COLO-320 DSM2 A c e - rn RPMS ATCC 30-200! m 72
Tabla 1. Información de las líneas celulares
Las líneas celulares se cultivaron en una incubadora a 37 ° C y con un 5% de CO2 y se expandieron en frascos T-75. En todos los casos, las células se descongelaron a partir de patrones congelados, se expandieron a través de > 1 pasaje utilizando diluciones 1:3, se contaron y se evaluaron para determinarla viabilidad utilizando un contador ViCell (Beckman-Coulter) antes de la colocación en placas. Para dividir y expandir las líneas celulares, las células se desprendieron de los frascos utilizando tripsina-EDTA al 0,25% (GIBCO, número de catálogo 25200). Se determinó que todas las líneas celulares estaban exentas de contaminación por micoplasma según se determinó mediante una metodología de detección por PCR realizada en Idexx Radil (Columbia, MO, EE. UU.) y se identificaron correctamente mediante la detección de un panel de SNP.
Las imágenes se analizaron después de adaptar los métodos descritos anteriormente (Horn, Sandmann et al. 2011) y utilizando el paquete Bioconductor EBImage en R (Pau, Fuchs et al. 2010). Los objetos en ambos canales, DAPI (para Hoechst/ADN) y FITC (para Caspasa 3/7), se segmentaron por separado mediante un umbral adaptativo y se contaron. Se definió manualmente un umbral para los objetos positivos de Caspasa 3/7 por línea celular después de comparar controles negativos (DMSO) y controles positivos (Estaurosporina). Al analizar 17 características adicionales de objeto/núcleo en el canal de ADN (características de forma e intensidad) se identificaron residuos/núcleos fragmentados. Con este fin por línea celular, las distribuciones de las características adicionales entre controles
positivos (Estaurosporina) y controles negativos (DMSO) se compararon manualmente. Las características que podían distinguir entre las condiciones (por ejemplo, un cambio en la distribución de una medición de características que compara DMSO con Estaurosporina) se utilizaron para definir la población de «residuos» frente a la población de núcleos «viables». Los recuentos de residuos se restaron de los recuentos de núcleos en bruto. El número de núcleos resultante se utilizó como medida de la proliferación celular («recuento celular»).
El efecto del compuesto sobre la proliferación celular se calculó a partir de los recuentos celulares de los tratamientos en relación con los recuentos celulares del control negativo (DMSO), en la Figura 1 denominado «Recuento celular normalizado» (= «xnorm») en el eje de las y. Las combinaciones sinérgicas se identificaron utilizando el modelo de agente único más alto (HSA) como hipótesis nula (Berenbaum 1989). El exceso respecto al modelo HSA predice una conexión funcional entre las dianas inhibidas (Lehar, Zimmermann et al. 2007, Lehar, Krueger et al. 2009). Los datos de entrada del modelo fueron valores de inhibición por dosis de fármaco:
1 = 1 - xiiorm
I: inhibición
xnorm: recuento celular normalizado (mediana de tres repeticiones)
En cada punto de dosis del tratamiento combinado, se calculó la diferencia entre la inhibición de la combinación y la inhibición del más potente de los dos agentes únicos (= residuales del modelo). Para favorecer los efectos de la combinación en una inhibición alta, los residuales se ponderaron con la inhibición observada en el mismo punto de dosis. La puntuación general de la combinación C para una combinación farmacológica es la suma de los residuales ponderados para todas las concentraciones:
— “ Ginc (l(liit¡í * (ldal¡> — luindda))
Idato: inhibición medida
I modelo: inhibición de acuerdo con la hipótesis nula de HSA
Se calcularon puntuaciones robustas de la combinación z (zc ) como la relación de las puntuaciones de la combinación de los tratamientos C y la desviación absoluta mediana (dam) de combinaciones que no interactúan:
Ccero: puntuaciones de la combinación para combinaciones que no interactúan
zc es un indicador de la potencia de la combinación con:
zc s 3: sinergia
3 > zc s 2: sinergia débil
zc < 2: sinergia nula
La CI50 es la concentración del compuesto que da como resultado un 50% de los recuentos celulares respecto al DMSO. Los cálculos de CI50 (remítase a la Tabla 2) se realizaron utilizando el paquete DRC en R (Ritz y Streibig 2005) y ajustando una función log-logística de cuatro parámetros a los datos.
