DD284019A5 - Verfahren zur herstellung von /1/-benzopyrano/4,3-c/pyrazolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * der Formel * in der R1 bis R10 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, die aufgrund ihrer immunomodulatorischen Wirkung als Therapeutika verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Formel (I){* Pharmazeutika; Wirkung, immunomodulatorisch}

Description

HN

worin R₅ und R₆ Wasserstoff repräsentieren, R₇ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor, R₈ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor und R₉ und R₁₀ repräsentieren beide Wasserstoff.

Anwendungsgeblot der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer /1/-Benzopyrano/4,3-c/pyrazole und ihre therapeutische Wirkung als immunomodulatorische Mittel.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Im US-Patent 4.268.516 wird beschrieben, daß bestimmte Verbindungen in der Lage sind, die Immunreaktion bei Säugetieren zu unterdrücken. Diese Verbindungen bilden eine kleine Gruppe von 1,2,3,4-Tetrahydro-/1 /-benzothiopyranoAl.S-c/pyrazol-S-onen und 2,3-Dihydro-/1 /-benzothiopyranoM.S-c/pyrazol-S-onen der Strukturen A bzw. B

N-R

N-R

Χ}(Γ

worin η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R ist Phenyl, mit Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Methoxy, Nitro oder Trifluormethyl monosubstituiertes Phenyl oder mit Chlor disubstituiertes Phenyl und X ist Wasserstoff oder Chlor.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von neuen /lABenzopyranoAU-c/pyrazolen, die aufgrund ihrer immunomodulatorischen Wirkung wertvolle Pharmazeutika sind, bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer, pharmazeutisch wirksamer Verbindungen zur Verfügung zu stellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

Ί.0

worin Ri Wasserstoff oder zusammen mit R: eine Bindung darstellt;

R₂ repräsentiert zusammen mit Ri oder Ra eine Bindung; R3 repräsentiert zusammen mit R₂ oder R₄ eine Bindung; R₄ repräsentiert Wasserstoff oder zusammen mit R₃ eine Bindung; R5 repräsentiert Wasserstoff oder Methyl; R₈ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, eine C₂-e-Alkanoyl-Gruppe, eine C^-Alkoxycarbonyl-Groppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe, eine Ci-e-Alylsulfinyl-Gruppe, eine Ci-j-Alkylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Carboxy oder Rs und Rg bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das pie gobunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe; R₇ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methoxy, eine C^e-Alkyl-Gruppe, eine Ct-e-Alkylthio-Gruppe oder eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe; R₈ repräsentiert Wasserfitoff, Halogen oder Trifluormethyl; R₉ und R₁₀, die gleich oder verschieden sein können, repräsentieren jeweils Halogen; oder R₉ repräsentiert Wasserstoff und R₁₀ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C₂_e-Alkanoyloxy-Gruppe, eine C,-e-Alkyl-Gruppe oder eine C^-Alkcxy-Gruppe, von denen gefunden wurde, daß sie immunomodulatorische Aktivität haben. In Tetrahedron Letters, 1987, Vol. 28, Nr.43, S. 5165-5168, wird eine Verbindung der Formel I beschrieben, in der Ri und R₂ eine Bindung repräsentieren, R₃ und R₄ repräsentieren eine Bindung und Rg, Re, R7, R₉/ Rg und R,_o sind jeweils Wasserstoff. Dieses Dokument schreibt jedoch nichts über eine pharmazeutische Aktivität im Hinblick auf diese Verbindung. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung liefern neue Verbindungen der Formel I, worin R) Wasserstoff oder zusammen mit R₂ eine Bindung repräsentiert; R₂ repräsentiert zusammen mit R₁ oder R₃ eine Bindung; R₃ repräsentiert zusammen mit R₂ und R₄ eine Bindung; R₄ repräsentiert Wasserstoff oder zusammen mit R₃ eine Bindung; R5 repräsentiert Wasserstoff oder Methyl; Ro repräsentiert Wasserstoff, Halogen, eine C₂_e-Alkanoyl-Gruppe, eine C^-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine C,_e-Alkylthio-Gruppe, eine C,_e-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine C^-Alkylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Cabroxy oder R₆ und R₆ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe; R₇ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl.. Methoxy, eine C,._e-Alkyl-Gruppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe, oder eine C)__e-Alkylsulfinyl-Gruppe; R₈ repräsentiert Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl; R₉ und Rio, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils Halogen; oder R₉ repräsentiert Wasserstoff und R_)o repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C₂_6-Alkanoyloxy-Gruppe, eine C,-e-Alkyl-Gruppe oder eine Cj-e-Alkoxy-Gruppe, vorausgesetzt, daß, wenn R₁ und R₂ eine Bindung repräsentieren, R₃ und R₄ eine Bindung darstellen und Rg, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ jeweils Wasserstoff darstellen, dann ist R₅ nicht Wasserstoff. Es ist zu verstehen, daß eine Gruppe mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein kann, zum Beispiel umfaßt Propyl n-Propyl und Isopropyl und Butyl umfaßt η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl. Der Terminus „Halogen" schließt Fluor, Chlor und Brom ein.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der Rg und R₂ eine Bindung repräsentieren und R₃ und R₄ eine Bindung repräsentieren, wird dargestellt durch die Formel II, worin R5, Re, R₇, R₈. R9 und R₁₀ wie vorstehend definiert sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der R) Wasserstoff repräsentiert, R₂ und R₃ repräsentieren eine Bindung und R₄ repräsentiert Wasserstoff, wird repräsentiert durch Formel III oder Tautomere davon, worin R5, R6, R₇, Rb, R9 und Rio wie vorstehend definiert sind.

(ID

(III)

In den Verbindungen der Formel I repräsentiert R₆, wenn R₅ Methyl ist, vorzugsweise einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten, zum Beispiel eine C^e-Alkoxycarbonyl-Gruppe. In den bevorzugten Verbindungen der Formel I repräsentiert Rg Wasserstoff oder zusammen mit R₆ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe. Noch besser ist R₆ Wasserstoff.

Bevorzugt repräsentiert Re Wasserstoff, halogen, eine C₂_4-Alknnoyl-Gruppe (zum Beispiel Acetyl, Propionyl oder Butanoyl), eine C₂-e-Alkoxvcarbonyl-Gruppe (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl), eine C,_vAlkylthio-Gruppe (zum Beispiel Methylthio, Ethylthio oder Propylthio) eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe (zum Beispiel Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl), eine C^-Alkylsulfonyl-Gruppe (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl), Carbamoyl, Carboxy oder R₈ bildet zusammen mit Rc und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe. In einer weiteren Gruppe von Verbindungen repräsentiert Re Wasserstoff, eine C₂-«-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe, eine Ct-4-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine C,_,-Alkylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Carboxy oder R₆ bildet zusammen mit R₆ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe, speziell Wasserstoff oder eine Cj-e-Alkoxycarbonyl-Gruppe. Am besten repräsentiert R₆ Wasserstoff, Chlor, Brom, Acetyl, eine C₂-4-Alkoxycarbonyl-Gruppe, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Carbamoyl oder Carboxy, oder R₆ bildet zusammen mit R₆ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₆ Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Methylthio, speziell Wasserstoff odor eine C₂^- Alkoxycarbonyl-Gruppe, repräsentiert, zum Beispiel Propoxycarbonyl (nämlich n-Propoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl). Entsprechend repräsentiert R7 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, eine C^-Alkyl-Gruppe, vorzugsweise eine C^-Alkyl-Gruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl), eine C,_<j-Alkylthio-Gruppe (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), oder eine Cj-i-Alkylsulfinyl-Gruppe (zum Beispiel Methylsulfinyl oder Ethylsulfinyl). In bevorzugten Verbindungen der Formel I repräsentiert R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, eine Ci-e-Alkylthio-Gruppe oder eine C,__e-A!kylsulfinyl-Gruppe. Noch besser repräsentiert R₇ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, eine CwAlkylthio-Gruppe oder eine d-4-Alkylsulfinyl-Gruppe. Am besten repräsentiert R₇ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methylthio oder Methylsulfinyl. Besonders bevorzugte Veibindungen der Formel I sind jene, in denen R₇ Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methylthio repräsentiert, wünschenswerterweise Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, speziell Fluor oder Chlor.

In bevorzugten Verbindungen der Formel I repräsentiert R₈ Wasserstoff, Fluor oder Chlor, noch bevorzugter Wasserstoff oder Chlor, am bevorzugtesten Wasserstoff.

Die Substituenten R9 und R₁₀ können an jeder Stellung des Benzenrings lokalisiert sein, nämlich in 6-, 7-, 8- und/oder 9-Stellung des Benzenringes. Entsprechend kann jeder der Substituenten R₉ und R)₀, wie hier spezifiziert, als an jeder dieser Stellungen genannt betrachtet werden.

In bevorzugten Verbindungen der Formel I repräsentiert R₉ Wasserstoff.

Entsprechend repräsentiert R₁O Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C₂-e-Alkanoyloxy-Gruppe (speziell in Position 8 oder 9 des Benzen-Ringes), eine Ci-e-Alkyl-Gruppe (speziell in 8- oder 9-Stellung des Benzen-Ringes) oder eine C^-Alkoxy-Gruppe (speziell in 9-Stellung des Benzen-Ringes). Wie oben festgestellt wurde, kann R_)o in 6-Stellung lokalisiert sein, speziell für die Substituenten 6-Fluor, 6-Hydroxy ode; 6-Methoxy. Die 7-Ste!lung kann ebenfalls Substituenten tragen wie 7-Fluor oder 7-Hydroxy. In bevorzugten Verbindungen der Formel I ist Ri₀ in 8- oder 9-Stellung des Benzen-Ringes lokalisiert und repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C₂_e-Alkanoyloxy-Gruppe (zum Beispiel Acetoxy, Propionyloxy, Butanoyloxy oder Pentanoyloxy) oder eine Ci_4-Alkyl-Gruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl). Vorzugsweise repräsentiert R₁₀ auch eine C^-Alkoxy-Gruppe in 9-Stellung des Benzen-Ringes (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy,

Propoxy oder Butoxy), bevorzugter eine Ci^-Alkoxy-Gruppe. Bovorzugter repräsentiert R_t0 Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Nitro und entsprechend auch eine Cj-a-Alkanoyloxy-Gruppe. Am bevorzugtesten repräsentiert Rio Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, eine C₂-rAlkanoyloxy-Gruppe oder Rm repräsentiert eine C|.₄-Alkoxy-Gruppe in 9-Stellung des Benzen-Ringes. In besonders bevorzugten Verbindungen repräsentiert Rio Wasserstoff, Fluor oder eine C^-Alkanoyloxy-Gruppe in 8-Stellung des Benzen-Ringes oder Hydroxy oder eine C,_,-Alkoxy-Gruppe in 9-Stollung des Benzen-Ringes wie 9-Ethoxy. Speziell bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₁₀ Wasserstoff oder 8-Fluor repräsentiert.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Jone, in denen R₁ Wasserstoff oder zusammen mit R₂ eine Bindung repräsentiert; R₂ repräsentiert zusammen mit Ri oder R₃ eine Bindung; R₉ repräsentiert zusammen "-~.it: R₂ oder R₄ eine Bindung; R₄ repräsentiert Wasserstoff oder zusammen mit R₃ eine Bindung; R₅ repräsentiert Wasserstoff; R₈ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, eine C^-Alkanoyl-Gruppe, eine C₂-e-Alkoxycarbonyl-Gruppo, eine (V₆-Alkylthio-Gruppe, eine Ci-e-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine C^-Alkylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Carboxy oder R₈ bildet zusammen mit R₆ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe; R₇ repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, eine C^-Alkylthio-Gruppe oder eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe; R₈ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor; und R₉ und R₁₀ repräsentieren jeweils Fluor oder Rg repräsentiert Wasserstoff und R₁₀ ist ein Substituent in 8- oder 9-Stellung des Benzen-Ringes und repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C^-Alkanoyloxy-Gruppe, eine Ct_₆-Alkyl-Gruppe oder R₍₀ repräsentiert eine Ci-g-Alkoxy-Gruppe in 9-Stellung des Benzen-Ringes.

Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind jene, in denen R), R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈ und R₉ wie im letzten vorstehenden Paragraphen beschrieben sind und R₆ repräsentiert Wasserstoff, eine C^-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine C^₆-Alkylthio-Gruppe, eine C^e-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine Ci^-Alkylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Carboxy oder R₈ bildet zusammen mit R₆ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe; und R₁₀ ist ein Substituent in 8- oder 9-Stellung des Ben/en-Ringes und repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine Ci-e-Alkyl-Gruppe, oder R₁₀ repräsentiert eine C,__e-Alkoxy-Gruppe in 9-Stellung des Benzen-Ringes.

In Verbindungen der Formel Il sind die Substituenten R₆, R₈, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ wie hier schon definiert. In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen, repräsentiert durch die Formel II, repräsentiert R₆ Wasserstoff, R₈ repräsentiert Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Methylthio, R₇ repräsentiert Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methylthio, speziell Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R₈ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor, R₉ repräsentiert Wasserstoff, und R₁₀ repräsentiert Wasserstoff, 9-Hydroxy, 9-Ethoxy, 8-Propionyloxy oder 8-Fluor. In Verbindungen der Formel III können die Substituenten R₆, R₈, R₇, R₈, R₉ und Ri₀ wie hier schon definiert sein. In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen, repräsentiert durch Verbindungen der Formel III, repräsentieren R₆ und R₈ jeweils Wasserstoff, R₇ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor, R₈ repräsentiert Wasserstoff oder Chlor und Rg und R₁₀ repräsentieren jeweils Wasserstoff.

Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und in verschiedenen, optisch aktiven Formen existieren. Wenn Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, existieren die Verbindungen in zwei er antiomeren Formen, und die vorliegende Erfindung umfaßt beide Isomeren und Gemische von Enantiomeren. Die Enantiomeren können . durch bekannte Methoden getrennt werden, zum Beispiel durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie an einem chiralen Träger, zum Beispiel Siliciumdioxid mit einem gebundenen chiralen Liganden. Zum Beispiel existieren die folgenden Verbindungen der Formel I als (R)- und (S)-Enantiomere:

2-(4-Chlor-phonyl)-a-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-(1l-beiizopyrano-(4,3-clpyrazol-4-ylessigsäureethylester 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylsulfinylmethyl-|1l-benzopyrano[4,3-c]-pyrazol-3(2H)-on 4-Methy!-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on 2-(3-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]-pyrazol-3(2H)-on 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano|4,3-c]-pyrazol-3{2H)-on 2-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]-pyrazol-3(2H)-on Wenn Verbindungen der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthalten, können die Verbindungen in diastereomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes Diastereomer und Diastereomerengemische. Die Diastereomeren können durch die den Fachleuten bekannten Verfahren getrennt werden, zum Beispiel durch Kristallisation, gefolgt von Spaltung. In der therapeutischen Verwendung kann die aktive Verbindung oral, rectal, parenteral oder topisch verabreicht werden, vorzugsweise oral oder topisch. So haben die therapeutischen Zusammensetzungen die Form aller bekannten Zusammensetzungen für orale, rectale, parenteral oder topische Verabreichung. Pharmazeutisch verträgliche Träger, geeignet zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen, sind den Fachleuten in der Pharmazie wohlbekannt. Verbindungen zur oralen Verabreichung sind bevorzugt Zusammensetzungen, und diese sind bekannte pharmazeutische Formen für solch eine Verabreichung, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Sirups und wäßrige oder ölige Suspensionen. Die Verbindungen der Formel I sind immunomodulatorische Mittel, allgemein als Immunosuppressantien bezeichnet, aber einige Verbindungen können bei bestimmten Krankheitszuständen immunostimulierende Aktivität zeigen. Die Verbindungen gernäß der Erfindung sind zweckmäßig zur Behandlung von Krankheiten, die sich aus gestörter Immunreaktion ergeben. So können die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer therapeutisch wirkenden Menge einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die eine immunologische Reaktion zeigen, zum Beispiel Gewebeabstoßung wie Nierenabstoßung; autoimmune Krankheiten wie rheumatoide Arthriiis und systemisches Lupus erythematosus; Hautstörungen wie Kontaktempfindlichkeit, Ekzeme und Psoriasis; und Neoplasia wie Melanom.

Bei solch einer Behandlung soll die Menge der Verbindung der Formel I, die pro Tag verabreicht wird, so sein, daß sie einen therapeutischen Effekt hat, sie liegt im allgemeinen im Bereich 0,1-2000mg, vorzugsweise 1-500mg. Jetzt werden Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben.

Verbindungen der Formel I, die durch Formel Il repräsentiert werden, können durch Oxydieren von Verbindungen der Formel I dargestellt werden, die durch Formel III repräsentiert werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Chloranil. Verbindungen der Formel I, die durch Formel Il repräsentiert werden, können dargestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV

IV

OH

oder eines Tautomeren davon mit einem Orthoester der Formel V(a) oder einem Thioorthoester der Formel V(b) ^R5 .

CH-C(OY)

V(a)

CH- C(SY)

V(D),

in denen Y eine Ci^-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe repräsentiert, zum Beispiel durch Erhitzen auf 50-200⁰C. Alternativ können Verbindungen der Formel I, die durch die Formel Il repräsentiert werden, in denen R₆ eine C₂_«-Alkanoyl-Gruppe darstellt, dargestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit oinem 2,2,6-Tri-Ci__e-alkyl-4H-1,3-diox-5-en-4-on, in dem die C|_e-Alkyl-Gruppen gleich oder verschieden sein können, zum Beispiel durch Erhitzen auf 5O-200°C in einer organischen Flüssigkeit.

Verbindungen der Formel I, die durch Formel Il repräsentiert werden, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel Vl, in der Rn Wasserstoff repräsentiert, oder eines Tautomeren davon, oder in der R)₁ eine Gruppe CO-Ru darstellt, worin R_n Wasserstoff, eine Benzyl-Gruppe oder eine C^-Alkyl-Gruppe ist, und Ri₂ repräsentiert CO-CHRgR₆, mit einer Base, zum Beispiel Piperidin in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol dargestellt werden.

Vl

Verbindungen der Formel I, die durch Formel III repräsentiert werden, können dargestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel I, die durch Formel Il repräsentiert werden, zum Beispiel durch Reaktion mit Natriumborhydrid. Verbindungen der Formel I, die durch Formel III repräsentiert werden, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII

COOR

CH- R

in der R^ eine C|_4-Alkyl-Gruppe oder eine Ein*y|-Gruppe repräsentiert, mit einer Verbindung der Formel VIII

VII

J V

VIII

zum Beispiel durch Erhitzen auf 50-200⁰C in einer organischen Flüssigkeit, zum Beispiel Toluen, dargestellt werden.

Verbindungen der Formel IV können dargestellt weiden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IX

^R10

mit einer Verbindung der Formel VIII, zum Beispiel durch Erhitzen auf 5O-200°C in einer organischen Flüssigkeit, zum Beispiel Toluen. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel VIII im Überschuß verwendet.

Verbindungon der Formel IV können dargestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel X mit einer Säure, zum Beispiel Salzsäure, oder mit einer Base, zum Beispiel einer Natriumhydroxid-Lösung.

Verbindungen der Formel V(a) können dargestellt werden zum Beispiel durch Umsetzen von Verbindungen der Formel R₆R₆CH-CN mit einem Alkohol der Formel Y-OH in Gegenwart einei wasserfreien Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoff, zu Verbindungen der Formel RsReCH-CI=NH)-OY in Form ihrer Salze, zum Beispiel Hydrochloride, die dann mit weiterem Alkohol

der Formel Y-OH umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel V (b) können dargestellt werden zum Beispiel aus Verbindungen der Formel RsReCH-CO-CI durch Reaktion mit Thiolen der Formel Y-SH in Gegenwart einer Lowis-Säure, zum B iLpiel Zinkchlorid. Verbindungen der Formel Vl, in denen R₁₁CO-R ₃ und R₁₂ CO-CHR₆Rs darstellt, können dargestellt werden durch Acylierung von Verbindungen der Formel Vl, in der Rn CO-R13 und R₎₂ Wasserstoff darstellt, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Säurehalogenid, zum Beispiel der Formel R₆R₆CH-CO-CI. Verbindungen der Formel Vl, in denen Rn CO-R₁₃ und R₁₂ Wasserstoff repräsentiert, können dargestellt werden durch Acylierung

von Verbindungen der Formel IV, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Säureanhydrid der Formel (R_n-CO)₂O in Gegenwarteines Salzes (zum Beispiel des Natriumsalzes) der entsprechenden Säure.

Verbindungen der Formel Vl, in denen R₁₁ und R₁₂ identisch sind und R₆R₆CH-CO repräsentieren, können dargestellt werden

durch Acylieren von Verbindungen der Formel IV zum Beispiel durch Verwendung eines Säureanhydrides der Formel(R₅R₆CH-CO)₂O in Gegenwart eines Salzes, zum Beispiel des Natriumsalzes, der entsprechenden Säure.

Verbindungen der Formel Vl, in denen R₁₂ CO-CHR₆Re und R₁₁ Wasserstoff repräsentiert, oder Tautomere davon können

dargestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel Vl, in der R₁₁CO-R₁₃ und R₁₂ CO-CHR₆R₆ repräsentiert, mit einer

Base, zum Beispiel Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol. Verbindungen der Formel VII können dargestellt werden durch Alkylierung oder Cycloalkylierung einer Verbindung der Formel Xl, zum Beispiel durch Reaktion mit Lithium-dialkylcuprat. Verbindungen der Formel VIII können dargestellt werden durch den Fachleuten bekannte Methoden.

