Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinolonu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, Rj ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawio¬ na grupa hydroksylowa lub grupa alkoksykarbo- nylowa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkoksylo- Wej, grupe allilowa, propynylowa lub nizsza grupe fenyloalkilowa, w której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, R2 o- znacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym w przypadkach gdy n oznacza liczbe 0, to R2 oznacza grupe metylowa, R3, R4 i R5 sa iden¬ tyczne lub rózne i oznaczaja kazdy, atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub nizsza grupe alkilotio, przy czym w przypadkach gdy R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru a R2 oznacza grupe metylowa, to Ri oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jeden atom wegla, zas gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa podstawiona w pozycji 7, a Rj oznacza grupe etylowa, to R2 oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jeden atom wegla.Okreslenia „nizsza grupa alkilowa", „nizsza gru¬ pa alkoksylowa", „nizsza grupa alkanoilowa", „niz¬ sza grupa alkilotio" oraz „nizsza grupa alkilosul- finylowa" oznaczaja grupy o 1—8 atomach wegla, a zwlaszcza o 2—4 atomach wegla w przypadku 10 20 30 nizszej grupy alkanoilowej oraz o 1—4 atomach wegla w przypadku pozostalych sposród wymienio¬ nych grup.Jako przyklady takich grup wymienic mozna grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, Irz. grupe butylowa, grupe izobutylowa, Illrz.gru- pe butylowa, Irz.grupe heptylowa, Irz.grupe okty- lowa, grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylo- wa, Irz.grupe butoksylowa, grupe izobutoksylowa, grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, mety- lotio, etylotio, propylotio, Irz.grupe butylotio, gru¬ pe metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, propylosul- finylowa i Irz.grupe butylosulfinylowa.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 przejawiaja cenne dzialanie antynadcisnieniowe Zwiazki te, podawane zwierzetom cieplokrwistym w dawkach nietoksycznych, sa skutecznymi srod¬ kami obnizajacymi podwyzszone cisnienie krwi.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod¬ nych chinolonu o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze ,^-ketosiarczek, /?-ketosulfotlenek lub fl- -ketosulfon o wzorze ogólnym 2 lub odpowiedni ylid o wzorze ogólnym 3, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, n oznacza liezbe 0, 1 lub 2, Rg oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa a R$ oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortomrówkowego, a nastepnie otrzymane po¬ chodne chinolonu o wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza atom wodoru, poddaje sie alkilowaniu, wytwa- 124 0373 124 037 4 rzajac odpowiednie pochodne o wzorze 1, w którym - Rj ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie o- trzymane zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1 poddaje sie utlenianiu z wytwo- tze^em, odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w jkfófym n oznacza liczbe 1 lub 2. Do odpowiednich estrów kwasu ortomrówkowego zalicza sie, przy- kladowo^scTrtoTnrówczan trójalkilowy, w którym wszystkie ^Erjjfty alkilowe sa nizszymi grupami al¬ kilowymi i ortomrówczan trójbenzylowy.Reakcje, w której udzial bierze ^-ketosiarczek, /7-ketosulfotl'enek lub jff-ketosulfon o wzorze ogól¬ nym 2, prowadzi sie w sposób typowy dla pro¬ wadzenia takich reakcji, przykladowo ogrzewajac mieszanine zwiazku o wzorze ogólnym 2, estru kwa¬ su ortomrówkowego i zasady w srodowisku odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika obojetnego w warun¬ kach prowadzenia reakcji. Odpowiednia zasade sta¬ nowi zasada organiczna, przykladowo trzeciorzedo¬ wa amina, taka jak piperydyna.Reakcje, w której udzial bierze ylid o wzorze ogólnym 3, prowadzi sie w sposób typowy dla pro¬ wadzenia takich reakcji, przykladowo ogrzewajac mieszanine ylidu, estru kwasu ortomrówkowego i kwasu w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, obojetnego w warunkach prowadzenia reakcji.Jako odpowiedni kwas wykorzystuje sie organicz¬ ny kwas karboksylowy, przykladowo alifatyczny kwas karboksylowy, taki jak kwas octowy.Korzystnymi nizszymi ortomrówczanami trójalki¬ lowymi, wykorzystywanymi w powyzszych reak¬ cjach sa ortomrówczan trójmetylowy oraz orto- mrówczan trójfctylowy.Zadany ^-ketosiarczek, /?-ketosulfotlenek lub fi- -ketosulfon lub ylid, stanowiace zwiazki wyjscio¬ we 4o powyzszych reakcji, wytwarza sie w znany sposób, przykladowo z odpowiedniego podstawio¬ nego przy azocie grupa Rg, kwasu antranilowego.W wyniku reakcji tak podstawionego kwasu an¬ tranilowego z fosgenem otrzymuje sie 1,2-dwuhy- dro-l-R$-2,4-dwuketo-3,l-(4H)-benzoksazyne o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Rg, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie.Na drodze reakcji dwuhydirobenzoksazyny o wzo¬ rze ogólnym 4 z sola sodowa anionu metylo-R2- -siarczkowego, metylo-R2-sulfotlenkowego, metylo- -Ra^&ulfonowego {gdzie R2 oznacza korzystnie gru¬ pe metytowa), prowadzonej w znany sposób otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2. Na drodze reakcji dwuhydrobenzoksazyny o wzorze ogólnym 4 (w przypadku gdy R$=Ri) z ylidem metylo-dwu- /^/-'Sulfoksoniowym gdzie R2 oznacza korzystnie grupe metylowa) otrzymuje sie ylid o wzorze ogól¬ nym 3.Wynalazek obejmuje równiez sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym l, polegajacy na tym, ze akrylan o wzorze ogólnym 5, w iktórym B$ oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, R7 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe £enyloalkikwa (przykladowo grape benzy¬ lowa), R$, B$, S4 i Rj maja znaczenie podane wy¬ zej, poddaje sia cyklizacji a nastepnie w przypadku gdy R4 oznacza atom wodoru alkilowaniu w ce¬ lu wytworzenia zwiazku, w którym symbolowi R$ odpowiada grupa okreslona jako Ri i ewentual¬ nie utlenianiu w celu przeprowadzenia otrzymane¬ go zwiazku o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 w zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza li¬ czbe 1 lub 2, badz tez w celu przeprowadzenia 5 zwiazku o wzorze kl, w którym symbol n ozna¬ cza liczbe 1 w zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2. Korzystnie R7 oznacza grupe me¬ tylowa lub etylowa. Reakcje cyklizacji prowadzi sie w sposób typowy dla prowadzenia podobnych 10 reakcji.Przykladowo gdy w zwiazku wyjsciowym symbol Re oznacza atom wodoru, reakcje cyklizacji pro¬ wadzi sie ogrzewajac akrylan w srodowisku odpo¬ wiedniego obojetnego rozpuszczalnika organicznego, 15 przykladowo eteru dwufenylowego. W przypadkach gdy R$ = Rj cyklizacje prowadzic mozna w.lnie- szaninie bezwodnika kwasu octowego i stezonego kwasu siarkowego.Akrylan o wzorze ogólnym 5^wytwarza sie na 20 drodze reakcji R2-tio octanu metylu z metanola- nem sodu, w której powstaje sól sodowa odpowied¬ niego anionu, która z kolei poddaje sie reakcji z mrówczanem metylu otrzymujac sól sodowa 3- -hydroksy-2-R2-tio akrylanu. Zwiazek ten poddaje 25 sie z kolei reakcji z odpowiednio podstawiona gru¬ pa Rj przy atomie azotu anilina, otrzymujac akry-, lan o wzorze ogólnym 5.W powyzszej reakcji alkilowanie prowadzi sie przy zastosowaniu znanych srodków alkilujacych, 30 przykladowo halogenków o wzorze Ri-hal, w któ¬ rym hal oznacza atom chlorowca (chloru, bromu lub jodu) lub dwu (Ri) siarczanów, przykladowo siar¬ czanu dwumetylowego. Podobnie utlenianie ugru¬ powania -S- do -SO- lub -S02- lub utlenianie 35 ugrupowania -SO- do -S02- prowadzi sie z wyko¬ rzystaniem znanych srodków utleniajacych, przy¬ kladowo organicznych kwasów nadtlenowych, ta¬ kich jak kwas nadbenzoesowy i kwas 3-chloro- -nadbenzoesowy, oraz nadtlenków, takich jak nad- 40 tlenek wodoru.Terapeutyczne wykorzystanie zwiazków aktyw¬ nych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku polega na podawaniu tych zwiazków doustnie, do¬ odbytniczo lub pozajelitowo. Tak wiec kompozycje 45 terapeutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane we¬ dlug wynalazku moga miec dowolna znana postac kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podawania doustnego, doodbytndczego lub pozajeli¬ towego. Dopuszczalne pod wzgledem larnaaceuty- 50 cxnym nosniki, odpowiednie do wykorzystania w takich kompozycjach sa doskonale znane w dzie¬ dzinie farmacji.Dzialanie terapeutyczne zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, wykazane zostalo na podstawie prób prze- 55 prowadzonych: na standardowych zwierzetach do¬ swiadczalnych. Przeprowadzone próby obejmowaly miedzy innymi A) podawanie doustne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku szcze¬ pom szczurów o samorzutnym nadcisnieniu i 3) 60 podawanie dodwunastniczo zwiazków wytwarza- 1 nych sposojbem wedlug wynalazku szczurom o cis¬ nieniu normalnym.W próbie A grupie czterech szczurów ostatni posilek podano przeddzien przeprowadzenia do- 6* swiadczen a cisnienie ich lerwi oznaczono w na- /0 124 037 6 stepujacy sposób. Szczury umieszczono w komorze, w której utrzymywano temperature 38°C, tak ze ich ogony przechodzily przez otwory w sciankach komory. Po 30 minutowym okresie przebywania w komorze, dokonano pomiaru cisnienia krwi wy- 5 korzystujac w tym celu nadmuchiwana opaske, która nakladano u nasady ogona.Opaske pompowano do osiagniecia cisnienia wyz¬ szego niz oczekiwanie cisnienie krwi i wartosc cisnienia w opasce, przy której pojawialo sie po¬ nownie pulsowanie tetnicze, przy powolnym obni¬ zaniu cisnienia w opasce, przyjmowano za wartosc cisnienia krwi zwierzat doswiadczalnych. Po do¬ konaniu pomiaru cisnienia szczury wypuszczano z komory i podawano im doustnie badany zwiazek w postaci roztworu lub zawiesiny w 20,25fV* wod¬ nym roztworze karboksyimetylocelulozy.Poza pomiarem cisnienia przed eksperymentem dokonywano pomiaru cisnienia w 1,5 oraz 5,0 go¬ dzin po podaniu badanego zwiazku. Zwiazek ba¬ dany uznawano za aktywny jezeli pod jego wply¬ wem nastepowalo obnizenie cisnienia o co naj¬ mniej 20*/« w jednym ze wskazanych przedzialów czasowych, W próbie B grapy obejmujace po trzy szczury u- sypiano i w tetnicy szyjnej umieszczano przetoke (rurke) a nastepnie mierzono elektronicznie cisnie¬ nie krwi w dwunastnicy, wykorzystujac przetwor¬ nik polaczony z rurka tetnicza. Badany zwiazek wprowadzano do dwunastnicy w postaci roztwo¬ ru lub zawiesiny w 0,25 wodnym roztworze karbo- ksymetylocelulozy. Pomiaru cisnienia dokonywano przed podaniem badanego zwiazku oraz w 30 mi¬ nut po podaniu badanego zwiazku. Zwiazek, powo¬ dujacy spadek cisnienia o co najmniej 10ty* w przeciagu 30 minut od podania uznawano za zwia¬ zek aktywny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone w po¬ nizej przedstawionych przykladach I—IX okazaly sie zwiazkami aktywnymi, uzyskujacymi pozytyw¬ ne wynika w obu lub w jednej z przeprowadzonych prób A i B w dawkach 90 mg/kg lub mniejszych.Korzystnym zwiazkiem o wzorze ogólnym 1 jest 7-fluoro-l-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których symbo¬ lowi n odpowiada liczba 0, symbolowi R2 odpo¬ wiada grupa alkilowa o 2—4 atomach wegla, Ri, R3, R4 i Rg maja wyzej okreslone znaczenie sa nowymi zwiazkami posrednimi do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w których symbolo¬ wi n odpowiadaja liczby 1 lub 2. Te nowe zwiaz¬ ki posrednie wytwarza sie w sposób omówiony powyzej i sposoby te objete sa obecnym wynalaz¬ kiem.Odpowiednie dawki zwiazków o wzorze 1, maja zazwyczaj wartosc w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg/ /dzien, korzystnie w zakresie od 1 do 60 mg/kg/ /dzien.