El efecto del compuesto sobre la apoptosis se determinó calculando el porcentaje de células con Caspasa 3/7 activada por tratamiento y punto de evaluación respecto a los recuentos celulares en bruto (antes de la sustracción de los residuos) (eje de las y en la Figura 2). Los recuentos celulares en puntos de evaluación que no se midieron experimentalmente se obtuvieron mediante análisis de regresión ajustando un modelo lineal para recuentos celulares transformados logarítmicamente en el día 0 y al final del tratamiento (suponiendo un crecimiento celular exponencial).
Ejemplo 1: Efecto in vitro sobre la proliferación de combinar el inhibidor de CDK4/6 LEE011 con el inhibidor de EGFR erlotinib en líneas celulares de cáncer colorrectal
Para evaluar el efecto de la combinación de LEE011 y erlotinib sobre la proliferación celular, las células se sembraron en microplacas negras de 384 pocillos con fondo transparente (Matrix/Thermo Scientific, número de catálogo 4332) en 50 |jL de medio por pocillo con densidades celulares comprendidas entre 500 y 1250 células/pocillo (Tabla 1) y se dejaron incubar a 37 grados, con un 5% de CO 2 durante 24 h. Después de 24 h, se preparó una placa de 384 pocillos por línea celular para el recuento celular mediante microscopía (remítase más adelante) sin recibir tratamiento (=
«línea de base»). Las otras placas celulares se trataron transfiriendo 25 nL del compuesto X2000 desde las placas maestras del fármaco utilizando un dispensador de líquidos acústico ATS (ECD Biosystems) y dando como resultado una concentración final de X1. LEE011 se utilizó con un intervalo de concentraciones finales de 13 nM - 10 |jM, y erlotinib se utilizó con un intervalo de concentraciones finales de 13 nM - 10 j M (7 pasos de dilución 1:3). Para la combinación de LEE011 con erlotinib, los agentes individuales se combinaron en una proporción fija de 1:1 en cada dilución, dando como resultado 7 tratamientos combinados. Además, los controles negativos (DMSO = «vehículo») y los controles positivos (Estaurosporina = células destructoras, series de dilución 1: 2 de 7 puntos para un intervalo de dosis de 16 nM - 1 j M) se transfirieron como controles de tratamiento, y los compuestos sin eficacia en las líneas celulares evaluadas se utilizaron en combinaciones con LEE011 y erlotinib como controles de combinación (combinaciones que no exceden la eficacia del agente único más eficaz = combinaciones «que no interactúan»). Después de la adición del compuesto, se añadieron 50 nL de reactivo de detección verde para Caspasa-3/7 CellEvent 2 mM (ThermoFisher, número de catálogo C10423) a una de las tres réplicas utilizando el dispensador digita1HP D300 (Tecan). La inducción de la Caspasa 3/7 se midió como un indicador de la apoptosis inducida por los tratamientos. Las células se trataron durante de 72 h a 96 h dependiendo de su tiempo de duplicación (Tabla 1), y la activación de la Caspasa 3/7 se midió cada 24 h por microscopía utilizando un analizador InCell 2000 (GE Healthcare) dotado de un objetivo X4 y filtros de excitación/emisión de FlTC. Al final del tratamiento, las células se prepararon para el recuento celular por microscopía. Las células se fijaron y se permeabilizaron durante 45 minutos en PFA al 4% (Electron Microscopy Sciences, número de catálogo 15714), TX-100 al 0,12% (Electron Microscopy Sciences, número de catálogo 22140) en PBS (Boston Bioproducts, número de catálogo BM-220). Después de lavar las células tres veces con PBS, su ADN se tiñó durante 30 minutos con Hoechst 33342 (ThermoFisher, número de catálogo H3570) con una concentración final de 4 jg/mL. Las células se lavaron tres veces con PBS y a continuación las placas se sellaron con calentamiento utilizando un PlateLoc (Agilent Technologies) con sellos de aluminio (Agilent Technologies, número de catálogo 06644-001) y se almacenaron a 4 ° C hasta la obtención de imágenes. Todas las células por pocillo/tratamiento fueron capturadas en una sola imagen por microscopía de fluorescencia utilizando un analizador un InCell 2000 (GE Healthcare) dotado de un objetivo X4 y filtros de excitación/emisión de DAPI.