CCOR

14

Xl

Verbindungen der Formel IX können dargestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XII

XII

in denen R₁₅ Wasserstoff repräsentiert, mit Malonsäure In Gegenwart eines Säurechlorids, zum Beispiel Pliosphorylchlorid und einer Lewis-Säure, zum Beispiel Zinkchlorid.

Verbindungen der Formel IX können dargestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XII, in denen R₎₆ Acetyl repräsentiert, mit einem Dialkylcarbonat der Formel (YO)₂CO, in der Y eins Ct-vAlkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe repräsentiert, zum Beispiel Dimethylcarbonat, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid.

Verbindungen der Formel X können dargestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IX mit einem Hydrazin der Formel VIII, zum Beispiel durch Erhitzen auf 50-200⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen. In Fällen, in denen ein Gemisch von Verbindungen der Formeln IV und X erhalten wird, können diese Verbindungen auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in einer organischen Flüssigkeit, zum Beispiel Dichlormethan, getrennt werden.

Verbindungen der Formel Xl können dargestellt werden durch bekannte Methoden.

Verbindungen der Formel XII können dargestellt werden durch bekannte Methoden.

Verbindungen der Formel II, in denen Rio Hydroxy repräsentiert, können dargestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II, in denen R_]0 eine C|_e-Alkoxy-Gruppe repräsentiert, mit einer Lewis-Säure, zum Beispiel Aluminiumchlorid.

Verbindungen der Formel II, in denen R₁₀ eine C₂-a-Alkoxycaronyl-Gruppe rspräsentiert, können dargestellt werden durch Acylieren von Verbindungen der Formel II, in denen R₎₀ Hydroxy repräsentiert, zum Beispiel mit dem entsprechenden Säurehalogenid. Verbindungen der Formel II, in denen R₅ und R₈ Wasserstoff repräsentieren, können dargestellt werden durch Oecarboxylieren von Verbindungen der Formel II, in denen R₅ Wasserstoff und R₆ Carboxyl repräsentiert, oder durch Hydrolysieren von Verbindungen der Formel II, in denen Re eine Gruppe repräsentiert, die zu einer Carboxyl-Gruppe hydrolysiert werden kann, zum Beispiel eine Alkoxycarbonyl-Gruppe oder Carbamoyl, zum Beispiel durch Reaktion mit Schwefelsäure, gefolgt von Decarboxylierung. Verbindungen der Formel II, in denen R₈ eine C^e-Alkylsulfinyl- oder eine <V_e-Alkylsulfonyl-Gruppe repräsentiert, können dargestellt werden durch Oxydation von Verbindungen der Forrr\el II, in denen R₆ eine C_t^-Alkylthio-Gruppe repräsentiert, mit, zum Beispiel, 3-Chlor-peroxybenzoesäure.

Vorbindungen der Formel IV können dargestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XIII

XIII.

in denen Ri₉ Carbamoyl repräsentiert, mit Verbindungen der Formel VIII.

Verbindungen der Formel XIII, in denon R₎₉ Carbamoyl repräsentiert, können dargestellt werden durch die Hydrolyse von Verbindungen der Formel XIII, in denen Rig Cyan repräsentiert,durcli Umsetzen zum Beispiel mit HCI-gesättigtem Methanol und dann Wasser.

Verbindungen der Formel XIII, in denen Ri₉ Cyan repräsentiert, können dargestellt werden durch Reaktion von Verbindungen der Formel XIV mit einer Base, zum Beispiel Natriumethylat.

XIV

CH-R_c

10

Verbindungen der Formel XIV können dargestellt werden aus Verbindungen der Formel XV durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid.

CHOH

XV

CH-R_r

Verbindungen der Formel XV können dargestellt werden aus Verbindungen der Formel XIII, in denen R₎₉ Wasserstoff repräsentiert, zum Beispiel durch Erhitzen mit Ethylformiat in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumethylat.

Einige Verbindungen der Formel I, wenn R₆ und R₈ Wasserstoff repräsentieren, zum Beispiel 2-{4-Chlor-phenyl)-4-methyl-|1 ]· benzopyrano|4,3-c)pyrazol-3(2H)-on, 2-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-|1 )-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on oder 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-|1 )-benzopyrano(4,3-c)pyrazol-3-(2H)-on, können sich In Gegenwart von wäßrigem Alkali und einer organischen Flüssigkeit, zum Beispiel einem Alkenol wie Isopropanol, umlagern zu Dimeren der Formel XVI

N N

XVI

In den obigen drei Fällen sind die gebildeten Dimeren folgende:

1-(4-Chlor-phenyl)-4-(1-[2-(4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro-Ii]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-4-ylidenmethyl)ethyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on,

1-(4-Fluor-phenyl)-4-(1-[2-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro[1]-benzopyraflo[4,3-c]pyrazol-4-ylidenmethyl]ethyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on,

1-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(1-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-4-ylidenmethyl]ethyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on.

Verbindungen der Formel XVI werden als weiterer Aspekt der Erfindung beansprucht.

Von bestimmten Zwischenprodukten der Formeln II, III, IV, V, Vl, VII, IX, X, XII, XIV und XV wird angenommen, daß sie neu seien.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht-limitierenden Beispiele illustriert.

Die therapeutische Wirkung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist demonstriert worden durch einen cutanen Hypertensivitätstest (CH-Test), in dem die Verbindungen parenteral an BALB/c-Mäuso verabreicht wurden. Dieser Test wurde in folgender Weise durchgeführt.

Weibliche BALB/c-Mäuse im Gewichtsbereich 10 bis 24g wurden in Gruppen zu je acht Tieren verwendet. Der Unterleib jeder Maus wurde rasiert, und 20μΙ einer Lösung eines sensitisierenden Mittels, 5Gew.-/Vol.-% Ethoxymethyl-2-phenyl-2-oxazolin-5-on (Oxazolon) in Aceton/Ethanol (1:1 nach Volumen), wurden auf das rasierte Gebiet gebracht. Unmittelbar nach der Sensibilisierung wurde die Testverbindung in einer der unten zusammengestellten Dosierungen intraperitoneal als Suspension in 1,5Vol./Vol.-% Sorbitanester, Handelsname Tween 80, in sterilem Wasser (100μΙ) injiziert. 100μ1 der gleichen Suspension wurden alle 24 Stunden während der nächsten 7 Tage ähnlich injiziert. Die verwendeten Dosierungen wurden aus folgenden Werten ausgewählt: 50,30,10,3,1,0,3,0,1,0,05 oder 0,01 mg/kg.

Zwei Gruppen zu acht BALB/c-Mäusen wurden gleichzeitig mit jedem Test in ähnlicher Weise wie oben beschrieben zur Kontrolle verwendet, ausgenommen, daß keine Testverbindung in den täglichen Injektionen enthalten war.

Am siebenten Tag nach der Sensibilisierung wurden 10μΙ einer Lösung von 1 % Gew./Vol. Oxazolon in Aceton:Olivenöl (1:1 oder 3:1 Vol.) auf ein Ohr (das angegriffene Ohr) jeder Test- und jeder Kontrollmaus aufgebracht. Nach 24 Stunden wurde die Dicke

des angegriffenen und des nicht angegriffenen Ohres des gleichen Tieres mit einem Schraubenmikrometer gemessen. Der

Unterschied in der Dicko des angegriffenen und des nicht angegriffenen Ohres des gleichen Tieres ist ein Maß für die Reaktion

dieses Tieres auf Oxazolon. Ein Vergleich zwischen der Reaktion der mit der Testverbindung behandelten Mäuse mit den

Kontrollmäusen zeigt die Wirksamkeit der Testverbindung als immunomodulatorisches Mittel. Die Verbindungen wurden als

wirksam bei olner bestimmten Dosis betrachtet, wenn eine 20%lge oder stärkere Reduktion der Ohrschwollung, die statistischsignifikant (p < 0,05) gemäß Dunnetts Test, zwischen den behandelten und den Kontrollgruppen in zwei von drei CH-Tests (oder,wo mehr als drei Tests durchgeführt wurden, einer Mehrheit der Tests) bei jener Dosis erreicht wurde (siehe ζ jrn Beispiellnt.Arch.Allergy,38,S.246-259|1970)).

Jede der Verbindungen der Formel I, illustriert in Tabelle A unten, war aktiv bei 50mg/kg in zwei von drei Tests bei 50mgAy,

wenn nichts anderes angegeben ist (siehe Anmerkungen am Ende der Tabelle). Die minimal wirksame Dosis (das ist dieniedrigste der verwendeten, bei der die Verbindung wi J oben definiert wirksam ist) für jode Verbindung ist in Tabelle Aangegeben.

Die Beispiel(Ex)-Nummer oder die neben jeder Verbindung stehende Nummer zeigt das oder die Verfahren, die die Darstellung

jener Verbindung in den Beispielen illustriert.

Tabelle A Ex Verbindungsname Minimal wirk

sam·» Dosis mg/kg

36 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-[1 )-benzopyrano[4,3-c]pvrazoi-3(2H)-on 0,3

37 2-(4-Fluor-phenyl)-4-methvl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 1

38 2-(3-Chlor-phenyl)-4-methy l-(1 ]-benzopyrano|4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 3

39 2-(4-Methoxy-phenyl)-4-methyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

40 2-(4-Chlor-phenyl)-4-ethyl-|1 ]-benzopyrano(4,3-cjpyrazol-3(2H)-on 50

41 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyr8Jol-4- 3 ylessigsäureethylester

42 4-Methyl-2-phenyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50(a) 43/ 4-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 10 96

44 2-(4-Brom-phenyl)-4-methyl-|1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 1

45 2-(3-Chlor-4-f luor-phenyl)-4-methyl-[1 l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 0,3

46 2-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-4-r.iethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on 3

47 4-Methyl-2-(trifluormethyi-phenyl)-|1 l-benzopyrano|4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 1

48 2-(4-Chlor-phenyl)-7-fluor-4-methyl-[1]-benzopyranc[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

49 8-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-(1 ]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

50 2-(4-Chlor-phenyl)-4,8-dimethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50 61 2-(4-Chlor-phenyl)-9-methoxy-4-methyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on 50

52 2-(4-Chlor-phonyl)-4,9-dimethyl-[1 )-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on 50

53 2-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-|1 )-benzopyrano[4,3-clpyrazol-4- 3 ylessigsäureethylester

54 2-(4-Chlor-phenyl)-8-fluor-4-methyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-ojpyrazol-3(2H)-on 0,1

55 7-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-4-methyl-|1 ]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

56 2-(4-Chlor-phenyl)-8-hydroxy-4-methyl-[1 l-benzopyrano[4,3-cIpyrazol-3(2H)-on 50

57 4-Methyl-2-(4-methylthio-phenyl)-[1 ]-benzopyranoI4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 3