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, które nie stanowia ograniczenia zakre¬ su wynalazku. W przykladach wystepuja czesci i procenty wagowe a sklad mieszanin rozpuszczal¬ ników podano w proporcjach objetosciowych. No¬ we zwiazki oznaczano stosujac jedna lub kilka sposród nastepujacych metod spektroskopowych: jadrowy rezonans magnetyczny —NMR (H1 lub C18), spektroskopia w podczerwieni oraz spektro¬ grafia masowa. Ponadto wyniki analizy elementar¬ nej przeprowadzonej dla zwiazków wytworzonych zgodnie z podanymi przykladami byly równiez za¬ dowalajace. Wyznaczone temperatury topnienia o- trzymanych zwiazków podane sa w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. Do 50% zawiesiny 2,25 g wo¬ dorku sodu w 47 ml bezwodnego dwumetylosulfo- tlenku dodano stopniowo, w przeciagu 20 minut, w temperaturze pokojowej 10,2 g jodku trójmetylo- sulfoksoniowego. Calosc mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej. Zawiesine 8,8 g znanego zwiazku -l,2-dwuhydro-6,7-dwumetoksy-l- -metylo-2,4-dwuketo-3,l-/4H/-benzoksazyny w 110 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku dodano do przygotowanego roztworu w ciagu 5 minut i uzy¬ skany roztwór mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 3 godziny a nastepnie w temperaturze 50—60°C przez dalsza godzine. Mieszanine ochlodzo¬ no i wylano do mieszanej wody z lodem. Wytra¬ cony, zólto-zielony psad oddzielono, przemyto ete¬ rem 1 wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac nowy zwiazek dwumetylosulfoksonio-4,5- -dwumetoksy-2-metyloamino-benzoilometylid o tem¬ peraturze teopnienia 150—153°C Mieszanine skladajaca sie z 5,4 g otrzymanego zwiazku ilidowego, 40 ml ortomrówczanu trójme¬ tylowego, 40 ml absolutnego alkoholu oraz 2,5 ml kwasu octowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin z jednoczesnym mieszaniem.Mieszanine oddestylowano do jednej trzeciej pier¬ wotnej objetosci i ochlodzono do temperatury po¬ kojowej. Otrzymany olej przemyto eterem, rozpu¬ szczono w acetonie i zadano frakcja ropy naftowej o temperaturze wrzenia 60—80°C. Otrzymany osad odsaczono i suszono pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 6,7-dwumetoksy-l-metylo-3-metylosul- finylo-ohinolon-4 o temperaturze topnienia 267— —268°C (z rozkladem).Przyklad II. Postepowano w sposób podobny do opisanego w Przykladzie I z tym, ze znany zwiazek l,2-dwuhydro-l,6-dwumetylo-2,4-dwuketo- -3,l-/4H/-benzoksaizyne, poddano odpowiednim re¬ akcjom i otrzymano nowy zwiazek ilidowy- dwu- metylosulfoksonio-5-metyloaminobenzoilometylid o temperaturze topnienia 148—150°C, który poddano reakcji z ortomrówczanem trójmetylowym, otrzy¬ mujac l,6-dwumetylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4 o temperaturze topnienia 202—205°C.Przyklad III. Do zawiesiny znanego zwiazku 11,7 g l,2-dwuhydro-5-chloro-2,4-dwuketo-3,l-/4H/- -benzoksazyny w 110 ml bezwodnego dwumetylo¬ sulfotlenku dodano 16,8 g bezwodnego weglanu po¬ tasu, stopniowo, i calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut. Nastepnie dodano po kropli 7 ml siarczanu dwumetylowego z jednocze¬ snym energicznym mieszaniem, w ciagu 12 minut, w temperaturze 30—35°C, po czym mieszanine po¬ zostawiono do wypadniecia osadu.Klarowna ciecz znad osadu oddzielono przez de- kantacje przelewajac ja do mieszaniny 600 ml loda z rozcienczonym 0,05 M kwasem solnym. Powsta¬ ly osad oddzielono, przemyto woda i suszono pod 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60124 037 8 — 25 obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,2-dwuhydro-l- -metylo-5-chloro-2,4-dwuketo-3,l-/4H/-benzoksazy- ne o temperaturze topnienia 199—201°C (z rozkla¬ dem).Nastepnie postepowano jak w Przykladzie I, i otrzymana benzoksazyne przeprowadzono w nowy zwiazek ilidowy, dwumetylosulfoksonio-6-chloro-2- -metyloaminobenzoilometylid o temperaturze top¬ nienia 72—73°C (z rozkladem), który poddano na¬ stepnie reakcji z ortomrówczanem trójmetylowym otrzymujac 5-chloro-l-metylo-3-metylosulfinylo-chi- noIon-4 o temperaturze topnienia 208—210°C (z rozkladem).Przyklad IV. Postepowano jak w Przykladzie I z ta jednakze róznica, ze znany zwiazek -1,2-dwu- hydro-l-metylo-6-chloro-2,4-dwuketo-3,l/4H/-ben- zoksazyne, przeprowadzono w nowy zwiazek ilido¬ wy dwumetyIosulfoksónio-5-chloro-2-metyloamino- benzoilometylid o temperaturze topnienia 115°C, który poddano nastepnie reakcji z ortomrówcza¬ nem trójmetylowym otrzymujac 6-chloro-l-metylo- -3-metylosulfinylo-chinolon-4 o temperaturze top¬ nienia 236—238°C Przyklad V. Przez roztwór 9,5 g kwasu N- -propyloantranilowego w mieszaninie skladajacej sie z 8 ml stezonego kwasu solnego oraz 80 ml wody przepuszczano fosgen w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin.Powstaly osad odsaczono, przemyto woda i su¬ szono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac nowy zwiazek l,2-dwuwodoro-l-propylo-2,4-dwuketo-3,l- -/4H/-benzoksazyne, o temperaturze topnienia 95— —96°C.Nastepnie postepowano w podobny sposób jak to opisano w Przykladzie I i z powyzszej benzo- ksazyny otrzymano nowy zwiazek iHdiowy, ^wur metylosulfoksomo-2-propy]oain^^ o temperaturze topnienia 132^134°C,, który paddaao reakcji z ortomrówczanem trójn^tylowym otaziy- mujac 3-metylo-sulfinylo-l-propxlQi-ehiw)ionb4. o ternperatuEze. topnienia l2eh^l28QC .fc mieszaniny aceton:, ete* dwuetylowy}.Przyklad VI. W 250= ml goracego butaftonu zawierajacego 3,06: g bezwodnego weglanu potasu rozpuszczono 5,0 g 7-fluoro-3-Bae^^ulfiny]<9re^hi- nolppu-4, Otrzymana zawiesina mieszariO i zada¬ wano po kropli^ siarczanem c^wu^etyiowy^ / (ta$s- nia dodano 2,0ft ml), Mieszanina mieszano i ogry¬ wana pod chlodnica zwrotna w; eiagu l g-odzj^iy po czym przesaczono na* goraco. Przesacz pozosta¬ wiono do ochlodzenia otrzymujac tym sajnym^ kry¬ staliczny produkty który odsaczono i suszona Try¬ skano 7-fluorQ-l-rrietylo-3-jnetylosuli^ylo-clw lón-4 o temperaturze topnienia 2$—2Z8°C: Zwiazek- posredni 7-fluorp-3-metylps.ulfinylprchi- noion-4. wytworzono w na^tejmiapy sposób; Bo roztworu 62 g 2-amino^4nfluorobenzoesowego kwasu w wodnym roztworze weglami sodu ^14 g wegtotu sodu w 1,6 litra wody) wkroptotó* przy równoczesnym mieszaniu roztwór 120 g fosgenu w 5*H) ml toluenu, w ciagu 1,5. godziny. Uzyskana za¬ wiesine aaieszano w temperaturze pokojowej, przez dalsze 24 godziny. Powstaly, staly produkt reakcji odsaczono, przemyto woda i wysuszono otrzymujac 15 35 40 90 00 85 7-fluoro-l,2-dwuhydro-3,l-4H-benzoksazynodion-2,4 o temperaturze topnienia 217—219°C.Mieszanine 230 ml dwumetylosulfotlenku, 300 ml toluenu i 20,7 g 50P/& (wagowo) zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze 65—70°C przez 1 godzine, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej.Otrzymano sól sodowa anionu dwumetylosulfotlen- kowego. Uzyskana zawiesine mieszano w atmosfe¬ rze azotu i dodano do niej, porcjami, powyzszy benzoksazynodion-2,4 w lacznej ilosci 27,5 g. Kon¬ cowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut a nastepnie przelano go do 3 li¬ trów eteru.Powstala substancje stala odsaczono i rozpusz¬ czono w 300 ml wody, po czym roztwór zakwa¬ szono lodowatym kwasem octowym do koncowej wartosci pH równej 6. Roztwór ten nasycono sta¬ lym weglanem potasu. Wytracony osad oddzielono, wysuszono i rekrystalizowano z mieszaniny eta¬ nol/eter dwuetylowy otrzymujac nowy zwiazek -2'- -amirto-4,-fluoro-/2-metylosulfinylo/-acetofenon o tehi^eraturze topnienia 115—117°. 