Las eficacias del inhibidor de CDK4/6 LEE011 y el inhibidor EGFR erlotinib se evaluaron individualmente y en combinación en un total de 15 líneas celulares de cáncer colorrectal. Las líneas celulares estaban mutadas en k Ra S, BRAF y/o PIK3CA, o eran de origen natural para los 3 genes (Tabla 1). LEE011 como agente único inhibió el crecimiento de todas las líneas celulares excepto dos (SW837, OUMS-23) con valores de CI50 de submicromolares a micromolares (Figura 1 y Tabla 2). El erlotinib como agente único solo logró CI50 para el intervalo de concentraciones evaluado en 5/15 líneas celulares (Figura 1 y Tabla 2). El tratamiento combinado provocó una inhibición sinérgica (según el modelo HSA) en 7/15 líneas evaluadas y una inhibición sinérgica débil en 1/15 líneas (Tabla 2). Las sinergias fueron significativamente más intensas en los modelos mutados de KRAS en comparación con los modelos mutados de BRAF (p = 0,005, prueba t de una cola), y las inhibiciones y sinergias también fueron significativamente más intensas en los modelos de origen natural de KRAS/BRAF en comparación con los modelos mutados de BRAF (p = 0,05 y p = 4 * 10'6, respectivamente, prueba t de una cola). La combinación no induce apoptosis (evaluada midiendo la inducción de la Caspasa 3/7) (Figura 2). La inhibición combinada de CDK4/6 y EGFR en cáncer colorrectal puede proporcionar una modalidad terapéutica eficaz capaz de mejorar las respuestas en comparación con cada uno de los agentes individuales y conducir a respuestas más duraderas en el centro de salud.
Célula ClSOpara L E E 011 C l SO paro Erlotinib Puntuación Z de sinergia Z„
Tabla 2. Valores de CI50 del agente individual para cada compuesto y medidas de sinergia de puntuación z para la combinación de LEE011 y erlotinib.
Claims (15)
1. Una combinación farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, donde el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II) están en la misma formulación.
3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, donde el compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) y el compuesto que tiene la estructura de fórmula (II) están en formulaciones separadas.
4. La combinación farmacéutica de la reivindicación 1, donde la combinación es para la administración simultánea o secuencial.5678910
5. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el primer compuesto es la sal de tipo succinato de la fórmula (I).
6. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento del cáncer.
7. La combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en la prevención del cáncer.
8. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde el cáncer se selecciona del grupo constituido por melanoma, cáncer de pulmón (incluido el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)), cáncer colorrectal (CCR), cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales (CR), cáncer de hígado, leucemia mielógena aguda (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), cáncer de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis y carcinoma hepatocelular.
9. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer colorrectal.
10. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer colorrectal tiene KRAS mutado y PIK3CA mutado.
11. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer colorrectal tiene KRAS mutado.
12. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer colorrectal tiene BRAF mutado y PIK3CA mutado.
