HU208977B - Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them - Google Patents

Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208977B
HU208977B HU894659A HU465989A HU208977B HU 208977 B HU208977 B HU 208977B HU 894659 A HU894659 A HU 894659A HU 465989 A HU465989 A HU 465989A HU 208977 B HU208977 B HU 208977B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU894659A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT58337A (en
HU894659D0 (en
Inventor
John Gareth Bowen
Michael Henry Hockley
John Rosindale Housley
Ian Michael Hunneyball
Roger Bernard Titman
David George Webber
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888818894A external-priority patent/GB8818894D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HU894659D0 publication Critical patent/HU894659D0/hu
Publication of HUT58337A publication Critical patent/HUT58337A/hu
Publication of HU208977B publication Critical patent/HU208977B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos új vegyületek, speciálisan az (I) általános képletű [l]-benzopirano[4,3-c]pirazolok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek immunmoduláns hatásúak.
A 4268516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetett bizonyos vegyületeket, amelyek emlősökben képesek az immunválaszt elnyomni. Ezek a vegyületek az l,2,3,4-tetrahidro[l]benzotiopirano[4,3-c]pirazol-3-onok [lásd (A) képlet], illetve a 2,3-dihidro[l]benzotio-pirano[4,3-c]pirazol-3onok [lásd (B) képlet] egy kis csoportját képezik, a képletekben n=0, 1 vagy 2; R fenilcsoport, klór-, bróm-, fluor-, metil-, metoxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy klórcsoporttal diszubsztituált fenilcsoport; és X hidrogénatom vagy klóratom.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik; a képletben R! hidrogénatom vagy az R2 csoporttal együtt kötést jelent,
R2 az R, vagy R3 csoportok egyikével kötést jelent,
R3 az R2 vagy R4 csoportok egyikével kötést jelent,
R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal kötést jelent,
R5 hidrogénatom vagy metilcsoport,
R6 hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy R5 és R6 szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot képeznek.
R7 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport,
R8 hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,
R9 és R10 azonos vagy különböző halogénatomok vagy R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, azzal a megszorítással, hogyha R) és R2 kötést jelentenek, és R3 és R4 szintén kötést jelentenek és R6, R7, R8 és R10 mindegyike hidrogénatom, R9 pedig hidrogénatom vagy 8-metil-csoport, akkor R5 hidrogénatomtól eltérő.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek immunmoduláns hatásúak.
A Tetrahedron Letters [28, No. 43 , 5165-5168 (1987)] ismertetett egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 kötést jelentenek, R3 és R4 szintén kötést jelentenek, és R5, R6, R7, R8, R9 és R10 mindegyike hidrogénatom. Ebben a referátumban azonban a vegyület gyógyszerészeti hatására vonatkozó utalás nem található.
Az Indián J. Chem. Sect. Β 24B (12), 1288-1290 (1985) az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet ismertet, amelyben R9 8-metilcsoport, a többi helyettesítő a fenti közleményben megadott.
Meg kell jegyeznünk, hogy a vegyületekben a három vagy ennél több szénatomos láncot tartalmazó csoportok lehetnek egyenesek vagy elágazóak. így például a propilcsoport magába foglalja az n-propíl- és az izopropilcsoportot és a butilcsoport az η-butil-, szekbutil-, izobutil- és terc-butilcsoportot. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében R[ és R2 együtt kötést jelentenek és R3 és R4 együtt szintén kötést jelentenek, vagyis a (II) általános képletű vegyületek. A képletben R5, R6, R7, R8, R9 és R10 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében R, hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelentenek és R4 hidrogénatom, vagyis a (III) általános képletű vegyületek és tautomerjeik. A képletben R5, R6, R7, R8, R9 és R10 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek.
Az (I) általános képletű vegyületekben, ha R5 metil-csoportot jelent, akkor R6 előnyösen más mint hidrogénatom, például 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R5 hidrogénatom vagy az R6 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent. Előnyösebben R5 hidrogénatom.
R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom, 2-4 szénatomos alanoil-, például acetil-, etanoilvagy propanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-, például metiltio-, etiltio- vagy propiltiocsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, például metil-szulfinil-, etil-szulfinil- vagy propil-szulfonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, például metilszulfonil-, etil-szulfonil-, vagy propil-szulfonilcsoport, karbamoil- vagy karboxicsoport; vagy Ró az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent. A vegyületek egy további csoportjában R6 hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxi-csoport vagy R6 az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent, de elsősorban hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R6 jelentése a legelőnyösebben hidrogénatom, klór- vagy brómatom, acetil-, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, metiltio-, etiltio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, karbamoílvagy karboxicsoport vagy R6 az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent. Kiváltképpen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R6 hidrogénatom, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy metiltio-csoport, elsősorban hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például propoxi-karbonilcsoport, vagyis n-propoxi-karbonil- vagy izopropoxi-karbonilcsoport.
HU 208 977 Β
R7 jelentése célszerűen hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen
1- 4 szénatomos alkil-, például metil-, etil- vagy propilcsoport, 1-6 szénatomos alkiltio-, például metil-tiovagy etil-tiocsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, például metil-szulfinil- vagy etil-szulfmilcsoport. Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben, R7 hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, trifluor-metil-, Ιό szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport. Még előnyösebben R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport. R7 jelentése a legelőnyösebben hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfinilcsoport.
Kiváltképpen előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 fluoratom, klóratom, trifluor-metil- vagy metil-tiocsoport, előnyösebben fluoratom, klóratom vagy trifluor-metilcsoport, elsősorban fluor- vagy klóratom.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R8 hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, előnyösebben hidrogénatom vagy klóratom, a legelőnyösebben hidrogénatom.
Az Rc) és R10 szubsztitutensek a benzol-gyűrű bármely helyzetében lehetnek, vagyis a 6-, 7-, 8- és/vagy
9-helyzetében. Ennek megfelelően az említett R9 és R10 szubsztituensek mindegyike bármely helyzetet elfoglalhat.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R9 jelentése hidrogénatom.
R10 jelentése előnyösen hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport (elsősorban a benzol-gyűrű 8- vagy 9helyzetében) 1-6 szénatomos alkilcsoport (elsősorban a benzol-gyűrű 8- vagy 9-helyzetében) vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport (elsősorban a benol-gyűrű 9helyzetében). Amint azt már említettük, az R10 csoport lehet a 6-helyzetben, elsősorban mint 6-fluor-, 6-hidroxi- vagy 6-metoxi-szubsztituens. A 7-helyzetben szintén lehet egy szubsztituens, így 7-fluor- vagy 7-hidroxicsoport. Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R]0 a benzol-gyűrű 8- vagy 9-helyzetében foglal helyet, és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, például acetoxi-, propionil-oxi-, butanoil-oxivagy pentanoil-oxicsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport. R10 előnyösen lehet még 1-6 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport a benzolgyűrű 9-helyzetében, előnyösebben 1-4 szénatomos alkoxicsoport. R10 jelentése még előnyösebben hidrogénatom, fluoratom, hidroxi- vagy nitrocsoport és célszerűen 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport is. Rl0 a legelőnyösebben hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-,
2- 4 szénatomos alkanoil-oxicsoport; vagy R10 1-4 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében. A kiváltképpen előnyös vegyületekben R10 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport a benol-gyűrű 8-helyzetében vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport a benzolgyűrű 9-helyzetében, így 9-etoxicsoport. Kiváltképpen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R10 hidrogénatom vagy 8-fluoratom.