14 gramów tego zwiazku rozpuszczono w 160 ml ortomrówczanu trójetylowego, w temperaturze 10O°€, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór na¬ dano po kropli piperydyna w lacznej ilosci 7 ml.Mieszanine ogrzewano z jednoczesnym mieszaniem, w temperaturze 120°C, w atmosferze azotu, w cia¬ gu 3fy minut, pozwalajac powstalemu etanolowi na oJpiurowanifc, pja czym calosc ochlodzono do tempe¬ ratury pokojowej. Wytworzony staly produkt od¬ dzielono, suszono i rekrystalizowano z etanolu z dodatkiem wegla* drzewnego, otrzymujac nowy zwiazek 7-4ftuoro-3-metylosuUmylo-chinolon-4 o temperaturze, topadeoia 26Gj°C.Przyklad VII. W podobny sposób do opisane¬ go, powyzej, 2/-a,minó-4,-chloro-/2.-metylosulfinylQ/a- cetofenoó.-poddana reakcji z ortomrówczanem trój- etylowym, w obecnosci piperydyny otrzymujac no- .wy zafciazek, -t-rcbiorcometylosulfiinylo-cbinolon-4 a , temperaturze tognieaia 247—249°C. 65,8 g tej substancji ro«pu«KZQ«ioi w wodaaym roztworze wo¬ dorotlenku, sodu (14. g: wodorotlenku sodu w 250 cal wodori Roztwór eiaargicznie mieszano i zadano po kropli lacziKtei. 30 ml siarczanu dwumetylowego w ciagu 20 miaufc. Mieszanine mieszano nastepnie w tem¬ peraturze: pokojowej w ciagu nastepnej jednej go- dziay- Staly produkt reakcji oddzielono przez od¬ saczenie,, przamyto woda, suszono i poddano rekry¬ stalizacja z etanolu z dodatkiem wegla drzewnego, otrzymajac 7-cllloro-l-metylo-3-metylQSulfinylo-chi- nolon-4 o temperaturze topnienia 245—247°C..Przyklad vm- W grama 7-bromo-3-metylo- sulfinyl(i^-chinolQnur4 rozpuszczono w roztworze wo- 3#r#t'lei3iku potasu (0,3 g wodorotlenku potasu w 30 ml wody). Do roztworu dodano 0,4 ml siarcza¬ nu dwumetylowego, po czym mieszanine mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Dodano nastepnie jeszcze 0,5 ml siarczanu dwu- metylowego i mieszanine zalkalizowano do pH = — 9,0 za pomoca 0,4 N wodnego roztworu wodo¬ rotlenku potasu. Koncowa mieszanine poddano mieszaniu przez cala noc. Staly produkt reakcji od-124 037 9 10 saczono i rekrystalizowano z etanolu otrzymujac "- -bromo-l-metylo--3-metylosulfinylo-chinolon-4, o temperaturze topnienia 248—249°C.Posredni zwiazek, 7-bromo-3-metylosulfinylo-chi- nolon-4 otrzymano w nastepujacy sposób: 5 2-amino-4-bromobenzoesowy kwas poddano re¬ akcji z fosgenem otrzymujac 7-bromo-l,2-dwuhy- dro-3,l-4H-benzoksazyno-2,4-dion o temperaturze topnienia-.430—252°C (z rozkladem). Zwiazek ten przeprowadzono w nowy zwiazek 2,-amino-4'-bro- io mo-/2-metyl.sulfinylo/acetofenon o temperaturze topnienia 152—154°C (z etanolu). Substancje te pod¬ dano reakcji z ortomrówczanem trójetylowym w obecnosci piperydyny otrzymujac 7-bromo-3-mety- losulfinylo-chinolon-4 o temperaturze topnienia 15 255—256°C (z etaiolu). Powyzsze reakcje prowa¬ dzono w sposób podobny do opisanego w przykla¬ dzie I.Przyklad l£. Do roztworu 1,3 ml trójchlorku fosforu w 10 ml chloroformu dodano po kropli, 20 w temperaturze 0—5°C, roztwór 1,25 g 7-chloro-l- -metylo-3-metylosulfinylo-chinolonu-4 w 20 ml chloroformu. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Powstaly staly » produkt odsaczono, przemyto chloroformem i suszo¬ no, a nastepnie zmieszano w ciagu 30 minut z na¬ syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du (100 ml), oddzielono przez odsaczenie przemy¬ to woda i suszono. Rekrystalizowano w etanolu 30 otrzymujac 7-chloro-l-metylo-3-metylotio-chinolon- -4 o temperaturze topnienia 173—175°C.Przyklad X. Do roztworu 6,25 ml 7-chloro-l- -metylo-3-metylosulfinylo-chinolonu-4 w 150 ml chloroformu dodano po kropli, jednoczesnie mie- 35 szajac, roztwór zawierajacy 6,75 g 85*/o kwasu 3- chloronadbenzoesowego w 70 ml chloroformu. O- trzymany roztwór mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 godzin, po czym przemyto kilka¬ krotnie nasyconym wodnym roztworem weglanu 40 sodu w celu usuniecia nadtlenku. Roztwór suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowa¬ no. Pozostaly staly produkt krystalizowano z eta¬ nolu z dodatkiem wegla drzewnego otrzymujac 7- chloro-l-metylo-3-metylosulfonylo-chinolon-4 o tern- 45 peraturze topnienia 241—242°C.Przyklad XI. Do mieszaniny skladajacej liie z 5,42 g 7-chloro-6-metoksy-3-metylotio-chinolonu-4 (zawierajacego niewielka ilosc izomeru 5-chloro), 3,2 g bezwodnego weglanu potasu i 400 ml butano- » nu dodano po kropli z jednoczesnym mieszaniem 2,2 ml siarczanu dwumetylowego. Calosc ogrzewa¬ no pod chlodnica 2wrotna przez noc, po czym od¬ saczono na goraco. Goracy przesacz ochlodzono 0- trzymujac krystaliczny 7-chloro-6-metoksy-l-mety- 55 lo-3-metylotio-chinolon-4, o temperaturze topnienia 220—222°C.Substancje wyjsciowa do powyzszej reakcji o- trzymano w nastepujacy sposób: W 450 ml bezwodnego metanolu rozpuszczono 7,65 w g sodu i roztwór odparowano do sucha. Otrzyma¬ ny metanolan sodu rozproszono w bezwodnym ete¬ rze dwuetylowym (300 ml). Do zawiesiny tej do¬ dano po kropli podczas mieszania w temperaturze 0°C 40 g metylotiooctanu metylu. Calosc mieszano •» w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny po czym dodano po kropli 21 g mrówczanu metylu. Miesza¬ nine mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 1 go¬ dziny, po czym mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Koncowa zawiesine ekstrahowano 300 ml wody i wodny ekstrakt doprowadzono do obje¬ tosci 333 ml dodajac odpowiednia ilosc wody. Ten wodny ekstrakt zawierajacy 0,33 mola 