58 2-(4-Chlor-phenyl)-9-ethoxy-4-methyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazül-3(2H)-on 3

59 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-8-nitro-[1 ]-benzopyrano(4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

60 2-(4-Chlor-phenyl)-8-ethyl-4-methyl [1)-benzopyranoi.4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

61 6-Chlor-4-methyl-2-phenyl-[1]-benzooyr no[4,3-c]pyra/ol-3(2H)-on 50

62 2-(4-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-methyl-[1' ienzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

63 2-(4-Chlor-phenyl)-6,8-difluor-4-ma · (1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

64 4-Brommethyl-2-(4-chlor-phenyl)-[ jenzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

65 4-Chlormethyl-2-(4-chlor-phenyl)-(1 j-benzopyrano|4,3-clpvrazol-3(2H)-on 3

66 2-(4-Chlor-phenyl)-6-methoxy-4-methyl-(1 ]-benzopyrar.o[4,3c]pyrazol-3(2H)-on 50

67 4-Methyl-2-(4-methylsulfinyl-phenyl)-[1 ]-benzopyrano(4,3-cJpyrazol-3(2H)-on 50 69 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylthiomethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]p/razol-3!2H)-on 3

74 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-(1 l-benzopyrano!4,3-^)pyrazol-4-ylacetamid 50

75 2-(4-Chlor-phenyl)-a-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 ]-b9nzopyrano[4,3-f:|pyrazol-4- 50 ylessigsäureethylester

76 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-4- 0,3 ylessigsäurepropylester

77 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]p_/iazol-4- 0,3 ylessigsäureisopropylester

78 2-(4-Chlor-phenyl)-4-cyclopropyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

79 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1 J-benzopyrano(4,3-c]pyrazol-4- 3 ylessigsäuremethylester

80 2-(4-Chlor-phenyl)-4-ethylthiomethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

81 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 l-benzopyranol^-cipyrazol-g- 50 ylessigsäure

Ex Verbindungsname Minimal wirk

same Dosis mg/kg

82 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-I1 |-benzopyrano[4,3-clpyrazol-8- 50 (b) ylessigsfture

83 2-(4-Chlor-phenvl)-4-acetonyl-[1 l-benzopyrano[4,3-ulpyrazol-3(2H)-on 3

84 2-(4-Chlor-phenyl)-9-hydroxy-4-methyl-[11-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 3

85 2-(4-Chlor-phenyl)-7-hydroxy-4-rnethyi-l1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

86 2-(4-Cb\or-pheny\)-e-hydTOxy-4-me\by\-['\ )-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

87 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylsulfonylmethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-o]pyrazol-3(2H)-oii 50

88 2-(4-Ch!or-phenyl)-4-methyl8ulfinylmethyl-I1 l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 50

89 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-(1 )-benzopyrano|4,3-c]pyrazol-8- 3 ylpropionsäure

90 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 l-benzopyrano|4,3-c]pyrazol-8- 3 ylbuttersäure

91/ 2-(4-Chlor-phθnyl)-4-mθthyl·I1l·benzopyranoί4,3 c]pyrazol·3(2H)-oπ 0,1

97 2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-clpyrazol- 3 3(2H)-on

98 2-(3-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1 )-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 3

99 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1 J-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

100 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on 3(c)

101 2-{4-Fluor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1)-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2H)-on 50

102 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1 ]benzopyrano|4,3-c]pyrazol-4-ylessigsäure 50

103 1 -(4-Chlor-phenyl)-4-(1 -[2-{4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro-[1 ]-benzopyrano 3 [4,3-c]pyrazol-4-ylidenmethyl]ethyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on

104 1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro-[1 ]- 50 benzopyranoI4,3-clpyrazol-4-ylidenmethyl]eihyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on

3emerkungen

a): Aktivität in drei von fünf Tests bei 50mg/kg.

b): Aktivität in einem Test bei 50mg/kg und Aktivität in einem Test bei 18mg/kg.

c): Aktivität in einem Einzeltest bei 50mg/kg und Aktivität in beiden Tests bei 30mg/kg.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch Aktivität in einer Vielzahl anderer In-vivo-Prüfungen, die die Verwendbarkeit der Verbindungen als Immunomodulantien zeigen, insbesondere bei der Unterdrückung der Immunreaktion. Die Verabreichung der Verbindungen wurde oral, parenteral oder topisch vorgenommen. Einige Verbindungen wurden in einem Test als wirksam gefunden, der ihren Einfluß auf die humorale Immunität durch Prüfung der Seren bestimmt, die am Ende des Oxazolon-induzierten cutanen Hypertensivitätstest gesammelt wurden, der oben (CH-Test) beschrieben wurde für Änderungen

in der Menge der Anti-oxazo'onantikörper, die gebildet wurden, und einem Transplantat-Wirt-Test, ähnlich jenem, der von

Smith, S. R., Terminelli, C, Kipilman, CT. und Smith, Y., J.lmmunopharmacology 1981; 3(2), 133-170, verwendet wurde. In den Beispielen beziehen sich Anteile und Prozentsätze auf das Gewicht und die Zusammensetzungen gemischter Lösungsmittel auf das Volumen. Die Charakterisierung erfolgte durch Elementaranalyse und durch eine oder mehrere der

folgenden spektroskopischen Techniken: Kernmagnetische Resonanz, Irn.arot- und Massenspektroskopie.

Beispiel 1

Gepulvertes Aluminumchlorid (97,4g) wurde portionsweise unter Rühren zu 2-Fluor-phenylacetat (74,9g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 150⁰C erhitzt und fürzwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch v.ürde auf 4OX gekühlt, und der gebildete Feststoff wurde zu Eiswasser (300ml) mit konz. Salzsäure (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserdampf destilliert, das Destillat abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben S'-Fluor^'-hydroxy-acetophenon, F. 75-77°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus ö'-Fluor^'-hydroxy-acetophenon (10g) und absolutem Toluen (130ml) wurde innerhalb von 20 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (6,17g; 60%ige Dispersion in Mineralöl) in absolutem Toluen (130ml) getropft, das unter Stickstoff zum Sieden erhitzt wurde. Das Kochen wurde für weitere 10 Minuten fortgesetzt, während eine Lösung von Diethylcarbonat (15,7 ml) in absolutem Toluen (130 ml) innerhalb von 25 Minuten zugetroptt wurde. Dieses Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Npch dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf eiskalte 2 m Salzsäure (700 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann in 4 m wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (325 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit 5m Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 6-Fluor-4-hydroxy-cumarin, F. 250-251 "C.

Table 1

	XII	Rio	XII	Amount of Reactants	Diethyl	Total	Reflux	m.p.of	Notes
Example	Re		(g)	Sodium	carbonate	Toluene	Time	TX
			12,0	hydride	(g)	(ml)	(hours)	ro
		H	40,0	Ig)	18,4	450	24	246-248	(1)(2)(3)
3	3-F	H	14,3	8,45	68,5	450	20	190-192
4	S-C2H6	H	14,0	22,0	20,3	450	24	244-246	(4)
5	3-OCH3	5-F	7,77	19,5	480	A	236-240
6	3-F		7,32

m. p. = melting point

(1): Recrystallised from industrial methylated spirit

(2): 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil used

(3): Starting material-prepared in Example 1

(4): Recrystallised from propan-2-ol.

Beispiele 3-6

Auf einem ähnlichen Wege wie In Beispiel 2 beschrieben wurden Verbindungen der Formel IX aus Verbindungen der Formel XII dargestellt, wie in Tabelle 1 zusammengefaßt.

In jeder Ausgangsverbindung der Formel XII repräsentiert Ru CO-CHs. Ra und Rio sind wie In Tabelle 1 angegeben.

Die Verbindungen der Formel IX, die in den Beispielen 3-6 dargestellt wurden, sind folgende:

Beispiel 3: 8-Fluor-4-hydroxy-cumarin

Beispiel 4: 6-Ethyl-4-hydroxy-cumarin

Beispiel 5: 4-Hydroxy-8-methoxy-cumarin

Beispiel 6: 6,8-Difluor-4-hydroxy-cumarin

Beispiel 7

a) 2-Fluor-6-methoxy-benzonitril (34 g) wurde unter Rühren portionsweise innerhalb von 10-15 Minuten zu einer Suspension von Methylmagnesiumiodid, dargestellt aus Magnesium (6,5g) und Methyliodid (38,4g), in To.'uen (300ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und gerührt, dann abgekühlt auf Raumtemperatur und mit 3 m Salzsäure (200 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rühren und R Jckfluß erhitzt, dann auf Raumtemperaturabgekühlt, dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schich; wurde mit Ether extrahiert, die vereinigten Ether- und Toluenextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu einem Öl (41,1 g). Eine Lösung dieses Öls (36g) in Dichlormethan (250ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Bortribromid (35,7g) in Dichlormethan (60ml) bei -70 bis -80°C innerhalb von 25 Minuten versetzt. Das Gemisch wurds 10 Minuten lang bei -80⁰C gerührt und dann auf O⁰C erwärmt. Wasser wurde zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft zu einem Öl, das im Vakuum destilliert wurde und 2'-Fluor-6'-hydroxy-acetophenon, Κρ.₀,₂170-172"C, ergab.

b) 2'-Fluor-6'-hydroxy-acetophenon (30g) wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (17,1 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in absolutem Toluen (400ml) gegeben, das unter S'lckstoff und Rückfluß erhitzt wurde. Nach weiterem 20 Minuten langem Kochen wurde Disthylcarbonat (50,8g) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann tropfenweise mit Wasser (150ml) versetzt.TJach der Abtrennung wurde die wäßrige Phase mit Ether gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab nach Trocknen und Umkristallisieren aus Ethylacetat ö-Ethoxy^-hydroxy-cumarin, F. 110-111 °C.

c) Ein Gemisch aus ö-Ethoxy^-hydroxy-cumarin (4,2g) und4-Chlorphenylhydrazin (3,7g) in Xylen (20ml) wurde 6 Stunden lang unter Entfernung des während der Reaktion entstehenden Wassers unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Xylen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol (50ml) und konzentrierter Salzsäure (50ml) 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und ergab einen Feststoff, der getrocknet wurde und 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(6-ethoxy-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on ergab.

Beispiel 8

a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-cumarin (17,2g) und 3,4-Dichlorphonylhydrazin (18,8g) in absolutem Toluen (174 ml) wurde 4,25 Stunden lang unter Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und dann filtriert, es ergab sich ein Feststoff, ein Gemisch aus 1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on und 4-|2-(3,4-Dichlor-phenyl)hydrazino]cumarin. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan (etwa 500ml) erhitzt. Nach Heißfiltration und Abkühlen der Flüssigkeit schied sich ein festes Produkt ab, das 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 196-200⁰C, darstellte.