A találmány szerint előállított vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében Rt hidrogénatom vagy az R2 csoporttal együtt kötést jelent; R2 az R, vagy R3 csoportok egyikével kötést jelent; R3 az R2 vagy R4 csoportok egyikével kötést jelent; R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal kötést jelent; R5 hidrogénatom; R6 hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy R6 az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent; R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport; R8 hidrogénatom vagy klóratom; és R9 és R10 mindegyike fluoratom vagy R9 hidrogénatom és RI0 szubsztituens a benzolgyűrű 8- vagy 9-helyzetében, és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 1-6 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében.
Az (I) általános képletű vegyületeknek még előnyösebb csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében Rb R2, R3, R4, R5, R7, R8 és R9 az ezt megelőző bekezdésben leírtak; R6 hidrogénatom 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoilvagy karboxicsoport vagy R6 az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent; és R10 szubsztituens a benol-gyűrű 8vagy 9-helyzetében, és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 1-6 szénatomos alkoxi-csoport a gyűrűrendszer 9-helyzetében.
A (II) általános képletű vegyületekben az R5, R6, R7, R8, R9 és Rio szubsztituensek lehetnek a fentiekben definiáltak. A (II) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjában R5 hidrogénatom, R6 hidrogénatom, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy metil-tiocsoport, R7 fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil- vagy metiltiocsoport, elsősorban fluoratom, klóratom vagy trifluor-metilcsoport, R8 hidrogénatom vagy klóratom, R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom, 9-hidroxi-, 9etoxi-, 8-propionil-oxi- vagy 8-fluorcsoport.
A (III) általános képletű vegyületekben az R5, R6, R7> Rs’ R9 és R10 szubsztituensek a fentiekben definiáltak lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjában R5 és R6 mindegyike hidrogénatom, R7 hidrogénatom vagy klóratom, R8 hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak és különböző, optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Ha az (I) általános
HU 208 977 Β képletű vegyületek egy királis centrumot, tartalmaznak, akkor a vegyületek két enantiomer formában léteznek. A jelen találmány mind az enantiomerek, mind az enantiomerkeverékek előállítását magába foglalja. Az enantiomerek a szakember számára ismert eljárásokkal rezolválhatók, például nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával királis hordozón, például kovasavgélen, amely királis ligandummal van kapcsolva.
A következő (I) általános képletű vegyületek lehetnek például jelen mint (R)- és (S)-enantiomerek: Etil-[2-(4-klór-fenil)-ct-metil-3-oxo-2,3-dihidro[l]benzo-pirano[4,3-c]pírazol-4-acetát] 2-(4-klór-fenil)-4-metil-szulfinil-metil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-on
4-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-1,4-dihidro-[ l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 2-(3-klór-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on
2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on
2-(4-klór-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on
2-(4-fluor-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on
Ha az (I) általános képletű vegyületek egynél több királis centrumot tartalmaznak, akkor a vegyületek diasztereoizomer formákban létezhetnek. A találmány vonatkozik mindegyik diasztereoizomer és a diasztereoizomerek keverékeinek előállítására. A diasztereoizomerek a szakember számára ismert eljárásokkal, például kristályosítással és ezt követő rezolválással szétválaszthatok.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségeit gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal tartalmazzák.
A terápiás felhasználásban a hatóanyag beadható orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan vagy helyileg. így a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szolgáló bármely ismert gyógyszerkészítmény formájában lehetnek. Az ilyen készítményekben felhasználható megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható horodozók a gyógyszerészet területén jól ismertek. A találmány szerint előállított készítmények 0,9-90 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítményeket általában egységdózis formájában állítjuk elő. A készítmények előállításánál használt kötőanyagok a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert kötőanyagok.
Az orális beadásra szolgáló készítmények előnyös találmány szerinti készítmények, és ezek az ilyen beadáshoz megfelelő, ismert gyógyszerészeti formájúak, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók.
Tablettákat előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot keverjük iners hígítóval, így kalcium-foszfáttal, a szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő és síkosító szerek, például magnézium-sztearát jelenlétében, és a keverékből ismert módon tablettákat készítünk. A tablettákat a szakember számára ismert módon elkészíthetjük úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagok késleltetve szabaduljanak fel. Az ilyen tabletták kívánt esetben ismert módon enterális bevonatokkal lehetnek ellátva, például cellulóz-acetát-ftalátot alkalmazva.
Hasonlóképpen ismert módszerekkel előállíthatunk kapszulákat, például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot kötőanyaggal vagy enélkül tartalmazhatják, és amelyeket kívánt esetben ismert módon enterális bevonatokkal láthatunk el. A tabletták és kapszulák mindegyike célszerűen 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Más, orális beadásra alkalmas készítmények például a vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák, nem-toxikus szuszpendáló szer, így nátrium-karboxi-metil-cellulóz jelenlétében, és az olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti előállított vegyületet megfelelő növényi olajban, például arachisolajban tartalmazzák.
A helyileg alkalmazható készítmények szintén előnyös találmány szerinti készítmények. A gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható krémben, kenőcsben vagy gélben díszpergálhatjuk. Megfelelő krémet készíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot helyileg használható töltőanyagba, így petrolátumba és/vagy könnyű folyékony paraffinba keverve, felületaktív anyagok használatával vizes közegben diszpergáljuk. Kenőcsöt készíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot helyileg alkalmazható töltőanyaggal, így ásványolajjal, petrolátummal és/vagy viasszal, például paraffin-viasszal vagy méhviasszal keverjük. Géleket előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot gélesítő szer, például Carbomer BP-t tartalmazó, helyi alkalmazásra megfelelő töltőanyaggal víz jelenlétében keverjük. A helyileg alkalmazható készítmények tartalmazhatnak még egy mátrixot, amelyben a találmány szerint előállított, terápiásán hatásos vegyület diszpergálva van, így a vegyületek a bőrrel érintkezve bőrön át ható (transzdermális) vegyületekként használhatók. Megfelelő, bőrön át ható készítményeket előállíthatunk úgy, hogy a terápiás hatóanyagot helyi alkalmazásra megfelelő töltőanyaggal - így a fent említettekkel - keverjük, potenciális trandszermális gyorsítóval, így dimetil-szulfoxiddal vagy propilénglikollal együtt.
A rektális alkalmazásra megfelelő találmány szerinti készítmények az ilyen beadásra ismert gyógyszerészeti formák, például kakaóvaj- vagy polietilénglikolalapú kúpok.
A parenteráléis beadásra alkalmas készítmények az ilyen beadáshoz megfelelő ismert gyógyszerformák, például steril szuszpenziók vagy steril oldatok megfelelő oldószerben.
Némely készítményben hasznos lehet a találmány szerinti vegyületeket igen kisméretű, például fluid energiával előállított szemcsék alakjában használni.
A találmány szerint előállított készítményekben a hatóanyag kívánt esetben keverve lehet más, kompatíbilis, terápiásán hatásos komponensekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek immunmodu4
HU 208 977 Β láns szerek, általában immunszuppresszív anyagok, de némely vegyület bizonyos betegségi állapotokban immunstimuláns hatást is mutathat. A találmány szerint előállított vegyületek használhatók aberráns immunreakciókból származó betegségek kezelésére. így az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos menynyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók immunológiával kapcsolatos betegségek, így a szövetek, például vese kivetése kezelésére; autoimmun betegségek, így reumatoid arthritis és szisztémás lupus erythematosus; bőrrendellenességek, így kontakt érzékenység és psoriasis, továbbá neoplasia, így melanoma kezelésére.