3-hydroksy- -2-metylotioakrylan metylu w postaci jego soli so¬ dowej, dodano podczas mieszania do roztworu 52 g 3-chloro-4-meroksyaniliny w mieszaninie 800 ml wody oraz 33 ml 11,6 m kwasu solnego, w tempe¬ raturze 0°C.Calosc mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut a produkt reakcji odsaczono otrzymujac no¬ wy zwiazek posredni, 3-/3-chloro-4-metoksyanilino- -/-2-metylotioakrylan metylu o temperaturze top¬ nienia 110—112°C. 77,7 gramów tego akrylanu do¬ dano, jednoczesnie mieszajac, do 200 ml eteru dwu- fenylowegp w temperaturze 250°C w atmosferze azotu. Calosc mieszano przez 15 minut w tempera¬ turze 250°C po czym mieszanine ochlodzono. Otrzy¬ mana pozostalosc odsaczono otrzymujac kolejny nowy zwiazek przejsciowy posredni 7-chloro-6-me- toksy-3-metylotio-chinolon-4 o temperaturze top¬ nienia 288—290°C. Badanie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej wykazalo obecnosc nie¬ wielkich ilosci odpowiedniego izomeru podstawio¬ nego chlorem w pozycji 5.Przyklad XII. 1,5 grama 7-chloro-6-metoksy-l - -metylo-3-metylotio-chinolonu-4 rozpuszczono w 75 ml dwuchlorometanu i otrzymany roztwór zadano po kropli, w temperaturze —20°C, roztworem 1,203 g 85% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 75 ml dwuchlorometanu. Mieszanine reakcyjna przelano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu i ekstrahowano 4 X 50 ml dwuchlorometanu... Wolny od nadtlenku, organi¬ czny ekstrakt suszono i odparowano.Otrzymana stala substancje rekrystalizowano z octanu etylu-metanolu otrzymujac 7-chloro-6-meto- ksy-l-metylo-3-metylosulfinylochinolon-4 o tempe¬ raturze topnienia 263—265°C.Przyklad XIII. W podobny sposób jak to opi¬ sano w przykladzie XI, odpowiednie 1-niepodsta- wione chinolony poddawano metylowaniu otrzymu¬ jac ponizsze zwiazki /a/ — /e/. Zwiazki Jil — /n/ otrzymano w podobny sposób za wyjatkiem zwiaz¬ ków /i/ — /j/ gdzie metylowanie przebiegalo w temperaturze 0—5°C w wodnym roztworze wodo¬ rotlenku potasu, oraz zwiazków /k/ — /n/" gdzie me¬ tylowanie przebiegalo w temperaturze pokojowej w wodnym roztworze wodorotlenku sodu. (a) l-metylo-3-metylotio-7-trójfluorometylo-chino- lon-4, temperatura topnienia 160—162°C. (b) 7-IIIrz.butylo-l-metylo-3-metylotio-ehinolon- -4, temperatura topnienia 165—168°C (z octanu e- tylu). f(c) 7-chloro-l,6-dwumetylo-3-metylotio-chinolon- -4, temperatura topnienia 211—212?C (z etanolu). (d) l,5,7-trójmetylo-3-metylotio-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 146—147°C (z etanolu). (e) 5,7-dwuchloro-l-metylo-3-metylotio-chinoloti- -4, temperatura topnienia 194—195°C. (f) 7-metoksy-l-metylo-3-metylotw-chinolon-4,124 037 11 temperatura topnienia 155—157°C (z mieszaniny oc¬ tan etylu: eter naftowy) (g) 8-fluoro-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 145—147°C. (h) 7-chloro-3-etylotio-l-metylo-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 146—148°C (z etanolu). (i) 6-acetylo-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 183—184°C (z mieszaniny octan etylu: eter naftowy), (j) mieszanina izomerów 7-acetylo-l-metylo-3-me- tylotio-chinolon-4 oraz 5-acetylo-l-metylo-3-mety- lotio-chinolonu-4 o temperaturze topnienia 148 — —150°C. Po przeprowadzeniu rozdzielania na dro¬ dze wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej na zelu krzemionkowym powleczonym oktadecylosila- nem stanowiacym llD/&, przy elucji mieszanina me¬ tanol:woda w stosunku 35:65 w ilosci 100 ml/minu¬ te otrzymano czysty izomer podstawiony w pozy¬ cji 7 o temperaturze topnienia 245—246°. (k) 6-chloro-7-metoksy-l-metylo-3-metylotio-chi- niolon-4, temperatura topnienia 227—229°C (z buta- nonu). (1) 7-fluoro-6-metoksy-l-metylo-3-metylotio-chino- lon-4, temperatura topnienia 210—212°C (z etano¬ lu). (m) l-metylo-3-metylotio-7-izopropylo-chinolon-4, temperatura topnienia 114—115°C (z mieszaniny etanol:eter dwuetylowy). (n) mieszanina izomerów 7-fluoro oraz 5-fluoro-l- -metylo-3-metylotio-chinblonu-4, Izomery rozdzie¬ lono metoda wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej na zelu krzemionkowym.Prowadzac elucje octanem etylu z predkoscia przeplywu 200 ml/minute otrzymano 7-fluoro-l-me- tylo-3-metylotio-chinolon-4 o temperaturze topnie¬ nia 261—263°.Konieczne do przeprowadzenia powyzszych re¬ akcji l-H-chinolony-4 otrzymywano w sposób po¬ dobny do opisanego w Przykladzie XI. Odpowied¬ nia aniline przeksztalcano w ester akrylanowy o wzorze 6, a ten z kolei poddawano cyklizacji z wytworzeniem chinolonu o wzorze 7.W opisany wyzej sposób otrzymano nowe zwia¬ zki posrednie zebrane w tablicy 1—la.Przyklad XIV. W sposób podobny jak opisano w Przykladzie XII, odpowiednie siarczki /a/ — /k/ przygotowane wedlug przykladu XIII utleniano do nastepujacych sulfotlenków: (a) l-metylo-3-metylosulfinylo-7-trójfluorometylo- -chinolon-4, temperatura topnienia 218—220°C (kry¬ stalizacja z mieszaniny sykloheksan : octan mety¬ lu), (b) 7-IIIrz.butylo-l-metylo-3-metylosulfinylo-chi- nolon-4, temperatura topnienia 209—210°C (z buta- nonu), (c) 7-chloro-l,6-dwumetylo-3-metylosulfinylo-chi- nolon-4, temperatura topnienia 257—258°C (z eta¬ nolu), (d) l,5,7-trójmetylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4, temperatura topnienia 248—250° (z etanolu), (e) 5,7-dwuchloro-l-metylo-3-metylosulfinylo-chi - nolon-4, temperatura topnienia 241—242°C (z etano¬ lu), (f) 7-metoksy-l-metylo-3-metylosulfinylo-chino- lon-4, temperatura topnienia 233—235° (z miesza- 12 Tablica 1 Akrylany o wzorze ogólnym 6 10 ia 30 40 45 50 55 60 Znaczenie podstawnika Z 3—CF3 Ill.rz.