Beispiele 9-32

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, wurden Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX dargestellt, wie nachstehend in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Substituenten R₇ und R₈ der Verbindungen VIII und die Substituenten R₉ und R,_o der Verbindungen IX sind in Tabelle 2 angegeben.

Anmerkungen (1): Die siedende Lösung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel abgedampft, dabei ergab sich ein Feststoff vor dem Erhitzen mit Dichlormethan.

(2): Umkristallisation aus Acetonitril (3): Umkristallisation aus Cyclohexan (4): Dichlormethan-Extrakte wurden zur Trockne eingedampft.

(5): Ausgangsmaterial war ein Gemisch aus 5-Methyl-4-hydroxycumarin und 7-Methyl-4-hydroxy-cumarin.

(6): Gewünschte Verbindung IV, erhalten durch fraktionierte Kristallisation eines Isomerengemisches aus Dichlormethan.

(7): Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, bis das Produkt kristallisierte.

(8): Reaktionsgemisch wurde filtriert und ergab IV.

(9): Dichlormethan-Extrakte wurden eingedampft, der Rückstand mit Ether behandelt.

(10): p-Toluensulfonsäure wurde als Katalysator verwendet.

(11): Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel abgedampft. Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert.

(12): Rohprodukt aus Toluen statt aus Dichlormethan umkristallisiert.

Die Verbindungen der Formel IV, dargestellt in den Beispielen 9-32, waren folgende:

Tabelle

	VIII	Re	IX	Rto	Amount of Reactants	VIII	Toluene	Reflux	m. p.of	Notes
Ex	R;		R8		IX	(g)	(ml)	Time	IV
					(g)			(hours)	(0C)
		H		H		11.7	153	4.2	170-173
9	F	H	H	5.03	15.0	50	?.O	146-148	(1)(2)
10	Cl	H	H	H	4.86	21.7	5UO	2.0	133-135	(1X2)
11	OCH3	H	H	H	23.1	4.12	50	2.0	119-121	(3)
12	H	H	H	H	5.62	11.1	100	2.0	180-182	(1X2)
13	CH3	H	H	H	13.4	20.1	122	2.2 .	195-198
14	Br	Cl	H	H	11.6	9.7	100	3.5	191-193
15	F	Cl	H	H	6.5	2.7	10	4.0	157-159	(4)
16	CH3	H	H	H	2.0	3.0	15	4.0	174-177	(4)
17	CF3	H	H	7-F	1.97	1.18	15	4.0	172-174	(4) I
18	Cl	H	H	6-CI	1.0	2.14	15	4	217-221	I
19	Cl	H	H	6-CH3	1.96	21.4	150	4	232-234	I
20	Cl	H	H	5-CH3	17.6	6.07	55	3	183-185	(5)(6) I
21	Cl	H	H	6-F	5.0	7.83	60	2.5	180-183	(7) I
22	Cl	H	H	7-CI	6.0	2.25	35	3	198-199	(4)
23	Cl	H	H	6-OCH3	2.10	15.2	82	7.5	197-203	(8)
24	Cl	H	H	H	9.20	12.1	100	1	138-140	(9)
25	SCH3	H	H	7-OCH3	8.46	11.0	140	5	189-190	(4)
26	Cl	H	H	6-NO2	10.0	10.5	100	8	220	(10)
27	Cl	H	H	6-C2H6	7.3	4.9	120	4	192-194	(11)
28	Cl	H	H	8-CI	5.5	5.56	200.	24	208-210	(12)
29	H	H	H	8-F	6.74	5.35	100	24	219-221	(2)
30	Cl	H	H	8-OCH3	4.5	3.62	100	24	204-206	(12)
31	Cl	H	H	8-F	3.25	4.85	100	1	229-232	(4) 1
32	Cl	6-F	4.4

Ex = Example

m.p. = melting point

Beispiel 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Verbindung 1-(4-Fluor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(3-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-pvrazolin-5-on 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-(p-tolyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(4-Brom-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-oti 1-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(4-fluor-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(5-chlor-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-2-pyrazolin-5-on 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydr.oxy-6-methyl-phenyl)-2-pyrazolin-5-on

24 25 26 27 28 29 30 31 32

1-(4-Chlcr-phenyli-3-(5-fluor-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on3-(4-Chlor-2-hydroxy-phenyl)-1-(4-chlor-phenyl)-2-pyrazolin-5-on1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hyciroxy-5-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-(4-rnethylthio-phenyl)-2-pyrazolln-5-on1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-5-nltro-phenyl)-2-pyrazülin-5-on1-(4-Chlor-phenyl)-3-(5-ethyl-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on3-(3-Chlor-2-hydroxy-phenyl)-1-phenyl-2-pyrazolin-5-on

1-(4-Chlor-phenyl)-3-(3-fluor-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on1-(4-Chlor-Dhenyl)-3-(3,5-difluor-2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on.

Beispiel 33

a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-cumarin (10,8g) und 4-Chlor-phenylhydrazin (9,5g) im absolutem Toluen (110ml) wurde unter Rühren und Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch blieb über Nacht bei Raumtemperatur stehen, der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert. Er wurde in Dichlormethan (etwa 200 ml) gekocht und heiß filtriert und ergab nach Umkristallisation aus industriellem, vergälltem Alkohol 4-[2-(4-Chlorphenyl)hydrazino]cumarin, F. 226-229⁰C.

b) Ein Gemisch von 4-[2-(4-Chlor-phenyl)hydrazino) cumarin (2,86g), Ethanol (25OmI) und 5m Salzsäure (2ml) wurde unter Rühren 21,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Dichlormethan-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt und ergaben 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F.182-187°C.

Beispiel 34

a) Ein Gemisch aus4-Hydroxy-5-methoxy-cumarin (6,5g), 4-Chlorphenylhydrazin (7,3g) und absolutem Toluen (66ml) wurde unter Rühren und Rückflußkochen unter Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers erhitzt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 4-[2-(4-Chlor-phenyl)hydrazino]-5-methoxy-cumarin, F.206-209°C.

b) Ein Gemisch von 4-(2-(4-Chlor-phenyl)hydrazino]-5-methoxycumarin (1,58g), 5m wäßrigem Natriumhydroxid (1 ml) und vergälltem Alkohol (100 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Dichlormethan-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und ergab nach dem Filtrieren 1 -(4-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxy-6-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 185-188⁰C.

Beispiel 35 Ein Gemisch aus 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1-(4-methylthio-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (2,3g) (Beispiel 25), 3-Chlor-

peroxybenzoesäure(1,"/g; 80%) und Dichlormethan (172 ml) wurde 66 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemischwurde mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, dann Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurdeaus Toluen/Petroletner (Kp. 62-68⁰C) umkristallisiert und ergab 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1 -(4-methylsulfinyl-phenyl)-2-pyrazolin-5-on,F.76-80°C.

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (2,0g) (Beispiel 8) und Orthoessigsäuretriethylester (3,41 ml) wurde für 10 Minuten unter Rühren auf 130-135⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperaturabgekühlt und 16 Stunden bei dieserTemperatur gehalten. Dann wurde mit Ether behandelt, das feste Produkt abgetrennt und getrocknet und ergab 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-[1]-benz<Jpyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on, F. 207-211⁰C.

Beispiele 37-68

In ähnlicher Weise wie der in Beispiel 36 beschriebenen wurden Verbindungen der Formel Il durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen dor Formel V(a) dargestellt und in Tabelle 3 zusammengefaßt. Die Substituenten R7, Rs, Rg und R₁₀ der Verbindungen IVsind in Tabelle 3 angegeben. In den Verbindungen der Formel V (a) repräsentiert Ri₈ R₆R₈CH und Y C₂H₆, wenn nichts anderes angegeben ist. In der Spalte Beispiel-Nr. zeigt die in Klammern angegebene Nummer die Beispiel-Nr., die die Darstellung von Verbindungen der Formel IV illustriert. Die Menge der Verbindungen V (a) ist in Millilitern angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.

Table 3

	R7	R8	IV	Rio	Va	Amount of	Va	Heating	m.p. of	Notes
						Reactants	(ml)	Time	Il
Example			R9		R18	IV		(mins)	(0C)
	F	H		H		(g)	6.0	10	183-187
	H	Cl		H			6.75	60	171-173	(1)
37(9)	OCH3	H	H	H	CH3	3.0	11.7	60	177-179	(2)
38(10)	Cl	H	H	H	CH3	3.52	9.0	10	167-171
39(11)	Cl	H	H	H	CH3	6.0	7.02	10	159-161
40 (91 a)	H	H	H	H	C2H6	4.29	5.49	60	163-165	(1)
41 (91 a)	CH3	H	H	H	CH2COOC2H6	2.87	14.0	60	162-164	(3)
42(12)		H	CH3	2.52
43(13)		H	CH3	6.76

	R7	R8	IV	Rio	Va	Amount of	Va	Heating	-16-	284 019
						Reactants	(ml)	Time
Table 3 continued			Re		R1B	IV		(mins)
	Br	H		H		(g)	6.6	20
	F	Cl		H			11.2	20	m.p.of	Notes
Example	CH3	Ci	H	H	CH3	4.0	1.79	15	Il
	CF3	H	H	H	CH3	3.1	0.86	15	(0C)
	Cl	H	H	4-F	CH3	1.0	0.91	15	196-199
44(14)	Cl	H	H	5-CI	CH3	0.5	1.1	10	204-207
45(15)	Cl	H	H	5-CHa	CH3	0.5	8.2	10	188-190	(5)
46(16)	Cl	H	H	6-CCH3	CH3	0.65	1.9	25	199-200	(5)
47(17)	Cl *	H	H	6-CH3	CH3	3.00	0.9	15	194-198	(5)
48(18)	F	H	H	H	CH3	1.10	3.1 g	15	190-192
49(19)	Cl	H	H	5-F	CH3	0.50	2.75	10	195-197
50(20)	Cl	H	H	4-CI	CH2COOC2H6	1.20	1.7	15	226-230
51(34)	Cl	H	H	5-OH	CH3	1.52	5.6	10	208-210
52(21)	SCH1	H	H	H	CH3	1.00	5.5	10	152-154
53(9)	Cl	H	H	6-OC2H6	CH3	1.40	4.9g	35	187-189
54(22)	Cl	H	H	5-NO2	CH3	3.00	15.0	90	230-231
55(23)	Cl	H	H	5-C2H6	CH3	2.8	5.8 g	30	315-319
56 (82 a)	H	H	H	3-CI	CH3	7.0	10.0	30	174-176
57(25)	Cl	H	H	3-F	CH3	3.7	8.0	30	216-218
58 (7c)	Cl	H	H	5-F	CH3	3.0	1.8	10	257-258	(6)
59(27)	Cl	H	H	H	CH3	2.0	20.Og	50	193-194
60(28)	Cl	H	3-F	H	CH3	1.05	2.31 g	10.	209-211	(4)(7)
61 (29)	Cl	H	H	3-OCH3	CH2Br	8.0	5.2	30	232-234	(4)(7)
62(30)	SOCH3	H	H	H	CH2CI	1.43	1.2	20	214-216
63(32)	Cl	H	H	4-OCH3	CH3	3.0	3.91	15	207-208	(8)
64(91 a)			H		CH3	0.7		237-240	(9)
65(91 a)			H		CH3	2.30		243-245	(4)
66(31)						228-230
67 (35)						201-204
68(26)

Anmerkungen

(1): Umkristallisation aus lsopropanol

(2): Umkristallisation aus Acetonitril

(3): Umkristallisation aus Propanol

(4): Reaktanten wurden auf 135-145⁰C erhitzt.