Ezeknél a kezeléseknél az (I) általános képletű vegyületek napi beadott mennyisége a terápiásán hatásos mennyiség, általában 0,1-2000 mg, előnyösen 1500 mg.
A találmány tárgyát képezi az eljárás immunológiával kapcsolatos betegségek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét a betegnek beadva.
A következőkben ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (II) általánosképlet képvisel, előállíthatjuk úgy, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (III) általános képlet képvisel, például klóranillal reagáltatva oxidálunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a a (II) általános képlet képvisel, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek tautomerjét egy (Va) általános képletű ortoészterrel vagy egy (Vb) általános képletű tiortoészterrel a képletekben Y1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport - például 50-200 °C-on melegítve reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (II) általános képlet képvisel és amelyekben R6 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet 2,2,6-tri(l6 szénatomos alkil)-4H-l,3-diox-5-en-4-onnal (amelyben az 1-6 szénatomos alkil-csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek) például 50-200 °C-on szerves folyadékban melegítve reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (II) általános képlet képvisel, előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rn hidrogénatom - vagy ennek tautomerjét - vagy amelynek képletében Rn egy -COR13 általános képletű csoport és ebben R13 hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R12 egy -COCHR5R6 általános képletű csoport, bázissal, például piperidinnel, megfelelő oldószerben, például etanolban reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (III) általános képlet képvisel, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyet a (II) általános képlet képvisel, például nátrium-bór-hidriddel reagáltatva redukálunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeket a (III) általános képlet képvisel, úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R14 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - egy (VIII) általános képletű vegyülettel, például 50-200 °C-on szerves folyadékban, például toluolban melegítve reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel, például 50200 ’C-on szerves folyadékban, például toluolban melegítve reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületet előnyösen a sztöchiometrikus mennyiség feleslegében alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (X) általános képletű vegyületet savval, például sósavval vagy bázissal, például nátriumhidroxid-oldattal reagáltatunk.
Az (Va) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R5R6CHCN általános képletű vegyületet egy YOH általános képletű alkohollal reagáltatunk vízmentes sav, például sósav jelenlétében. így R5R6CHC(=NH)OY általános képletű vegyületeket kapunk mint savas sókat, például hidroklorid sókat, amelyeket azután további YOH általános képletű alkohollal reagáltatunk.
Az (Vb) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy R5R6CHCOC1 általános képletű vegyületet egy YSH általános képletű tiollal Lewis-sav, például cink-klorid jelenlétében reagáltatunk.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rn egy -COR13 általános képletű csoport és R12 egy -COCHR6R5 általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, egy -COR,3 általános képletű csoport és R12 hidrogénatom, egy savhalogeniddel, például egy R5R6COC1 általános képletű savkloriddal reagáltatunk.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rh egy -COR)3 általános képletű csoport és R|2 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet például egy (R13CO)2O általános képletű savanhidriddel a megfelelő sav sója, például nátriumsója jelenlétében reagáltatunk.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ru és R12 azonosak és jelentésük R5R6CHCO-, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet acilezünk, például egy (R5R6CHCO)2O általános képletű sav anhidridet használva a megfelelő sav sója jelenlétében.
Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R,2 egy -COCHR6R5 általános képletű csoport és R,, hidrogénatom, vagy ezek tautomerjeit úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, egy -COR13 általános képletű csoport és RI2 egy -COCHR5R6 általános képletű csoport, megfelelő oldószerben, például etanolban, bázissal, például piperidinnel reagáltatunk.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet alkilezünk vagy cikloalkilezünk, például a vegyületet lítiumdialkil-rézzel reagáltatva.
HU 208 977 Β
A (VIII) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R15 hidrogénatom - savklorid, például foszforil-klorid és egy Lewis-sav, például cink-klorid jelenlétében malonsavval reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R15 acetilcsoport - bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy (YO)2CO általános képletű dialkil-karbonáttal - a képletben Y 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport - például dimetil-karbonáttal reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű hidrazinnal például 50-200 ’Con megfelelő oldószerben, például toluolban melegítve reagáltatunk. Azokban az esetekben, amikor (IV) és (X) általános képletű vegyületek keverékeit kapjuk, ezeket a vegyületeket valamely szerves folyadékban, például diklór-metánban való eltérő oldhatóságuk alapján szétválaszthatjuk.
A (XI) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók.
A (XII) általános képletű vegyületek a szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R10 hidroxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 1-6 szénatomos alkoxicsoport, Lewis-savval, például alumínium-kloriddal reagáltatunk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R10 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 hidroxicsoport, például a megfelelő savhalogeniddel acilezünk. Azokat a (Π) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 és R6 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 hidrogénatom és R6 karboxicsoport, dekarboxilezünk; vagy olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 karboxicsoporttá hidrolizálható csoport, így 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, például kénsavval reagáltatva hidrolizálunk, majd dekarboxilezünk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, például 3-klór-peroxi-benzoesavval oxidálunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R19 karbamoilcsoport - egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Azokat a (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R19 karbamoilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (XIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,9 cianocsoport, például sósavval telített metanollal, majd vízzel reagáltatunk.
Azokat a (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rl9 cianocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-etoxiddal reagáltatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket olyan (XIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében Rj9 hidrogénatom, a vegyületet bázis, például nátrium-etoxid jelenlétében például etil-formiáttal melegítve.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, így azok, amelyekben R5 és R6 jelentése hidrogénatom, például a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-3(2H)-on, a 2-(4-fluor-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on vagy a 2-(3,4-diklórfenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on vizes alkália és egy szerves folyadék, például alkanol, így izopropanol jelenlétében átrendeződhetnek, s így (XVI) általános képletű dimer vegyületeket kapunk.
A fenti három esetben a képződött dimerek a következők:
l-(4-klór-fenil)-4-{l-[2-(4-klór-fenil)-3-hidroxi-2,4dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-ilidén-metil]etilidén }-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on. l-(4-fluor-fenil)-4-{l-[2-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-2,4dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-ilidén-metil]etilidén }-3 -(2-hidroxi-fenil )-2-pirazon -5 -on.
-(3,4-diklór-fenil)-4- {1 -[2-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-2,4-dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-ilidénmetil]-etilidén}-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on.
Bizonyos (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű köztitermékek új vegyületek.
Az előzőekben ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket még a következő utólagos műveleteknek vethetjük alá:
(i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,o 1-6 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté dezalkilezünk, amelynek képletében R10 hidroxicsoport, (ii) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté acilezünk, amelynek képletében Rl0 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport, (iii) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 és/vagy R7 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R6 és/vagy R7 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, (iv) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R6 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport.
(v) kívánt esetben olyan (I) általános képletű ve6
HU 208 977 Β gyületet, amelynek képletében karbamoilcsoport, hidrolízissel, majd dekarboxilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rg hidrogénatom, (vi) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R6 karboxicsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek terápiás hatását a bőr-túlérzékenységi teszttel (cutaneous hypersensitivity teszt=CH teszt) igazoltuk, amelyben a vegyületeket parenterálisan adtuk be BALB/c egereknek. Ezt a tesztet a következőképpen végeztük:
16-24 g testtömegű, nőstény BALB/c egereket használtunk, egy csoportban nyolcat. Mindegyik egér hasát leborotváltuk és a borotvált területet 20 μΐ 5 tömeg/térfogat%-os (1:1 térfogatarányú aceton/etanol keverékében) 4-etoxi-metilén-2-fenil-oxazolin-5-on (oxazolon) szenzibilizáló szerrel kezeltük. Közvetlenül a szenzibilizálás után a kísérleti vegyületet az alább felsorolt dózisok egyikében mint 1,5 térfogat%-os szorbitán-észteres (Tween 80) szuszpenziót 100 μΐ steril vízben az egereknek intraperitoneális injekcióban beadtuk. 100 μΐ fenti szuszpenziót injekcióztunk hasonló módon az egerekbe minden 24 órában, további hét napig. A választott dózisok a következők voltak: 50, 30, 10, 3,1,0,3, 0,1, 0,03 és 0,01 mg/kg.