-butylowe 3_C1^4—CH3 3,5WCH3/2 3,5—Cl2 3—OCH3 2—F 3—Cl 4—COCH3 3^COCH3 0 r\r ó—Uv^ri3 t^--i 3—F—4—OCH3 grupa 3-izopropylowa 3—F Znaczenie podstawnika W CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 73—75 53—54 88—90 94—96 124—128 76—78 olej 56—58 85—87 73—75 115—116 85—86 50—52 83—86 Tablica la Chinolony o wzorze ogólnym 7 Znaczenie podstawnika Z 7-^CF8*) grupa 7-IIIrz. buty- lowa 7—Cl—6—CH3 5,7—/CH3/2 5,7—CL2 7—OCH3*) 8—F 7^C1 6—COCH3 7—COCH3 * 6—Cl—7—OCH3 6—OCH3—7—F* grupa 7-izopropylowa 7—F* Znaczenie podstawniki W CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 CHS CH3 CH3 CH, 1 CH, CH3 | tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 300—305 239—241 310 238—240 314^316 218—220 213—215 248—250 265—269 189—191 315—320 (dec) 292—294 149—151 »234—236 | *) Z domieszka izomeru podstawionego w pozycji 5. Produkt poddawany byl dalszym przeksztalce¬ niom bez uprzedniego rozdzialu izomerów. niny octan etylu : eter naftowy), (g) 8-fluoro-l-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon- -4, temperatura topnienia 161—162° (z mieszaniny octan etylu : eter naftowy), (h) 7-chloro-3-etylosulfinylo-l-metylo-chinolon-4, temperatura topnienia 180—182° (z mieszaniny oc¬ tan etylu : etanol), (i) 6-acetylo-l-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon- -4, temperatura topnienia 254—255° (z mieszaniny octan etylu : metanol),124 037 13 U (j) 7-acetylo-l-melylo-3-metylosulfinylo-chinolon- -4, temperatura topnienia 245—246°C.Zwiazek ten wyodrebniano przez odpedzenie z ekstraktu organicznego rozpuszczalnika otrzymujac substancje stala, która z kolei oczyszczano (lacznie z usunieciem izomeru podstawionego grupa acety- lowa w pozycji 5) na drodze wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej. Stosowano do. tego celu kolumne o wymiarach 5;7 cm X 30 cm wypelnio¬ na 420 g zelu krzemionkowego powleczonego okta- decylosilanem stanowiacym ll*/o wypelnienia.Produkt eluowano technika odwróconych faz (ekstrakcyjnie) mieszanina metanol: woda w sto¬ sunku 35—65 podajac eluent z szybkoscia 100 ml/ /minute. (k) 6-chloro-7-metoksy-l-metylo-3-metylosulfiny- lo/chinolon-4, temperatura topnienia 278—279° (z etanolu).Przyklad XV. W podobny sposób jak opisano w Przykladzie XI przygotowano wodny roztwór 3- -hydroksy-2-metylotioakrylanu stosujac 17,5 g so¬ du, 91,2 g metylotiooctanu metylu i 54,9 g, mrów¬ czanu metylu. Uzyskany produkt poddawano re¬ akcji z N-metylo-3-etyloanilina uzyta w ilosci 101 g, prowadzac reakcje podobnie jak opisano w Przy¬ kladzie XI, a produkt wyodrebniano na drodze ekstrakcji octanem etylu otrzymujac 2-/3-etylo-N- -metyloanilino/1-metylotioakrylan w postaci oleju.Do roztworu 10 g tak otrzymanego akrylanu w 20 ml bezwodnikaoctowego, mieszano w sposób ciag¬ ly, wkroplono w temperaturze pokojowej 10 ml stezonego kwasu siarkowego, co spowodowalo za- wrzenie mieszaniny.Nastepnie mieszanine schlodzono do temperatury pokojowej, wylano na 300 ml mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano trzykrotnie octanem ety¬ lu, porcjami po 200 ml. a nastepnie dwukrotnie dwuchlorometanem, porcjami po 150 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano otrzymujac mie¬ szanine izomerycznych 5-etylo-1 -metylo-3-metylo- tio-chinolonu-4 oraz 7-etylo-l-metylo-3-metylotio- -chinolonu-4, wydzielonych w postaci oleistej sub¬ stancji stalej. Izomery rozdzielono stosujac meto¬ de wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej wykorzystujac zloze o wymiarach 5,7 cm X 30 cm wypelnione 325 g zelu krzemionkowego.: Stosujac mieszanine dwuchlorornetan : izopropanol w stosunku 96 :4 jako eluent podawany z szyb¬ koscia 200 ml/minute otrzymano nastepujace izo¬ mery: (a) 5-etylo-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4, tem¬ peratury topnienia 148—150° oraz (b) 7-etylo-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 138—140°.Produkty (a) i nu i metoda jadrowego rezonansu magnetycznego NMR.Nastepujace zwiazki przygotowano w podobny sposób z wykorzystaniem techniki wysokocisnienio¬ wej chromatografii cieczowej: (c) l-metylo-3-propylotio-chinolon-4, temperatura topnienia 74—76° (krystalizacja z mieszaniny oc¬ tan etylu: eter naftowy), (d) 3-etylotio-l-metylo-chinolon-4, temperatura topnienia 115—117° (z etanolu : eter dwuetylowy), (e) 3-Irz.butylo-l-metylo-chinolon-4, temperatura topnienia 53—55° z mieszaniny octan etylu:eter naftowy), (f) 8-metoksy-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4, 5 temperatura topnienia 133—135° (z mieszaniny oc¬ tan etylu: eter naftowy), (g) mieszanina izomerów l,6,7-trójmetylo-3-mety- lotio-chonolonu-4 oraz l,5,6-trójmetylo-3-metylotio- -chinolonu-4, temepratura topnienia 132—134°. io Akrylany stanowiace zwiazki posrednie do wy¬ twarzania wyzej wymienionych chinolonów (c) — — (g) wyodrebniano w postaci olejów, które podda¬ wano cyklizacji prowadzacej do uzyskania odpo¬ wiednich chinolonów, bez oczyszczania. 15 Przyklad XVI. W sposób podobny jak opisa¬ no w Przykladzie XII, siarczki (a) — (g) przy¬ gotowane zgodnie z Przykladem XV poddawano u- tlenianiu z wytwarzaniem nastepujacych sulfotlen- ków: 20 (a) 5-etylo-1-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4, temperatura topnienia 196—197°. Produkt oczysz¬ czano na drodze krystalizacji z etanolu i nastep¬ nie wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej z wykorzystaniem zelu krzemionkowego oraz mie- jj szartiny chlorek metylenu : izopropanol w stosunku 9:1 jako eluentu, podawanego z predkoscia 200 ml/minute^ (b) 7-etylo-1-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon -1, temperatury topnienia 227—229°, 30 (c) l-metylo-3-propylosulfinylo-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 153—.155°. Zwiazek oczyszczano technika preparatywnej chromatografii na warst¬ wie zelu krzemionkowego, z wykorzystaniem mie¬ szaniny dwuchlotfometan : etanol w stosunku 95 :5 35 jako eluentu a nastepnie ekstrahowano produkt etanolem. (d) 3-etylosulfinylo-l-metylo-chinolon-4, tempera¬ tura topnienia 160—163°. Oczyszczanie prowadzono jak w przypadku zwiazku (c) powyzej, H (e) 3-Irz.butylosulfinylo-l-metylo-chinolon-4, tem¬ peratura topnienia 105—106°. Oczyszczanie prowa¬ dzono jak w przypadku zwiazku (c) powyzej, po krystalizacji produktu z mieszaniny octan etylu: : eter naftowy i nastepnie z mieszaniny toluen: « : eter dwuetylowy, (f) 8-metoksy-l-metylo-3-metylosulfinylo-chino- lon-4, temperatura topnienia 147—148° (po krysta¬ lizacji z mieszaniny octan etylu : eter naftowy).Produkt utleniania zwiazku (g) otrzymanego w Przykladzie XV wyodrebniano na drodze esktrak- cji dwuchlorometanem. Produkt oczyszczano meto¬ da wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej na zelu krzemionkowym. Eliicje prowadzono miesza¬ nina octan etylu : chlorek metylenu : etanol w sto¬ sunku 45 :45 :10 podawana z szybkoscia 200 ml/mi¬ nute: (g) l;5,6-trójmetylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4, temperatura topnienia 250—252° (z etanolu) oraz eo (h) l,6,7-trójmetylo-3-metylosulfinylo-chinoion-4, temperatura topnienia 253—254° (z etanolu).Przyklad XVII. W sposób podobny do opisa¬ nego w Przykladzie VI, odpowiednie 1-niepodsta- wione chinolony poddawano metylowaniu z wytwo- 65 rzeniem nastepujacych zwiazków (a) — (f): 55! 