13. La combinación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer colorrectal tiene PIK3CA mutado.
14. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un primer compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este y
(b) un segundo compuesto que tiene la estructura de fórmula (II):
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, que comprende además uno o más excipientes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562211031P | 2015-08-28 | 2015-08-28 | |
| PCT/IB2016/055044 WO2017037576A1 (en) | 2015-08-28 | 2016-08-24 | Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2761885T3 true ES2761885T3 (es) | 2020-05-21 |
Family
ID=56896739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16763585T Active ES2761885T3 (es) | 2015-08-28 | 2016-08-24 | Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180243304A1 (es) |
| EP (1) | EP3340990B1 (es) |
| JP (1) | JP2018526376A (es) |
| CN (1) | CN108348522A (es) |
| ES (1) | ES2761885T3 (es) |
| WO (1) | WO2017037576A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| CA2856291C (en) | 2011-11-17 | 2020-08-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| AU2014337122B2 (en) | 2013-10-18 | 2019-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
| EP3236959B1 (en) | 2014-12-23 | 2025-09-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| AU2016243529B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| EP4019515A1 (en) | 2015-09-09 | 2022-06-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| WO2017160568A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Eli Lilly And Company | Combination therapy comprising the cdk4/6 inhibitor necitumumab and the egfr inhibitor abemaciclib for use in treating cancer |
| US11395821B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-07-26 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects |
| CN110325191A (zh) | 2017-02-22 | 2019-10-11 | G1治疗公司 | 以较少的副作用治疗egfr-驱动的癌症 |
| WO2018218633A1 (en) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Beijing Percans Oncology Co. Ltd. | Combination therapies for treating cancers |
| JOP20200015A1 (ar) * | 2017-08-03 | 2022-10-30 | Novartis Ag | توليفة علاجية من مثبط كيناز تيروسين egfr من الجيل الثالث ومثبط كيناز يعتمد على سيكلين |
| WO2019136451A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | G1 Therapeutics, Inc. | G1t38 superior dosage regimes |
| WO2019195959A1 (en) | 2018-04-08 | 2019-10-17 | Cothera Biosciences, Inc. | Combination therapy for cancers with braf mutation |
| TWI762784B (zh) * | 2018-05-23 | 2022-05-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | Cdk4/6抑制劑與egfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 |
| JP7590185B2 (ja) | 2018-06-25 | 2024-11-26 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
| KR20210044251A (ko) | 2018-08-13 | 2021-04-22 | 베이징 페르칸스 온콜로지 컴퍼니 리미티드 | 암 치료용 바이오마커 |
| EP3849310A4 (en) * | 2018-09-12 | 2022-07-06 | The Board of Regents of the University of Oklahoma | COMBINATION CANCER THERAPIES |
| EP4626890A1 (en) | 2022-12-01 | 2025-10-08 | KRKA, d.d., Novo mesto | Ribociclib salts and formulations thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69522717T2 (de) | 1995-03-30 | 2002-02-14 | Pfizer Inc., New York | Chinazolinderivate |
| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| KR101353857B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2014-01-21 | 노파르티스 아게 | Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물 |
| AR083797A1 (es) * | 2010-11-10 | 2013-03-20 | Novartis Ag | Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos |
-
2016
- 2016-08-24 WO PCT/IB2016/055044 patent/WO2017037576A1/en not_active Ceased
- 2016-08-24 JP JP2018511135A patent/JP2018526376A/ja not_active Withdrawn
- 2016-08-24 ES ES16763585T patent/ES2761885T3/es active Active
- 2016-08-24 US US15/753,045 patent/US20180243304A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-24 EP EP16763585.3A patent/EP3340990B1/en not_active Revoked
- 2016-08-24 CN CN201680063798.1A patent/CN108348522A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3340990B1 (en) | 2019-09-25 |
| WO2017037576A1 (en) | 2017-03-09 |
| CN108348522A (zh) | 2018-07-31 |
| JP2018526376A (ja) | 2018-09-13 |
| US20180243304A1 (en) | 2018-08-30 |
| EP3340990A1 (en) | 2018-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2761885T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer | |
| ES3017461T3 (en) | Combination of dasatinib and adagrasib for use in the treatment of non-small cell lung cancer | |
| ES2864352T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas | |
| ES2778059T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas de un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de B-Raf | |
| ES2952265T3 (es) | Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib | |
| ES2962460T3 (es) | Inhibidores de mdm2 y combinaciones de estos | |
| US9408847B2 (en) | Combination therapy | |
| US9867825B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising binimetinib | |
| CN109310684B (zh) | 用于治疗癌症的notch和cdk4/6抑制剂的组合疗法 | |
| AU2017245295A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP2016535756A (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
| US20180318275A1 (en) | Combination therapy using pi3k inhibitor and mdm2 inhibitor | |
| CA3150893A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| US20180256557A1 (en) | Pharmaceutical combination comprising (a) the alpha-isoform specific pi3k inhibitor alpelisib (byl719) and (b) an akt inhibitor, preferably mk-2206, afuresertib or uprosertib, and the use thereof in the treatment/prevention of cancer | |
| BR112014033118B1 (pt) | Combinações farmacêuticas de um inibidor de cdk4/6 e um inibidor de braf, e seus usos |