Nyolc-nyolc BABLB/c egérből álló két csoportot kontrollként használunk minden egyes tesztben, a fentiekben leírtakhoz hasonló módon, kivéve, hogy kísérleti vegyületet nem tettünk a napi injekcióba.
A szenzibilizálást követő hetedik napon 10 μΐ 1 tömeg/térfogat%-os oxazolon-oldatot (aceton/olívaolaj 1:1 vagy 1:3 térfogatarányú keverékében) adtunk be minden egyes kísérleti egér és a kontroll egerek egyik fülébe (ez a kiváltó dózissal kezelt fül). 24 óra múlva megmértük az egerek kezelt fülének és ugyanezen állat nem kezelt fülének a vastagságát mérnöki csavaridomszer-mikrométerrel. A kezelt és a nem-kezeit fülek vastagsága között mutatkozó különbség minden egyes állatban az állat reakciójának mértéke az oxazolonra. Az összehasonlítás a kísérleti vegyülettel kezelt egerek és a kontroll egerek között jelzi a kísérleti vegyület hatásosságát immunmoduláns szerként. Úgy véljük, hogy a vegyületek hatásosak egy bizonyos dózisban, ha 20% vagy ennél nagyobb a csökkenés a fül duzzadásában ami a Dunnett-teszt szerint statisztikusan szignifikáns (p<0,05) - a kezelt és kontrollcsoportok között, három CH-teszt közül kettőben (vagy, ha háromnál több kísérletet végeztünk, a kísérletek nagyobb részében) az adott dózisban [lásd például: Int. Arch. Allergy 38, 246-259 (1970)].
Az alábbi „A” táblázatban felsorolt valamennyi (I) általános képletű vegyület hatásos volt 50 mg/kg dózist alkalmazva, két tesztben három, 50 mg/kg dózissal végzett teszt közül, hacsak másképpen nem jelezzük (lásd a táblázat után következő megjegyzést). A miminális effetkív dózist (vagyis azt a legkisebb alkalmazott dózist, amelyben a vegyület a fenti definíció szerint még hatásos) az A táblázatban minden vegyületre megadjuk. A példa száma mindegyik vegyületnél, annak a vegyületnek az előállítási eljárását vagy eljárásait szemlélteti, amelyre a példa vonatkozik.
„A táblázat
Példa Vegyület neve Minimális effektív dózis (mg/kg)
36 2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-[l]- benzopirano[4,3-c]pirazol-3- (2H)-on 0,3
37 2-(4-fluor-fenil)-4-metil-[l]ben- zopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 1
38 2-(3-klór-fenil)-4-metil-[l)benzo- pirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 3
39 2-(4-metoxi-fenil)-4-metil-[l]-be- zopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 50
40 2-(4-klór-fenil)-4-etil-[l]benzopi- rano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 50
41 etil-2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-4-acetát 3
42 referenciapélda 4-metil-2-fenil[ ljbenzopirano[4,3 -c]pirazol-3 (2H)-on 50 (a)
43/96 4-metil-2-(4-metil-fenil)- [1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 10
44 2-(4-bróm-fenil)-4-metil-[l ]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 1
45 2-(3-klór-4-fluor-fenil)-4-metil[1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 0,3
46 2-(3-klór-4-metil-fenil)-4-metil[1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 3
47 4-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)[1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 1
48 2-(4-klór-fenil)-7-fluor-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
49 8-klór-2-(4-klór-fenil)-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
50 2-(4-klór-fenil)-4,8-dimetil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3 (2H)on 50
51 2-(4-klór-fenil)-9-metoxi-4-metil[ 1 Jbenzopirano [4,3-c]pirazol3(2H)-on 50
52 2-(4-klór-fenil)-4,9-dimetil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
HU 208 977 Β
Példa Vegyület neve Minimális effektív dózis (mg/kg)
53 etil-[2-(4-fluor-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-4-acetát] 3
54 2-(4-klór-fenil)-8-fluor-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 0,1
55 7-klór-2-(4-klór-fenil)-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
56 2-(4-klór-fenil)-8-hidroxi-4-me- til-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
57 4-metil-2[4-(metil-tio)-fenil)-[l]- benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)- on 3
58 2-(4-klór-fenil)-9-etoxi-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 3
59 2-(4-klór-fenil)-4-metil-8-nitro[ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 50
60 2-(4-klór-fenil)-8-etil-4-metil[ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 50
61 6-klór-4-metil-2-fenil[ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 50
62 2-(4-klór-fenil)-6-fluor-4-metil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
63 2-(4-klór-fenil)-6,8-difluor-4-metil- [ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 50
64 4-bróm-metil-2-(4-klór-fenil)-[l]- benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)- on 50
65 4-klór-metil-2-(4-klór-fenil-[l ]- benzopirano[4,3-c]pirazol-3(3H)- on 3
66 2-(4-klór-fenil)-6-metoxi-4-metil[1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on 50
67 4-metil-2-[4-(metil-szulfinil)-fe- nil]-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-3(2H)-on 50
69 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-tio-me- til)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 3
74 [2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihid- ro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 4]-acetamid 50
75 etil-[2-(4-klór-fenil)-a-metil-3oxo-2,3-dihidro- [ 1 Jbenzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát] 50
76 propil-[2-(4-kl6r-fenil)-3-oxo2,3-dihidro- [1 ]benzopirano[4,3c]pirazol-4-acetát] 0,3
Példa Vegyület neve Minimális effektív dózis (mg/kg)
77 izopropil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo2,3-dihidro[ 1 ]benzopirano[4,3c]pirazol-acetát] 0,3
78 2-(4-kl6r-fenil)-4-ciklopropil- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
79 metil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-4-acetát] 3
80 2-(4-klór-fenil)-4-(etil-tio-tnetil)- [l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
81 [2-(4-klór-fenil)-4-metil-3-oxo2,3 -dihidro- [ 1 ]benzopirano[4,3c]pirazol-9-il]-acetát 50
82 [2-(4-klór-fenil)-4-metil-3-oxo- 2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3- c]pirazol-8-il]-acetát 50 (b)
83 2-(4-klór-fenil)-4-(2-oxopropil)- [l]-benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 3
84 2-(4-klór-fenil)-9-hidroxi-4-me- til-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 3
85 2-[4-klór-fenil)-7-hidroxi-4-me- til-[l]benzopivano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
86 2-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-4-me- til-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 3(2H)-on 50
87 2-(4-klór-fenil-(4-metil-szulfonil- metil)-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-3(2H)-on 50
88 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-szulfinilmetil)-[ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 50
89 [2-(4-klór-fenil)-4-metíl-3-oxo2,3-di hidro-[ 1 ]benzopirano[4,3c]pirazol-8-il]-propionát 3
90 [2 - (4-k 1 ór-fen i l)-4-meti 1 -3 -oxo2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-8-il]-butirát 3
91 92 93 95 2-(4-klór-feniI)-4-metil-[l]benzo- pirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 0,1
97 4-metil-2-[4-(trifluor-metil)-feni 1] -1,4-dihidro- [ 1 Jbenzopirano[4,3-c]-pirazol-3(2H)-on 3
98 2-(3-klór-fenil)-4-metil-1,4dihidro-[ 1 ]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on 3
99 2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-1,4- dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-3(2H)-on 50
HU 208 977 Β
Példa Vegyület neve Minimális effektív dózis (mg/kg)
100 2-(4-klór-fenil)-4-metil-l ,4- dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-3(2H)-on 3(C)
101 2-(4-fluor-fenil)-4-metil-1,4- dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pir- azol-3(2H)-on 50
102 2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihid- ro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol- 4-ecetsav 50
103 referencia- példa l-(4-klór-fenil)-4-<l-[2-(4-klórfenil)-3-hidroxi-2,4-dihidro[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-4ilidén-metil]-e tűidén }-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolidin-5-on 3
104 referencia- példa l-(3,4-dikl6r-fenü)-4-(l-[2-(3,4diklór-fenil)-3-hidroxi-2,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol4-ilidén-metil]-etil idén )-3-(2hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on 50
Megjegyzések:
a) hatás öt közül három tesztben, 50 mg/kg dózissal;
b) hatás egy tesztben, 50 mg/kg dózissal és egy tesztben 18 mg/kg dózissal;
c) hatás egyetlen tesztben, 50 mg/kg dózissal és hatás két tesztben mg/kg dózissal.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásosak számos más in vivő tesztben, amelyek bizonyítják a vegyületek használhatóságát immunmoduláns szerekként, elsősorban az immunválaszt elnyomó szerekként. A vegyületek beadását orálisan, parenteriálisan vagy helyileg végeztük. Úgy találtuk, hogy bizonyos vegyületek hatásosak egy olyan tesztben, amely meghatározza hatásukat a humorális (testnedvekkel kapcsolatos) immunitásra az összegyűjtött szérumot az oxazolonnal előidézett, fent ismertetett bőr-hiperszenzibilizálási teszt (CH teszt) végén megvizsgálva a termelt anti-oxazolon antitest mennyiségének a változásaira, és „Graft versus hőst” tesztre, amely hasonló ahhoz, mint amit Smith S. R., Terminelli
C., Kipilman C. T és Smith Y. használtak [J. Immunopharmacology 3 (2), 133-170 (1981)].