15 1Z4 037 16 (a) 6-metoksy-l-metylo-3-metylosulfinylo-chino- ldh-4, temperatura topnienia 189—190°, (b)- 6-fluoro-l-etylo-3-metylosulfmylo-chinolon-4, temperatura topnienia 239—241°, (c) 6,7,8-trójmetoksy-l-metylo-3-metylosulfinylo- -chinolon-4, temperatura topnienia 178—179°, (d) l,8-dwumetylo-3-metylosulfinylo-chinolon-i, temperatura topnienia 199—200°, (e) 8-chloro-l-metylo-3-metylosulfinylo-chinolon - -4, temperatura topnienia 170—171°C, (f) l,7-dwumetylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4, temperatura topnienia 224—226° (z etanolu).Konieczne do przeprowadzenia powyzszych re¬ akcji l-H-chinolony-4, wytwarzano podobnie jak opisano w Przykladzie VI. Odpowiedni kwas an- tranilowy przeksztalcano w benzoksazyne o wzorze ogólnym 8, która z kolei przeprowadzano w /?-ke- tosulfotlenek o wzorze ogólnym 9, który nastepnie na drodze reakcji zamkniecia pierscienia przeksztal¬ cano w 1-H-chinolon o wzorze ogólnym 10.W przedstawiony sposób przygotowano nastepu¬ jace nowe zwiazki posrednie zebrane w ponizszej tablicy 2.W przypadkach gdy bylo to pozadane dodatko¬ wo przeprowadzano krystalizacje uzyskanego w po¬ dany sposób zwiazku z etanolu lub octanu etylu.Tablica 2 Benzoksazyny i /?-ketosulfotlenki Znaczenie podstawnika Iwe wzorach ogólnych a 9 i io 6-OCH3 6-F 6,7,8- -/OCH3/3 8-CH3 8-Cl 7-CH3 Temperatu¬ ra topnie¬ nia benzo- ksazyn 0 wzorze ogólnym 8 <°C) 234—236 256—258*) 250—252 278—280 229—232 Temperatu¬ ra topnienia -ketosulfo • tlenków 0 wzorze ogólnym 9 <°C) 125—126 95—97 148—149 132—133 104—105 Temperatu-1 ra topnienia chinolonów 0 wzorze ogólnym 10 K°C) 255—257 214—215 171—173 249—250 238—240 238—240 *) Zwiazek znany Chinolony o wzorze 10 6-OCH3 8-CH3 6-F 8-Cl 6,7,8-i(OCH3/3 7-CH3 Przyklad XVIII. Mieszanine 1,035 g 3-metylo- sulfinylo-chinolonu-4, 1,38 g bezwodnego weglanu potasu, 0,685 g bromku Irz.butylu oraz bezwodnego acetonu —¦ 50 ml, ogrzewano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 24 godziny. Mieszanine prze¬ saczono a przesacz odparowano do sucha. Uzyska¬ ny w taki sposób olej rozpuszczono w chloroformie, w 50 ml. Roztwór przemyto woda, wysuszono i odparowano. Oleista pozostalosc ucierano z eterem naftowym otrzymujac jako staly produkt 1-Irz.bu- tylo-3-metylosulfinylo-chinolon-4 o temperaturze topnienia 103—105°C.W podobny sposób przeprowadzono alkilowanie 3-metylosulfinylo-chinolonu-4 stosujac jako srodek alkilujacy zwiazek o wzorze R^—V, w którym V oznacza atom bromu lub chloru, z wytworzeniem 5 l-R1o-3-metylosulfinylo-chinolonów-4, których tem¬ peratury topnienia zebrano w ponizszej tablicy 3 Tablica 3 Znaczenie podstawnika we wzorze ogólnym R10-V Irz.grupa pentylowa Irz.grupa heksylowa grupa benzylowa grupa allilowa grupa propargilowa CH2COOC2H5 CH2CH2OH grupa 3,4-dwumetoksy- -benzylowa | Znaczenie podstawnika we wzorze ogólnym RnrV Br Br Br Br Br Cl Br Cl ! Temperatu¬ ra topnienia uzyskanego produktu (°G) 83—85 77—78 210—212 144—146 245 (rozklad) 229—230 190—191 151—152*) *) Po rekrystalizacji z octanu etylu.Przyklad XIX. Postepujac jak podano w Przykladzie XII przeprowadzono nastepujace re- 30 akcje, utleniania przy wykorzystaniu kwasu 3-chlo- ro-nadbenzoesowego jako srodka utleniajacego: (a) 7-metoksy-l-metylo-3-metylótio-chinolo,n-4 u- tleniono w srodowisku chloroformu, w temperatu- 35 rze 0—5°C, do 7-metoksy-l-metylo-3-metylosuIfony- lo-chinolonu-4 o temperaturze topnienia 212—214° (z mieszaniny octan etylu : metanol), (b) 7-fluoro-i-metylo-3-metylotio-chinolon-4 utle¬ niono w srodowisku dwuchlórometanu, w tempe- 40 raturze 20° do 7-fluoro-l-metylo-3-metylosulfónylo- -chinolonu-4 o temperaturze topnienia 231—Z36° (z etanolu), (c) l-metylo-3-metylosulfinylo-7-trójfluorómety- lo-chinolon-4 utleniono w srodowisku dwuchloro- 45 metanu, w temperaturze 0° do l-metylo-3-metylo- sulfonylo-7-trójfluorometylo-chinolonu-4 o tempe¬ raturze topnienia 300—301° {z mieszaniny metanol: :octan etylu), M w srodowisku chloroformu, w temperaturze 0° do 3-Irz.butylosuifónyló-l-metylo-chinolonu-4 o tempe¬ raturze topnienia 107—107,5° (z mieszaniny octan etylu : etanol), (e) 3-etylotio-l-metyib-chinólon-4 Utleniono w 55 srodowisku dwuchlórometanu, w temperaturze 20° do 3-etylosulfonylo-l-metylo-chinolonu-4, tempera¬ tura topnienia 164—166°, (f) 7-IIIrz.butylo-l-metylo-3-metylosulfinylo-chi- nolon-4 utleniono w srodowisku chloroformu, w 60 temperaturze 20° do 7-IIIrz.butylo-l-metylo-3-me- tylosulfonylo-chinolonu-4 o temperaturze topnienia 247—248° (z etanolu).Przyklad XX. Mieszanine 8,23 g 7-metoksy-l- -metylo-3-metylotio-chinolonu-4. 75 ml lodowate- w go kwasu octowego i 75 ml kwasu bromowodoro-124 037 %1 l* w$gQ mieszano i równoczesnie ogrzewano do wrze- njg ^od chlodnica zwrotna przez 2 dni. Nastepnie mieszanine ochlodzono i przelano do 500 ml nasy- eon^go, wodnego roztworu Kwasnego weglanu so¬ du. Wytracony osad zebrano przez odsaczenie i 5 ^jfR**szoin< otrzymujac 7--hydroksy-1-metylo-3-mety- ^p^-chinolon-4 o temperaturze topnienia 285 — 288°.Mieszanine 1,65 g otrzymanego wyzej zwiazku, 3,105 g weglanu potasu, 1,5 g 1-jodo-butanu i 150 10 ml bezwodnego acetonu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez cala noc. Mieszanine re¬ akcyjna przesaczono na goraco. Przesacz odparo¬ wano uzyskujac kleista stala pozostalosc, z której po ucieraniu z eterem dwuetylowym otrzymano 7- 15 -Irz.butoksy-l-metylo-3-metylotio-chinolon-4 o tem¬ peraturze topnienia 88—92°.Czesc wytworzonego w powyzszy sposób siarczku poddano utlenianiu w srodowisku chloroformu, w temperaturze —20°C, za pomoca kwasu 3-chloro- 2* nadbenzoesowego, w sposób analogiczna dbTposte¬ powania przedstawionego w Przykladzie XII, otrzy- j mujac 7-Irz.butoksy-l-metylo-3-metylosulfinylo-chi- < nolon-4 o temperaturze topnienia 148—150°C (po krystalizacji z mieszaniny octan etyju : eter nafto- ^J wy). L Zastrzezenia patentowe ;r; /p -.