(5): Reaktanten wurden auf 125°C erhitzt.

(6): Reinigung durch Lösen in Dichlormethan und Verdünnen mit vergälltem Alkohol, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats.

(7): Umkristallisation aus Ethylacetat

(8): Toluen-Zugabezu den Reaktanten und Kochen des Gemisches unter Rückfluß

(9): Y = CH₃ in Formel V(a).

Beispiel 69

a) Stufe A Eine Lösung von Methylthioacetonitril (100g) und Methanol (47 ml) in absolutem Ether (644 ml) wurde t ^i 0-5°C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch konnte sich innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. D is resultierende feste Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab Methylthioacetimidsäuremeth> iesterhydrochlorid als klebrigen Feststoff.

b) Stufe B Ein Gemisch aus Methylthioacetimidsäuremethylesterhydrochlorid (aus 69a) und Methanol (551 ml) v.Lvde bei 35-45⁰C gerührt und dann für 72 Stunden bei Raumtemperatur Gelassen. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft, es ergab sich ein Öl mit einsr geringen Menge jines Feststoffs, der durch Baumwolle abfiltriert wurde, wobei sich Methylthio-orthoessigsäuretrimethylester als Öl ergab. Kp.₆ 96-104⁰C.

c) Stufe C Methylthio-orthoessigsäuretrimethylester(5ml)wurdezu 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (2,87g) (Beispiel 91 a) gegeben, das Gemisch wurde auf 135-145⁰C für 10 Minuten erhitzt, mit Ether behandelt (10ml) und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit viel Wasser gewaschen, dann mit viel Ether und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylthiomethyl-(1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-(2 H)-on, F. 215-217°C.

Table 4

Stage A - Preparation of imidate hydrochlorides

Example	Nitrile	Amount	Alcohol	Amount	Amount of
		(g)			Ether (ml)
70	NCCH2CONH2	79.8	C2H6OH	110ml	536(2)
71	NCCH(CH3)CO2C2H6	30.5	C2H6OH	14ml	134 (3) (4)
72	NCCHjCO2C3H7(n)	30.5	In)C3H7OH	18.5ml	134(3)
73	NCCH2CO2C3H7(I)	15.0	CH3OH	4.2 g	70(1)

Stage β - preparation of ortho esters

Example	Alcohol	Amount of	Temperature	Heating	Boiling Point
		alcohol	0C	Time	ofVa
				(hours)
70	C2H5OH	75OmI(D	40-45	22	decomposes on heating
71	C2H6OH	18OmI(D	45-50	24	130-1420COOnImHg)
72	In)C3H7OH	18OmI(D	45-50	24	165-l75°C(5mmHg)
73	CH3OH	53 ml (5)	30-40	16	180-l90°C(10mmHg)

Beispiele 70-73

In einer Weise, ähnlich der in Beispiel 69, Stufen A und B beschriebenen, wurden die Verbindungen der Formel V(a) dargestellt, wie in Tabelle 4 zusammengefaßt.

Anmerkungen

(1): Am Ende dar Reaktion wurde Ether zugesetzt.

(2): Zugabe von absolutem Dioxan (110 ml) zur Steigerung der Löslichkeit und Zugabe von Ether (250 ml) am Ende der Reaktion.

(3): Eindampfen des Reaktionsgemisches, um das Imidat zu erhalten.

(4): Umkristallisation aus Ether.

(5): Zugabe von Ether (290ml) zum Start der Reaktion.

Die nach Stufe B dargestellten Verbindungen in Tabelle 4 sind folgende:

Beispiel 70: Carbamoyl-orthoessigsäuretriethylestsr

Beispiel 71: 2-Ethoxycarbonyl-orthopropionsäuretriethylester

Beispiel 72: Propoxycarbonyl-orthoessigsäuretriethylester

Beispiel 73: Isopropoxycarbonyl-orthoessigsäuretrimethylester

Beispiele 74-77

In einer Weise, ähnlich der in Beispiel 69, Stufe C beschriebenen, wurden Verbindungen der Formel Il aus Verbindungen der Formel V(a) und IV dargestellt, wie unten in Tabelle 5 zusammengefaßt. In Verbindungen der Formel V(a) repräsentiert R₁₈ R₆RbCH und in Verbindungen der Formel IV sind R7, R₈, Ro und R₁₀ wie in Tabelle 5 angegeben.'

Table 5

	R7	R8	IV	Rio	Va	IV	Va	Heating	m.p.of	Notes
Ex			R9		R18	Amount	Amount	Time	HCC)
						(g)	(g)	(mins)
	Cl	H		H		2.87	6.15	10	253-256	(1)(4)
74	C!	H	H	H	CH2CONH2	2.87	\44	30	130-134	(2) (4)
75	Cl	H	H	H	CH(CH3)COOC2H6	2.87	8.7	40	138-140	(2) (3)
76	Cl	H	H	H	CH2COOC3H7In)	0.46	2.0	15	124-126	(D
77		H	CH2COOC3H7(I)

Ex = Example

m.p. = melting Point

(1): Reactants heated at 125-135⁰C.

(2): Reaction mixture cooled and triturated with industrial methylated spirit. Product collected by filtration.

(3): Y = n-C₃H₇ in formula V(a).

(4): Y = C₂H₅ in formula V(a).

Beispiel 78

a) Ein Gemisch von 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hyclroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (1,43g) (Beispiel 91 a) und Acetanhydrid (7,5ml) wurde mit wasserfreiem Natriumacetat (0,41 g) behandelt und 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung aus Wasser und Petrolether (Kp. 62-68⁰C, 9:1) gegossen. Das gesammelte feste Produkt wurde mit Wasser und Petrolether (Kp. 62-68°C) gewaschen, getrocknet und ergab 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-pyrazolyl-acetat, F. 108-11O⁰C.

b) Cyclopropancarbonsäurechlorid (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-5-pyra2olyl-acetat (3,29g) in absolutem Tetrahydrofuran (50ml) und Triethylamin (3ml) bei 0-5⁰C unter Rühren zugegeben, das Gemisch wurde unter Rühren innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser (10 Volumenteile) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2-[2-Acetoxy-1-(4-chlor-phenyl)-3-pyrazolyllphenyl-cyclopropancarboxylat als öliges Produkt.

c) Ein Gemisch von 2-[5-Acetoxy-1-(4-chlor-phenyl)-3-pyrazolyl]phenyl-cyclopropancarboxylat (aus 78b), Piperidin (1 ml) und absolutem Ethanol (30ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene feste Produkt wurde gesammelt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-cyclopropyl-(1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2 H)-Gn, F. 240 bis 243⁰C.

Beispiel 79

a) Ähnlich wie in Beispiel 78a ergab ein Gemisch aus 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyralin-5-on (1,9g) (Beispiel 91 a), Butyranhydrid (10ml) und Natriumbutyrat (0,73g) ergab Buttersäure-1-(4-chlor-phenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)pyrazol-5-ylester,F.119-122°C.

b) Malonsäuremethylesterchlorid (1,2 ml) wurde unter Rühren zu einem Gemisch von Buttersäure-1-(4-chlor-phenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)pyrazol-5-ylester (3,57g) in absolutem Tetrahydrofuran (50ml) und Triethylamin (1,5ml) bei 0-5⁰C zugetropft. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde weiteres Malonsäuremethylesterchlorid (0,6ml) und Triethylamin (0,75ml) zugesetzt. Nach weiterem 24stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ähnlicher Weise wia in Beispiel 7P b behandelt und ergab ein Öl, aus dem nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Behandeln mit Ether entfernt wurde.

c) Dieses Produkt wurde 1,5 Stunden lang in absolutem Toluen (25ml) und Piperidin (1ml) unter Rückfluß gekocht. Nachdem Abkühlen wurde abfiltriert, und es ergab sich 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3,]pyrazol-4-ylessigsäuremethylester, F.170-172°C.

Beispiel 80

2-Ethylthic-acetylchlorid (1ml) wurde unter Rühren bei 0-5⁰C zu einem Gemisch aus 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-5-pyrazolyl-butyrat (3,57g) (Beispiel 79a) in absolutem Tetrahydrofuran (50ml) und Triethylamin (1,5ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0-5⁰C abgekühlt und mit weiterem Triethylamin (0,5 ml) und 2-Ethylthio-acetylchlorid (0,5ml) versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 78 b behandelt, wobei ein Gummi erhalten wurde, der in absolutem Ethanol (20ml) mit Piperidin (1 ml) 35 Minuten lang gerührt wurde. Nach dem Abkühlen ergab das Gemisch nach dem Filtrieren 2-(4-Chlor-phenyl)-4-ethylthiomethyl-[1]-benzopyranoI4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on, F. 167 ⁰C.

Beispiel 81

a) Ein Gemisch aus 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-6-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (1,52g) (Beispiel 34), Aluminiumchlorid (2,54g) und absolutem Xylen (16ml) wurde 35 Minuten lang bei 100-110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Xylen abdekantiert und 2m Salzsäure (32,6ml) und Eis zu dem zurückgebliebenen braunen Gummi gegeben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus wäßrigem vergälltem Alkohol umkristallisiert und ergab 1-(4-Chlor-phenyl)-3-2,6-dihydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F.29O-293°C.

b) 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2,6-dihydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (1,36g), Acetanhydrid (6,75ml) und Natriumacetat (0,37g) wurden 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres Natriumacetat (0,74g) zugegeben und das Rühren für weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde zu einer Mischung aus Wasser und Petrolether (Kp. 60-80⁰C, 9:1) gegeben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und nach dem Trocknen in einem Gemisch aus absolutem Tetrahydrofuran (26ml) und Triethylamin (1,42ml) in einem Eis-Wasser-Bad gerührt, während Acetylchlorid (0,74ml) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde für 3,3 Stunden gerührt und dann in Wasser gegeben (10 Volumenanteile). Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und ergab 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2,6-diacetoxy-phenyl)-5-pyrazolyl-acetat, F. 140-142"C.

c) Ein Gemisch aus Essigsäure-1-(4-chlor-phenyl)-3-(2,6-diacetoxy-phenyl)pyrazol-5-ylester (1,2g), Piperidin (0,28ml) und Ethanol (5,5ml) wurde 30' .nuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ergab Ess;nsäure-2-(4-chior-phenylM-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 l-henzopyrano[4,3-c]pyrazol-9-ylester, F. 233-236⁰C.