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
A példákban a részeket és a százalékokat súlyban és a vegyes oldószerekkel előállított készítményeket térfogatban adjuk meg. A vegyületek jellemzését elemanalízissel és egy vagy több spektroszkópiás eljárással, így MMR-, IR- és tömegspektroszkópiával végeztük.
1. referenciapélda
74,9 g (2-fluor-fenil)-acetáthoz keverés közben részletekben 97,4 g porított alumínium-kloridot adunk. A reakciókeveréket lassan 150 °C-ra melegítjük és 2 órán át át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 40 °C-ra lehűtjük és a képződött szi15 lárd anyagot 5 ml tömény sósavat tartalmazó 300 ml jeges vízhez adjuk. A reakciókeveréket gőzzel desztilláljuk, a desztillátumot lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 3’-fluor-2’-hidroxi-acetofenont, olvadáspont20 ja 75-77’C.
2. referenciapélda g 5’-fluor-2’-hidroxi-acetofenon és 130 ml vízmentes toluol keverékét 20 perc alatt keverés közben
6,17 g nátrium-hidrid (60%-os ásványolajos szuszpenzió) 130 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához csepegtetjük, amit nitrogénáramban visszafolyatásban tartunk. Az elegyet további 10 percig forraljuk, miközben 15,7 ml dietil-karbonát 130 ml vízmen30 tes toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá 25 perc alatt. A reakcióelegyet keverjük és 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és jéggel hűtött 700 ml 2 mólos sósavba öntjük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 325 ml 4 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. Az oldatot éterrel mossuk és 5 mólos sósavval megsavanyítjuk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így a 6-fluor-4-hidroxi-kumarint kapjuk, amelynek olvadáspontja 250-251 ’C.
3-6. referenciapélda
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon állítunk elő (IX) általános képletű vegyületeket (XII) általános képletű vegyületekből, amint ezt az alábbi 1. táblázat szemlélteti.
1. táblázat
Példa (XII) Reagensek mennyisége Visszafolyatás ideje (óra) A (IX) vegyület op.-ja (’C) Megjegyzé- sek
r9 Rio (XII) (g) Nátrium-hid- rid (g) Dietil-karbo- nát (g) Összes toluol (ml)
3 3-F H 12,0 8,45 18,4 450 24 246-248 (1)(2)(3)
4 5-C2H5 H 40,0 22,0 58,5 450 20 190-192
5 3-OCH3 H 14,3 7,77 20,3 450 24 244-246(4)
6 3-F 5-F 14,0 7,32 19,5 480 . 4 236-240
Megjegyzések
1. átkristályosítva ipari metilezett alkoholból
2. 50%-os nátrium-hidrid diszperziót használtunk ásványolajban
3. A kiindulási vegyület előállítva az 1. példa szerint
4. átkristályosítva propan-2-olból
HU 208 977 Β
Valamennyi (XII) általános képletű kiindulási vegyületben R15 jelentése -COCH3, R9 és R10 az 1. táblázat szerintiek.
A 3-6. példák szerint előállított (IX) általános képletű vegyületek a következők:
3. példa 8-fluor-4-hidroxi-kumarin
4. példa 6-etil-4-hidroxi-kumarin
5. példa 4-hidroxi-8-metoxi-kumarin
6. példa 6,8-Difluor-4-hidroxi-kumarin.
7. referenciapélda
a) 6,5 g magnéziumból és 38,4 g metil-jodidból készített metil-magnézium-jodid 300 ml toluollal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 10-15 perc alatt részletekben 34 g 2-fluor-6metoxi-benzonitrilt adunk. A reakcióelegyet keverjük és 18 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 200 ml 3 mólos sósavat adunk hozzá. Ezt az elegyet keverjük és még 18 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist éténél extraháljuk, és az egyesített éteres és toluolos exraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 41,1 g olajat kapunk. 36 g olaj 250 ml diklór-metánnal készített oldatához -70-(-80) °C-on 25 perc alatt 60 ml diklór-metánban oldott 35,7 g bór-tribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet -80 °C-on 10 percig keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. Ezután 100 ml vizet adunk az elegyhez és a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amit csökkentett nyomáson desztillálunk. A tennék a 2’-fluor-6’-hidroxi-acetofenon, forráspontja 170— 172 °C/0,27 mbar.
b) 17,1 g nátrium-hidrid (60%-os ásványolajos diszperzió) 400 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 30 perc alatt 30 g 2’-fluor-6’-hidroxiacetofenont adunk. A reakcióelegyet még 20 percig forraljuk, miközben 10 perc alatt 50,8 g dietil-karbonátot csepegtetünk hozzá. Az így kapott elegyet 20 órán át keverés közben visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vizet csepegtetünk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk, így kapjuk az 5-etoxi-4-hidroxi-kumarint, amelynek olvadáspontja 110-111 °C.
c) 4,2 g 5-etoxi-4-hidroxi-kumarin és 3,7 g 4-klór-fenil-hidrazin keverékét 20 ml xilolban 6 órán át visszafolyatással melegítjük, miközben a reakció során képződött vizet eltávolítjuk. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és a xilolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metanollal és 50 ml tömény sósavval
2,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. így szilárd terméket kapunk, amit szárítunk, ez a termék a l-(4-klór-fenil)-3-(6-etoxi-2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-on.