¦¦•¦¦ ^;-' 1. Sposób wytwarzania nowych pocltednycli chi- nolonu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacaft liczbe 1 lub 2, R± oznacza nizsza grupe alkilWa, grupe allilowa, propynylowa lub nizsza gruge+fe- nyloalkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla a R3, R4 i R5, takie same lub róz¬ ne, oznaczaja kazdy atom wodoru, nizsza^) grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, aCjm; dHorow^ ca, grupe trójfluorometylowa lub nifsza grupe al¬ kilotio, przy czym w przypadkach gdy R3, R4 i R£ oznaczaja atomy wodoru a R2 oznacza grupe me¬ tylowa, to Ri oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jedejn atom wegla, a gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa podstawiona w,$0Z^cji 7 a EA ozna¬ cza grupe etylowa, to R2 oznacza grupe zawiera¬ jaca wiecej niz jeden atotti -wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2; w którym rT; ozna¬ cza liczbe 1, R2, R3, R4 i R5 maja wjrze£ podane znaczenie, a Re oznacza atom wodoru luj* nizsza grupe alkilowa, lub odpowiedni yiid o wzwrze ogól¬ nym 3, w którym R2, R3, R4 i R6 maja wyzej po¬ dane znaczenie a R$ oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortomrówko- wego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru poddaje sie al- w kitowaniu otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Rj ma wyzej podane znaczenie i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek chinolonowy o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1 utlenia sie do zwiazku o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2. 60 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-fluoro-l-metylo-3-me- tylosulfinylo-4-chinolonu, 2'-amino-4'-fluoro-/2-me- tylosulfinylo/acetofenon poddaje sie reakcji z or- tomrówczamem trójetylowym, i otrzymany 7-fluoro- w 45 50 -3-metylosulfinylo-4-chinolon poddaje sie metylo- waniu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-fluoro-l-metylo-3-me- tylosulfinyIo-4-chinolonu, ^^metykmmino-^-fluoro/ /2-metylosulfinylo/acetofehon poddaje sie reakcji z ortomrówczanem trójetylowym. 4. Sposób' wytwarzania nowych pochodnych chi- nolonu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, Rj oznacza nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, grupe allilowa, propynylo¬ wa lub nizsza grupe fenyloalkilowa, w której pier¬ scien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jed¬ na lub dwoma grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R3, R4 i R5, takie same lub rózne oznaczaja; kazdy atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa rifesza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alka- Boiló^a, :at6m chlorowca, grupe trójfluorometylo- . wa, lub nizsza grupe alkilotio, przy czym w przy¬ padkach gdy R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru a R2 fcajzijacza grupe metylowa to Rj oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jeden atom wegla, a w przypadkach gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, , R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa pod¬ stawiona w pozycji 7, a Rj oznacza grupe etylowa to R3 oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jeden atom weg]^ znamienny tym,, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym n oznacza liczbe 0 lub 2, R2, R& R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a Ee oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortomrówko- wego, a nastepnie, w przypadku gdy Re w zwiazku wyjsciowymi oznacza atom wodoru, uzyskany pro- dul£ir poddaje sie alkilowaniu z wytworzeniem od¬ powiedniego'chinolonu, w którym Rt ma wyzej podaihe, znaczenie, i ewentualnie wytworzone chi- nolony. djwzorze 1, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej podanie znaczenie, a n oznacza li¬ czba. 0 utlenia, g^ do odpowiednich chinolonów o wzorze 1, xw którym n oznacza liczbe 1 lub 2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- r nolopu av ozorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczb^ 0, 1 luty 2, Rj oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa^,Ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach we¬ gla w czesci alkilowej, grupe allilowa, propynylo¬ wa lub nizsza grupe fenyloalkilowa, w której pier¬ scien alkilowy jest ewentualnie podstawiony jed¬ na lub dwoma grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja kazdy atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe al- kanoilowa, atom chlorowca, grupe trójfluoromety¬ lowa lub nizsza grupe alkilotio, przy czym gdy R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru a R2 ozna¬ cza grupe metylowa, to Rj oznacza grupe zawiera¬ jaca wiecej niz jeden atom wegla, a gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R5 oznacza atom wodo¬ ru lub grupe metylowa podstawiona w pozycji 7 a Ri oznacza grupe etylowa, to R2 oznacza grupe zawierajaca wiecej niz jeden atom wegla, znamieu-124 037 19 ny tym, ze akrylan o wzorze ogólnym 5, w którym R.6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, R7 oznacza nizsza grupe alkilowa lub niz¬ sza grupe fenyloalkilowa, a R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji cykli- zacji a nastepnie, w przypadku gdy w zwiazku wyjsciowym Re oznacza atom wodoru, uzyskany produkt poddaje sie alkilowaniu z wytworzeniem 20 odpowiedniego chinolonu w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie utlenia sie otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 0 do odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, lub zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, do odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2.R3 R II |T S«»"R2 Wzór 1 0 C-CH^(0)nR2 NHR6 Wzór 2 „ C-CH-S0(R2)2 NHR? Wzór 3 Wzór 4 R 5 R6 Wzór 5124 037 C00CH Wzar " •¦^fremat Y ^ 0 o H /Yzsr 8_ FiChPrntlt P- COCH^OCH3 NH2 yYcCr 9 SOCH, i/M^Of 1<*~ PL PL PL PL PL