Beispiel 82

a) 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (5,5g) (Beispiel 24), Aluminiumchlorid (9,35g) und absolutes Xylen (66ml) wurden unter Rühren eine Stunde lang auf 100⁰C erhitzt, dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 81 a behandelt und ergaben nach Umkristallisieren aus Methanol 1-(4-Chlor phenyl)-3-(2,5-dihydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 220-225⁰C.

b) 1-(4-Chlor-phenyl)-2-pyrbiclin-5-on (0,6g), Acetanhydrid (3ml) und wasserfreies Natriumacetat (0,5g) wurden unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde In Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Eindampfen dor Ethylaceiat-Lösung ergab ein Öl, das mit Piperidin (0,2ml) drei Stunden lang in absolutem Ethanol (4ml) unto, rti'ckfluß gekocht wurde. Der erhaltene Feststoff wurde nach dem Erkalten abfiltriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-8-yl-acetat, F. 192-194°C.

Beispiel 83

Ein Gemisch aus 2,2,6-Trinriethyl"4H-1,3-diox-5-en-4-on (2,85g) in Xylen (15ml) wurde innerhalb von 15 Minuten unter Rühren bei 130-135"C unter Abdestillieren des niedrig siedenden Materials zu einer Lösung von 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-pyrazolin-5-on (3,8g) (Beispiel 91 b) in Xylen (20ml) zugetropft. Das Gemisch wurde unter Rühren für 30 Minuten erhitzt, dann wurde innerhalb von 10 Minuten weiteres 2,2,6-Triniethyl-4H-1,3-diox-5-en-4-on (1,4g) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rühren erhitzt, dann das Xylen im Vakuum entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-(2-oxo-propyl)-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3-(2H)-on, F. 167 bis 168⁰C.

Beispiel 84

Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-9-methoxy-4-methyl-(1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (0,50g) (Beispiel 51) und Aluminiumchlorid (0,78g) in absolutem Xylen (4,8ml) wurde in ein vorgeheiztes ölbad plaziert und 35 Minuten lang auf 100 bis 11O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 2m Salzsäure (10ml) un^ ils zugegeben; der erhaltene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-9-hydroxy-4-methyl-[1]-benzc jyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)on, F. 213-215⁰C.

Beispiel 85

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 84 wurden 2-(4-Chlor-phenyl)-7-methoxy-4-methyl-[1 )-benzopyrano(4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on (1,0g) (Beispiel 68), absolutes Xylen (12ml) und Aluminiumchlorid (1,7 g) 2 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt und ergaben 2-(4-Chlor-phenyl)-7-hydroxy-4-methyl-|1]-benzopyrano[4,3-c]pyraiOl-3(2 H)-on, F.>300°C.

Beispiel 86

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 84 wurden 2-(4-Chlor-phenyl)-6-methoxy-4-methyl-[1 l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on (1,0g) (Beispiel 66), Aluminiumchlorid (1,7g) und absolutes Xylen (12ml) 3 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt und ergaben nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid 2-(4-Chlor-phenyl)-6-hydroxy-4-methyl-|1 )-benzopyrano[4,3-c|pyrazol-3(2 H)-on,

Beispiel 87

Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylthiomethyl-[1l-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2H)-on (1,5g) (Beispiel 69c) und m-Chlor-perbenzoesäure (80%, 1,8g) in Dichlormethan (265ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Zugabe von m-Chlor-perbenzoesäure (80%, 0,2g) in Dichlormethan (25ml) wurde weitere 48 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylsulfonylmethyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2 H)-on, F. 240 bis 243"C.

Beispiel 88

Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylthiomethyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (1,5g) (Beispiel 69c) und m-Chloi-perbenzoesöure (80%, 0,9g) in Dichlormethan (172ml) wurde 66 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Filtration ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methylsulfinylmethyl-[1)-benzopyranol4,3-clpyrazol-3(2 H)-on, F. 193-194⁰C.

Beispiel 89

Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-8-hydroxy-4-methyl-|1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on (1,5g) (Beispiel 56), absolutem Pyridin (45ml) und Propionylchlorid (0,9ml) wurde in einem Eisbad gerührt und dann innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen Feststoff, der mit Ether behandelt und dann aus vergälltem Alkohol umkristallisiert wurde und 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 J-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-8-yl-propionat, F.191-193°C, ergab.

Beispiel 90

Butyrylchlorid (1,64ml) wurde unter Rühren ;ü einem Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-8-hydroxy-4-methyl-[1 )-benzopyrano (4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on (2,0g) (Beispiel 56), Dichlormethan (50ml) und Triethylamin (2,2ml) bei 0-5°C zugetropft. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und filtriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-[1 )-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-8-yl-butyrat, F.170-173°C.

Beispiel 91

a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-cumarin (14,3g) und 4-Chlor-phenyl-hydrazin (18,9g) in absolutem Toluen (150ml) wurde unter Rühren und Abdestillation des während der Reaktion gebildeten Wassers 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das erhaltene feste Produkt ergab 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 183-185°C.

b) Ein Gemisch aus 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (1,43g) undOrthoessigsäuretriethylester (2,74ml) wurde unter Rühren auf 130-135°C 10 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether behandelt (1 OmI), das erhaltene feste Produkt wurde getrocknet und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-[1 )-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-On, F.204-206°C.

Beispiel 92

Ein Gemisch aus 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on (0,29g) (Beispiel 91 a), Natriumacetat (0,25g) und Acetanhydrid (1,5 ml) wurde unter Rühren 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mil Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu einem halbkristallinen Gummi. Ein Gemisch dieses Gummis mit Piperidin (0,08ml) in Ethanol (2ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das feste, durch Filtrieren gesammelte Produkt war ? i4-Chlor-phenylM-methyl-!1 )-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on, F. 202-205°C.

Beispiel 93

2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1j-benzopyrano[4,3-cIpyrazDl-4-yl-acetamid (0,8g) (Beispiel 74) und Schwefelsäure (75%, 25 ml) wurden 9 Stunden lang unter Rühren auf 100-12O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen (10 Volumenteile), der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-[1]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2Hi-on, F.204 bis 206⁰C.

Beispiel 94

a) Natrium (2,24g) wurde in A. R.-Methanol (24ml) gelöst und mit einer Lösung von Ameisensäureethylester (8,1 ml) in A. R.Methanol (52ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0-5⁰C gerührt, während 6-Fluor-2-methyl-chroman-4-on (8,78g) innerhalb von 5 Minuten portionsweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Verteilen des Rückstandes zwischen Toluen und Wasser wurde 5m Natriumhydroxid-Lösung bis pH > 10 zugegeben. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 2 m Salzsäure angesäuert und ergab 6-Fluor-3-hydroxymethylen-2-methyl-chroman-4-on, F.68-73°C.

b) Ein Gemisch aus 6-Fluor-3-hydroxymethylen-2-methyl-chroman-4-on (1,8g), Hydroxylaminhydrochlorid (0,49g) und Eisessig (41 ml) wurde unter Rühren 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Wasser (40ml) wurde zugesetzt, und nach dem Abfiltrieren des Produktes ergab sich 8-Fluor-4-methyl-4H-[1)-benzopyrano[3,4-d]-isoxazol, F.84-87°C.

c) Eine Suspension von 8 Fluor 4-methyl-4H-[1]-benzopyrano|3,4-d]isoxnzol (0,125g) in absolutem Ethanol (2ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von Natrium (0,017 g) in Ethanol (0,4ml) behandelt, Die resultierende Lösung wurde3 Stunden lang gerührt, dann mit 5m Salzsäure angesäuert und mi< Wasser verdünnt. Der beir ι Abkühlen erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6-Fluor-2-methyl-4-oxo-chroman-3-carbonitril, F. 1J 5-128⁰C.

d) Ein Gemisch aus e-Fluor^-methyM-oxo-chroman-S-carbonitril (1,1g) und A. R.-Methanol (50ml) wurde mit Chlorwasserstoff bei 0-5⁰C gesättigt und 66 Stunden lang stehengelassen. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacotat verteilt. Die vereinigton Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und ergaben einen Feststoff, der nach dem Filtrieren e-Fluor^-methyl^-oxo-chroman-S-carbonsäureamid, F.161-165°C, ergab.

e) Ein Gemisch von e-Fluor^-methyM-oxo-cliroman-S-carbonsäureamid (0,467g) und 4-Chlor-phenylhydrazin (0,298g) in Eisessig (1 ml) wurde unter Rühren auf 110-115⁰C erhitzt, wobei nach 45 Minuten weiteres 4-Chlor-phenylhydrazin (0,075g) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, gotrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparatlvo Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter Vorwendung von Toluen/Eisessig (9: DaIs mobiler Phase gereinigt und ergab i-fd-Chlor-phenyO-S-IS-fluor^-hydroxy-phenyU^-pyrazolin-S-on, F. 178-182⁰C.

Beispiel 95

Methyllithium (74ml einer 1,4m Lösung in Ether) wurde unter Rühren innerhalb von 25 Minuten zu einer Suspension von Dimethylsulfid-Kupfer(l)-brom!d-Komplex (21,1 g) in absolutem Ether (800ml) unter Stickstoff bei - 10°C bis -15⁰C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf -4O⁰C abgekühlt, eine Lösung von 4-Oxo-4 H-chromen-3-carbonsäuremethylester (7,0g) in absolutem Ether (100ml) zugetropft und bei -40°C für 30 Minuten gerührt. Gesättigte wäßrige Arrmoniumchlorid-Lösung (100ml) wurde tropfenweise bei einer Temperatur zwischen -4O⁰C und -2O⁰C zugegeben, das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft zu einem gelben Öl (8,6g). Dieses öl wurde in Toluen (250ml), das 4-Chlor-phenylhydrazin (4,3g) enthielt, gelöst, das Ganze wurde drei Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit p-Chloranil (8,3g) versetzt. Das Gemisch wurde gekocht und dabei 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und 16 Stunden lang stehengehssen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann mit vergälltem Alkohol, dann wieder Ether und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-[1 l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2 H)-on, F. 203-206⁰C.

Beispiel 96

Ein Gemisch aus4-Methyl-2-(4-chlor-phenyl)-1,4-dihydro-[1]-benzopyranol4,3-c)pyrazol-3(2H)-on (200mg) (Beispiel 105), p-Chloranil (0,15g) und Dimethylsulfoxid (2ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das gesammelte Produkt wurde mit Dimethylsulfoxid aufgeschlämmt, gekühlt und filtriert und ergab 2-(p-Tolyl)-4-methyl-|1 ]-benzopyrano(4,3-c]pyrazol-3(2H)-on, F. 157--16O⁰C.