8. referenciapélda
a) 17,2 g 4-hidroxi-kumarin és 18,8 g 3,4-diklór-fenil-hidrazin keverékét 174 ml vízmentes toluolban
4,25 órán át visszafolyatással melegítjük, miközben a reakció során képződött vizet eltávolítjuk. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni és 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük. így az 1-(3,4diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on és a
4-[2-(3,4-diklór-fenil)-hidrazino]-kumarin keveréket kapjuk. A szilárd terméket körülbelül 500 ml diklórmetánnal melegítjük, majd forrón szűrjük, a folyadékot lehűtjük, így kiválik a szilárd termék, az l-(3,4-diklórfenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on, olvadáspontja 196-200 ’C.
9-32. referenciapélda
A 8. példához hasonló módon leírtakhoz állítunk elő (IV) általános képletű vegyületeket, (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva, ahogyan azt a 2. táblázat szemlélteti. A (Vili) képletben R7 és R8 és a (IX) képletben R9 és Rio a 2. táblázatból látható.
2. táblázat
Példa (VIII) (ix) Reagensek mennyisége Visszafolyató idő (óra) (IV) vegyület olvadáspontja (°C) Megjegyzé- sek
R, r8 r9 Rio (IX) (g) (VIII) (g) Toluol (ml)
9 F H H H 15,0 11,7 153 4,2 170-173
10 H Cl H H 5,03 4,86 50 2,0 146-148 (1) (2)
11 OCH3 H H H 23,1 21,7 500 2,0 133-135 (1) (2)
12 H H H H 5,62 4,12 50 2,0 119-121 (3)
13 ch3 H H H 13,4 11,1 100 2,0 180-182 (1)(2)
14 Br H H H 11,6 20,1 122 2,2 195-198
15 F Cl H H 6,5 9,7 100 3,5 191-193
16 ch3 Cl H H 2,0 2,7 10 4,0 157-159 (4)
17 cf3 H H H 1,97 3,0 15 4,0 174-177 (4)
HU 208 977 Β
Példa (VIII) (IX) Reagensek mennyisége Visszafolyató idő (óra) (IV) vegyület olvadáspontja (°C) Megjegyzé- sek
r7 r8 r9 Rio (IX) (g) (VIII) (g) Toluol (ml)
18 Cl H H 7-F 1,0 1,18 15 4,0 172-174 (4)
19 Cl H H 6-C1 1,96 2,14 15 4 217-221
20 .....Cl H H 6-CH3 17,6 21,4 150 4 232-234
21 Cl H H 5-CH3 5,0 6,07 55 3 183-185 (5) (6)
22 Cl H H 6-F 6,0 7,83 60 2,5 180-183 (7)
23 Cl H H 7-C1 2,10 2,25 35 3 198-199 (4)
24 Cl H H 6-OCH3 9,20 15,2 82 7,5 197-199 (8)
25 sch3 H H H 8,46 12,1 100 1 138-140 (9)
26 Cl H H 7-OCH3 10,0 11,0 140 5 189-190 (4)
27 Cl H H 6-NO2 7,3 10,5 100 8 220 (10)
28 Cl H H 6-C2H5 5,5 4,9 120 4 192-194 (11)
29 H H H 8-C1 6,74 5,56 200 24 208-210 (12)
30 Cl H H 8-F 4,5 5,35 100 24 219-221 (2)
31 Cl H H 8-OCH3 3,25 3,62 100 24 204-206 (12)
32 Cl H 6-F 8-F 4,4 4,85 100 1 229-232 (4)
Megjegyzések
1. A visszafolyatás után az oldatot hagyjuk lehűlni és az oldószert lepároljuk, majd az így kapott szilárd anyagot diklór-metánnal melegítjük
2. átkristályosítás acetonitrilből
3. átkristályosítás ciklohexánból
4. A diklór-metános extraktumot szárazra pároljuk
5. A kiindulási anyag az 5-metil-4-hidroxi-kumarin és a 7-metil-4-hidroxi-kumarin keveréke
6. Az előállítani kívánt (IV) vegyületet az izomerkeverékek diklór-metánból végzett frakcionált kristályosításával kapjuk
7. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni és megszűrjük, majd a szűrletet koncentráljuk, amíg a termék kikristályosodik
8. A reakciókeveréket szűrve kapjuk a (IV) vegyületet
9. A diklór-metános extraktumokat bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük
10. Katalizátorként p-toluolszulfonsavat használunk
11. A reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, és az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk
12. A nyersterméket diklór-metán helyett toluolból átkristályosítjuk
A 9-32. példák szerint előállított (IV) vegyületek a 40 Példa Vegyület következők: -
Példa Vegyület 18 1- (4-klór-fenil)-3-(4-fluor-2-hidroxi-fenil)- 2- pirazolin-5-on 1 - (4-klór-fen il) - 3 -(5 -klór-2-hidroxi-fenil)-2-
9 l-(4-fluor-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pir- 19
10 azolin-5-on l-(3-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pir- 45 20 pirazolin-5-on l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-
11 azolin-5-on 3-(2-hidroxi-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-2-pir- 21 2-pirazolin-5-on l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-6-metil-fenil)-
12 azolin-5-on 3-(2-hidroxi-fenil)-l-fenil-2-pirazolin-5-on 50 22 2-pirazolin-5-on 1 -(4-klór-fenil)-3 -(5-fluor-2-hidroxi-fenil)-
13 14 15 3-(2-hidroxi-feml)-l-(4-metil-fenil)-2-pir- azolin-5-on l-(4-bróm-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pir- azolin-5-on l-(3-klór-4-fluor-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)- 55 23 24 2- pirazolin-5-on 3- (4-klór-2-hidroxi-fenil)-l-(4-klór-fenil)-2pirazolin-5-on l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-2-pirazolin-5-on
16 17 2-pirazolin-5-on 1- (3-klór-4-metil-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)- 2- pirazolin-5-on 3- (2-hidroxi-fenil)-l-[4-(trifluor-metil)-fenil] -2-pirazolin-5-on 60 25 26 3-(2-hidroxi-fenil)-l-[4-(metil-tio-fenil)]-2- pirazolin-5-on 1 -(4-klór-fenil)-3 -(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2-pirazolin-5-on
HU 208 977 Β
Példa Vegyület
27 1- (4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-5-nitro-fenil)- 2- pirazolin-5-on
28 l-(4-klór-fenil)-3-(5-etil-2-hidroxi-fenil)-2- pirazolin-5-on
29 3-(3-klór-2-hidroxi-fenil)-l-fenil-2-pirazolin- 5-on
30 1- (4-klór-fenil)-3-(3-fluor-2-hidroxi-fenil)- 2- pirazolin-5-on
31 l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-3-metoxi-fe- nil)-2-pirazolin-5-on
32 l-(4-klór-fenil)-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-fe- nil)-2-pirazolin-5-on.
33. referenciapélda
a) 10,8 g 4-hidroxi-kumarin és 9,5 g 4-klór-fenilhidrazin keverékét 110 ml vízmentes toluolban keverés közben visszafolyatással melegítjük 1,5 órán át, miközben a reakció során képződött vizet eltávolítjuk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a terméket körülbelül 200 ml diklór-metánban forraljuk, forrón szűrjük és ipari metilezett alkoholból átkristályosítjuk, így kapjuk a 4-[2-(4-klór-fenil)-hidrazino]kumarint, amelynek olvadáspontja 226-229 °C.
b) 2,86 g 4-[2-(4-klór-fenil)-hidrazino]-kumarin, 250 ml etanol és 2 ml 5 mólos sósav keverékét
21,5 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és koncentráljuk, így kapjuk az l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5ont, olvadáspontja 182-187 ’C.
34. referenciapélda
a) 6,5 g 4-hidroxi-5-metoxi-kumarin, 7,3 g 4-klórfenil-hidrazin és 66 ml vízmentes toluol keverékét keverés közben visszafolyatással melegítjük, miközben a reakció során képződött vizet eltávolítjuk. A reakciókeveréket lehűtjük, a kapott szilárd terméket kiszűrjük, ez a 4-[2-(4-klór-fenil)-hidrazino]-5-metoxi-kumarin, olvadáspontja 206-209 ’C.
b) 1,58 g 4-[2-(4-klór-fenil)-hidrazino]-5-metoxikumarin, 1 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat és 100 ml ipari metilezett alkohol keverékét 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és megszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános fázist elkülönítjük, szárítjuk és koncentráljuk, majd megszűrjük, s így kapjuk az 1 -(4-klórfenil)-3-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)-2-pirazolin-5-ont, amelynek olvadáspontja 185-188 ’C.
35. referenciapélda
2,3 g 3-(2-hidroxi-fenil)-l-(4-metil-tiofenil)-2-pirazolin-5-on (25. példa), 1,7 g 80%-os 3-klór-peroxibenzoesav és 172 ml diklór-metán keverékét szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük. A reakciókeveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluol/62-68 ’C forráspontú petroléter keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 3-(2-hidroxi-feniI)-l-(4-metilszulfinil-fenil)-2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 7680 ’C.
36. példa
2,0 g l-(3,4-diklór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (8. példa) és 3,41 ml trietil-ortoacetát keverékét 130-135 ’C-on 10 percig keverés közben melegítjük. Ezután a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután éterrel eldörzsöljük, a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk, így kapjuk a 2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 207-211 ’C.
37-68. példa
A 36, példában leírtakhoz hasonló módon állítunk elő (II) vegyületeket, (IV) vegyületeket (Va) vegyületekkel reagáltatva. Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. A (IV) vegyületek R7, R8, R9 és R10 szubsztituenseit a 3. táblázat szemlélteti. A 3. táblázatban Rlg jelentése R5R6CH- és YC2H5-, hacsak másképp nem jelezzük. A példák számának oszlopában a zárójelben lévő szám azt a példát jelenti, amely szerint a (IV) vegyületet előállítottuk. Az (Va) vegyületek mennyiségét milliliterben adjuk meg, hacsak másképp nem jelezzük.
3. táblázat
Példa (IV) (Va) Reagensek mennyisége Melegítés ideje (perc) A (11) olvadáspontja (°C) Megjegy- zés
r7 R8 r9 Rio R18 IV (g) Va (ml)
37(9) F H H H ch3 3,0 6,0 10 183-187
38(10) H Cl H H ch3 3,52 6,75 60 171-173 (1)
39(11) och3 H H H ch3 6,0 11,7 60 177-179 (2)
40(9 la) Cl H H H c2h5 4,29 9,0 10 167-171
41 (9 la) Cl H H H ch2cooc2h5 2,87 7,02 10 159-161
HU 208 977 Β
Példa (IV) (Va) Reagensek mennyisége Melegítés ideje (perc) A (II) olvadáspontja (’C) Megjegy- zés
r7 Rs Rs Rio R18 IV (g) Va (ml)
42 referenciapélda (12) H H H H ch3 2,52 5,49 60 163-165 (1)
43(13) ch3 H H H ch3 6,76 14,0 60 162-164 (3)
44(14) Br H H H ch3 4,0 6,6 20 196-199
45(15) F Cl H H ch3 3,1 11,2 20 204-207
46(16) ch3 Cl H H ch3 1,0 1,79 15 188-190 (5)
47(17) cf3 H H H ch3 0,5 0,86 15 199-200 (5)
48(18) Cl H H 4-F ch3 0,5 0,91 15 194-198 (5)
49(19) Cl H H 5-C1 ch3 0,65 1,1 10 190-192
50(20) Cl H H 5-CH3 ch3 3,00 8,2 10 195-197
51(34) Cl H H 6-OCH3 ch3 1,10 1,9 25 226-230
52(21) Cl H H 6-CH3 ch3 0,50 0,9 15 208-210
53(9) F H H H ch2cooc2h5 1,20 3,lg 15 152-154
54(22) Cl H H 5-F ch3 1,52 2,75 10 187-189
55(23) Cl H H 4-C1 ch3 1,00 1,7 15 230-231
56(82a) Cl H H 5-OH ch3 1,40 5,6 10 315-319
57(25) sch3 H H H ch3 3,00 5,5 10 174-176
58(7c) Cl H H 6-OC2H5 ch3 2,8 4,9g 35 216-218
59(27) Cl H H 5-NO2 ch3 7,0 15,0 90 257-258 (6)
60(28) Cl H H 5-C2H5 ch3 3,7 5,8g 30 193-194
61(29) H H H 3-C1 ch3 3,0 10,0 30 209-211 (4)(7)
62(30) Cl H H 3-F ch3 2,0 8,0 30 232-234 (4) (7)
63(32) Cl H 3-F 5-F ch3 1,05 1,8 10 214-216,,
64(9 la) Cl H H H CH2Br 8,0 20,0 g 50 207-208 (8)
65(9 la) Cl H H H CH2C1 1,43 2,31g 10 237-240 (9)
66(31) Cl H H 3-OCH3 ch3 3,0 5,2 30 243-245 (4)
67(35) soch3 ch3 H H H 0,7 1,2 20 228-230
68(26) Cl H H 4-OCH3 ch3 2,30 3,91 15 201-204
Megjegyzések
1. átkristályosítás izopropanolból
2. átkristályosítás acetonitrilből
3. átkristályosítás propanolból
4. A reagenseket 135-145 °C-on melegítjük
5. A reagenseket 125 °C-on melegítjük
6. A terméket úgy tisztítjuk, hogy diklór-metánban feloldjuk, ipari metilezett alkohollal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk
7. átkristályosítjuk etil-acetátból
8. Toluolt adunk a reagensekhez és a keveréket visszafolyatással forraljuk
9. A (Va) képletben Y metilcsoport
69. példa a) „A művelet
100 g metil-tio-acetonitril és 47 ml metanol 644 ml vízmentes étemel készített oldatát 0-5 °C-on sósavval telítjük. A keveréket 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az így kapott szilárd terméket ki50 szűrjük, mossuk és szárítjuk, így kapjuk a metil-metiltio-acet-imidát-hidrokloridot mint ragacsos szilárd anyagot.
b) „B művelet )
A 69a szerinti metil-metil-tio-acetimidát-hidro60 klorid és 551 ml metanol keverékét 3 órán át 35-45 °C13
HU 208 977 Β on keverjük, majd szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így olajat kapunk, amiben kevés szilárd anyag van, ezt vattán megszűrve eltávolítjuk, így kapjuk a trimetil-orto-(metil-tio)-acetátot, mint olajat, forráspontja 96-104 °C (6,6 mbar).
c) „C” művelet
2,87 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-onhoz (91a példa) 5 ml trimetil-orto(metiltio)-acetátot adunk, és a keveréket 10 percig 135—
145 °C-on melegítjük, majd 10 ml éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A maradékot feleslegben alkalmazott vízzel, majd feleslegben vett éterrel mossuk, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-tiometil)-[l]benzopirano[4,35 c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 215-217 ’C.
70-73. referenciapélda
A 69. példa „A” és „B” műveleteiben leírtakhoz hasonló módon állítunk elő (Va) általános képletű ve10 gyületeket, amit a 4. táblázat szemléltet.