Beispiel 97

Eine Suspension von 4-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-|1]-benzopyrano[4,3-c)pyidzol-3(2H)-ori (1,10g) (Beispiel 47) in Ethanol (22 ml) wurde unter Rühren mit Natriumborhydrid (0,24g) bei 0-5⁰C versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdekantiert und zu einem Gemisch /jus Wasser (180ml) und Petrolether (Kp.60-80⁰C, 20ml) gegeben. Der pH wurde auf 4-5 mit Eisessig eingestellt und der Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Siliciumdioxid (zur Entfernung des Ausgangsmaterials) unter Verwendung von Ethylacetat/Eisessig (9:1) als Eluens gereinigt. Er ergab 4-Methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4-dihydro-[1 ]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2 H)-on, F. 143-145⁰C.

Beispiel 98 Eine Suspension von 2-(3-Chlor-phenyl)-4-methyl-I1]-benzopyrano(4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (1,3g) (Beispiel 38) in Ethanol (31 ml)

wurde unter Rühren bei 0-5⁰C mit Natriumborhydrid (0,33g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Minuten lang beidieser Temperatur gerührt und dann in eine gerührte Mischur g aus Wasser (9 Volumina) und Petrolether (Kp. 60-80⁰C,1 Volumen) gegossen. Nach Abdekantieren vom unlöslichen Ausgangsmaterial wurde der pH auf 4-5 mit Eisessig eingestellt,das Gemisch wurde filtriert und ergab 2-(3-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on, F. 140-

Beispiel 99 Ein Gemisch aus 2-(3,4-Chlor-phenyl)-4-methyl-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (1,31g) (Beispiel 36) in Ethanol (28,5ml)

wurde unter Rühren bei 0-5⁰C portionsweise mit Natriumborhydrid (0,29g) versetzt, das resultierende Gemisch wurde22 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde von einer geringen Menge eines Feststoffs abdnkantiert und unter

Rühren zu einer Mischung von Wasser und Petrolether (Kp. 60-8O⁰C, 9:1 (gegeben. Der pH des Gemisches wirde mit Eisessig auf

4-5 eingestellt, danach wurde filtriert. Das abfiltrierte feste Produkt wurde gewaschen, getrocknet und aus χ ergälltam Alkoholumkristallisiert und ergab 2-(3,4-Dichlor-ph0ii/l)-4-methyl-1,4-dihydro-[1]-benzopyranol4,3-c]pyrazol-3(2H) on, F.147-150°C.

Beispiel 100 Eine Suspension von 2-(4-Chlor-phenyl)-4 methyl-(1]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (2,04g) (Beispiel 91 b) in Ethanol

(49ml) wurde unter Rühren bei 0-5°C portionsweise mit Natriumborhydrid (0,76g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann in eisgekühltes Wasser gegossen. Der pH des Gemisches wurde auf4-5 gebracht mit Eisessig, dann wurde das Gemisch filtriert. Das erhaltene feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen,getncknet und aus Methanol umkristallisiert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1 ]-benzopyrano|4,3-c]pyrazol-3(2H)-on,F.143-147°C.

Beispiel 101

Ein Gemisch aus 2-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-|1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (2,63g) (Beispiel 37) in Ethanol (67 ml) wurde unter Rühren bei 0-5⁰C portionsweise mit Natriumborhydrid (0,67 g) innerhalb von 5 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann zu einer gokühlten und gerührten Mischung aus Wasser und Petrolether (Kp.62-68⁰C, 9:1) gegeben. Der pH des Gemisches wurde mit Eisessig auf 4-5 eingestellt, das resultierende Gemisch filtriert. Das abfiltrierte feste Produkt wurde gewaschen und getrocknet und ergab 2-(4-Fluor-phenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-[1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on-monohydrat, F. 1

Beispie! 102

a) Ein Gemisch von 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1|-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-4-yl-essigsäureethylester (100mg) wurde für 50 Minuten unter Rühren auf 150⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und filtriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-I1]-benzopyranoI4,3-c]pyrazol-4-yl-essigsäure-4-methoxybenzytester, F.161-163°C.

b) Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[ l]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-4-yl-essigsäure-4-methoxybenzylester (1,38g) und Dichlormethan (7ml) wurde bei O⁰C gerührt und Methoxybenzen (0,28ml) und Trifluoressigsäure (3,45 ml) wurden zugesetzt. Nach 110 Minuten langem Rühren bei O⁰C wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit eiskaltem Wasser verdünnt, der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wurde mit Ether (1 OmI) 5 Minuten lang gerührt, dann filtriert und ergab 2-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-[1 ]-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-4-ylessigsäure,F.195-198°C.

Beispiel 103

Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-[1)-ben2opyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on (2,0g) (Beispiel 91 b) und Propan-2-ol (36ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2m Natriumhydroxid (3,2ml) gerührt. Nach weiterem 10Minuten langem Rühren wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit 5m Salzsäure angesäuert. Dieses Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser wurde ein Feststoff gebildet, der filtriert und getrocknet wurde und1-(4-Chlor-phenyl)-4-(1-I2-(4-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2,4-dihydro-|1)-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-4-ylidenmethyl]ethyliden)· 3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 220-222⁰C, ergab.

Beispiel 104

In ähnlicher Weise wie bei Beispiel 103 wurde ein Gemisch von 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-methyl-[1 ]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-3(2Η)·οη (Beispiel 36) (1,43g) und Propan-2-ol (23,5ml) unter 15 Minuten langem Rühren mit 2m Natriumhydroxid^,1 ml) behandelt. Nach dem Ansäuern wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan (10ml) 10 Minuten lang gerührt, dann abfiltriert und ergab i-ßADichlor-phenyiM-d-ß-OAdichlor-phenyD-S-hydroxy^- dihydro-[1]-benzopyrano[4,3-c)pyrazol-4-ylidenmethyl]ethyliden)-3-(2-hydroxy-phenyl)-2-pyrazolin-5-on, F. 213-215°C.

Beispiel 105

In einer Weise ähnlich der von Beispiel 101 wurde 4-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-|1 ]-benzopyrano[4,3-clpyrazol-3(2 H)-on (Beispiel 43) (2,12 g) in Ethanol (12 ml) mit Natriumborhydrid (0,56g) umgesetzt und ergab nach Umkristallisieren aus vergälltem Alkohol 4-Methyl-2-(4-methyl-phenyl)-1,4-dihydro-[1l-benzopyrano[4,3-c]pyrazol-3(2H)-on, F. 118-121⁰C.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   worin R₁, R2, R3 und R₄ wie unten definiert sind; R₆ repräsentiert Wasserstoff oder Methyl; R₆
   repräsentiert Wasserstoff, Halogen, eine C2-e-Alkanoyl-Gruppe, eine C₂-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe, eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine C^-Alkylsulfonyl-Gruppe,
   Caramoyl, Carboxy, oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
   gebunden sind, eine Cyclupropyl-Gruppe; R₇ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,
   Methoxy, eine C^-Alkyl-Gruppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe oder eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe; Re repräsentiert Wasserstoff, Halogen oderTrifluormethyl; Rgund R10, diegleich oderverschieden sein können, sind jeweils Halogen; oder Rg repräsentiert Wasserstoff und R₁₀ repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C₂-6-Alkanoyloxy-Gruppe, eine C^-Alkyl-Gruppe
   oder eine C₁^-Alkoxy-Gruppe, gekennzeichnet dadurch, daß a) R₁ und R₂ eine Bindung bilden und R₃ und R₄ ebenfalls eine Bindung bilden, bestehend in der Oxydation einer Verbindung der Formel I, worin R₁ Wasserstoff repräsentiert, R₂ und R₃ repräsentieren eine Bindung und R₄ repräsentiert
   Wasserstoff, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₀ sind wie schon definiert;

   b) R₁ und R₂ sowie R₃ und R₄ jeweils eine Bindung bilden, bestehend in der Umsetzung einer
   Verbindung der Formel IV oder eines Tautomeren davon

   N N

   (IV)

   mit einem Orthoester der Formel V(a) R-

   CH - C(OY)₃

   (Va)

   ^R6
   oder einem Thioorthoester der Formel V(b)

   CH - C(SY)₃

   (Vb)

   worin Y eine C^-Alkyl-Gruppe oder Benzyl repräsentiert;

   c) R₁ und R₂ sowie R3 und R₄ jeweils eine Bindung bilden, bestehend in der Umsetzung einer

   Verbindung der Formel Vl

   (Vl),

   worin Rn Wasserstoff repräsentiert, oder eines Tautomeren davon, oder in dem Rn die Gruppe CO-R₁₃ repräsentiert, R₁₂ repräsentiert CO-CHR₅R₆, R13 Wasserstoff, eine C^-Alkyl-Gruppe oder Benzyl, mit einer Base; oder

   d) R₂ und R₃ stellt eine Bindung dar und R₁ und R₄ repräsentieren Wasserstoff, bestehend in der Reduktion der Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₂ eine Bindung darstellen, R₃ und R₄ eine Bindung bilden und R₅, R₆, R₇, R₈, R9 und R₁₀ sind wie hier schon definiert; oder

   e) R₂ und R₃ eine Bindung darstellen und R₁ und R₄ Wasserstoff repräsentieren, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

   (VII),

   in der R₁₄ eine C^-Alkyl-Gruppe repräsentiert, mit einer Verbindung der Formel VIII

   -NHy/ M-R₇

   (VIII).
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Darstellung von Verbindungen der Formel I, worin R6 Wasserstoff repräsentiert, eine C^-Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine C^-Alkylthio-Gruppe, eine C^-Alkylsulfinyl-Gruppe, eine C₁-^-Al kylsulfonyl-Gruppe, Carbamoyl, Carboxy, oder R₅ und R₆ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropyl-Gruppe; R7 repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, eine C^-Alkylthio-Gruppe oder eine d-6-Alkylsulfinyl-Gruppe; Re repräsentiert Wasserstoff oder Chlor; und R₉ und R₁₀ sind beide Fluor, oder R₉ repräsentiert Wasserstoff und R₁₀ ist ein Substituent in 8- oder 9-Stellung des Benzen-Ringes und repräsentiert Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, eine C^-Alkyl-Gruppe, oder R₁O repräsentiert eine C^-Alkoxy-Gruppe in 9-Stellung des Benzen-Ringes.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a) oder (b) oder (c), gekennzeichnet durch die Darstellung von Verbindungen, die durch Formel Il repräsentiert werden

   R-

   worin Rb Wasserstoff repräsentiert, Re repräsentiert Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxvcarbonyl, Propoxycarbonyl oder Methylthio, R7 repräsentiert Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methylthio, Re repräsentiert Wasserstoff oder Chlor, Hg repräsentiert Wasserstoff, R₁O repräsentiert Wasserstoff, 8-Fluor, 8-Propionyloxy, 9-Hydroxy oder 9-Ethoxy. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 (d) oder (e), gekennzeichnet durch die Darstellung von Verbindungen, die durch Formel III repräsentiert werden