4. táblázat „A” művelet - imidát-hidrokloridok előállítása
Példa Nitril Mennyiség (g) Alkohol Mennyiség Az éter mennyisége (ml)
70 NCCH2CONH2 79,8 C2H5OH 110 ml 536(2)
71 NCCH(CH3)CO2C2H5 30,5 c2h5oh 14 ml 134(3) (4)
72 NCCH2CO2C3H7(n) 30,5 (n)C3H7OH 18,5 ml 134(3)
73 NCCH2CO2C3H7(i) 15,0 CH3OH 4,2 g 70(1)
„B” művelet - ortoészterek előállítása
Példa Alkohol Az alkohol menynyisége Hőmérséklet °C Melegítési idő (óra) Az (Va) forráspontja
70 C2H5OH 750 ml(l) 40-45 22 melegítéskor bomlik
71 c2h5oh 180 ml (1) 45-50 24 130-142 °C (30 mm Hg)
72 (n)C3H7OH 180 ml (1) 45-50 24 165-175 °C (5mmHg)
73 CH30H 53 ml (5) 30-40 16 180-190 °C(10mmHg)
Megjegyzések
1. A reakció végén étert adunk a keverékhez
2. Az oldhatóság növelésére 110 ml vízmentes dioxánt és a reakció végén 250 ml étert adunk a reakciókeverékhez
3. A reakciókeveréket bepárolva kapjuk az imidátot
4. Éterből kristályosítva
5. A reakció kezdetén 290 ml étert adunk a kiindulási anyaghoz
A 4. táblázat „B” művelete szerint előállított vegyületek a következők:
70. példa Trietil-orto(karbamoil)-acetát
71. példa Trietil-orto(2-etoxi-karbonil)-propionát
72. példa Tripropil-orto(propoxi-karbonil)-acetát
73. példa Trimetil-orto(izopropoxi-karbonil)-acetát.
74-77. példa
A 69. példa „C” műveletében leírtakhoz hasonló 40 módon állítunk elő (II) általános képletű vegyületeket (Va) és (IV) vegyületekből. Az eredményeket az 5. táblázat szemlélteti. Az 5. táblázatban R18 jelentése RJ^CH-csoport és a (IV) vegyületekben R7, R8, R9 és
Rio jelentése az 5. táblázat szerinti.
5. táblázat
Példa (IV) (Va) (IV) mennyi- sége (g) (Va) mennyi- sége (g) Melegítési idő (perc) A (II) olvadáspontja (’C) Megjegy- zések
r7 Rs r9 Rio R1S
74 Cl H H H CH2CONH2 2,87 6,15 10 253-256 (1)(4)
75 Cl H H H CH(CH3)COOC2H5 2,87 7,44 30 130-134 (2) (4)
76 Cl H H H CH2COOC3H7(n) 2,87 8,7 40 138-140 (2) (3)
77 Cl H H H CH2COOC3H7(i) 0,46 2,0 15 124-126 (1)
Megjegyzések
1. A reagenseket 125-135 “C-on melegítjük
2. A reakciókeveréket lehűtjük és ipari metilezett alkohollal eldörzsöljük, a terméket kiszűrjük
3. Y - n-C3H7 az (Va) képletben
4. Y = C2H5 az (Va) képletben
HU 208 977 Β
78. példa
a) 1,43 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (91a példa) és 7,5 ml ecetsavanhidrid keverékét 0,41 g vízmentes nátrium-acetáttal kezeljük, és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket víz és 62-68 ’C forráspontú petroléter 9:1 arányú keverékébe öntjük. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel és 62-68 ’C forráspontú petroléterrel mossuk, majd szárítjuk, így kapjuk az
1- (4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-5-pirazolil-ace tatot, olvadáspontja 108-110 °C.
b) 3,29 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-5-pirazolil-acetát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 3 ml trietil-aminnal készített oldatához keverés közben 0-5 °C-on 2 ml ciklopropán-karbonil-kloridot csepegtetünk, és keverés közben a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 16 órán át. Ezután a keveréket 10 térfogat vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 2-[5-acetoxi-l-(4-klór-fenil)3-pirazolil]-fenil-ciklopropán-karboxilátot, mint olajos terméket.
c) A 78b példa szerinti {2-[5-acetoxi-l-(4-klór-fenil)-3-pirazolil]-fenil}-ciklopropán-karboxilát, 1 ml piperidin és 30 ml vízmentes etanol keverékét 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így kapjuk a
2- (4-klór-fenil)-4-ciklopropil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 240-243 °C.
79. példa
a) A 78a példában leírtakhoz hasonló módon 1,9 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (91a példa), 10 ml vajsavanhidrid és 0,73 g nátriumbutirát keveréke az l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)5-pirazolil-butirátot adja, amelynek olvadáspontja 119-122 ’C.
b) 3,57 g l-(4-k!ór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-5-pirazolil-butirát, 50 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml trietilamin keverékéhez 0-5 ’C-on keverés közben 1,2 ml metil-malonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd még 0,6 ml metilmalonil-kloridot és 0,75 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 78b példában leírtakhoz hasonlóan kezeljük. így olajat kapunk, amelyből a nem reagált kiindulási anyagot éterrel eldörzsölve eltávolítjuk.
c) A fenti terméket 25 ml vízmentes toluol és 1 ml piperidin keverékében 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket kiszűrjük. így kapjuk a metil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3dihidro[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát)-ot, olvadáspontja 170-172 ’C.
80. példa
3,57 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-5-pirazolil-butirát (79a példa), 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,5 ml trietil-amin keverékéhez 0-5 ’C-on keverés közben 1 ml etil-tio-acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd 0-5 ’C-ra lehűtjük és még 0,75 ml trietilamin és 0,5 ml etil-tio-acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 78b példában leírtakhoz hasonló módon kezeljük. így gumiszerű anyagot kapunk, amit 1 ml piperidint tartalmazó 20 ml vízmentes etanolban 35 percig visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-(etil-tio-metil)[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 167 ’C.
81. példa
a) 1,52 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-6-metoxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (34. példa), 2,54 g alumíniumklorid és 16 ml vízmentes xilol keverékét 100-110 ’Con 35 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a xilolt dekantáljuk és a visszamaradó barna gumiszerű anyaghoz 32,6 ml 2 mólos sósavat és jeget adunk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk és vizes ipari metilezett alkoholból átkristályosítjuk. így kapjuk az l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-dihidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 290293 ’C.
b) 1,36 g l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-dihidroxi-feniI)-2pirazolin-5-on, 6,75 ml ecetsavanhidrid és 0,37 g nátrium-acetát keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután még 0,74 g nátrium-acetátot adunk az elegyhez és további 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket víz és 60-80 ’C forráspontú petroléter 9:1 arányú keverékéhez adjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, szárítjuk és jeges vízfürdőn 26 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,42 ml trietil-amin keverékében keverjük, miközben 0,74 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3,3 órán át keverjük, majd 10 térfogat vízhez adjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, így kapjuk az l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-diacetoxi-fenil)-5pirazolil-acetátot, amelynek olvadáspontja 140142 ’C.
c) 1,2 g [l-(4-klór-fenil)-3-(2,6-diacetoxi-fenil)-5pirazolilj-acetát, 0,28 ml piperidin és 5,5 ml etanol keverékét 30 percig visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtve szilárd anyagot kapunk, ezt kiszűrjük és így kapjuk a [2-(4-klór-fenil)-4-metil-3-oxo-2,3-dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-9-il]-acetátot, amelynek olvadáspontja 233-236 ’C.
82. példa
a) 5,5 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (24. példa), 9,35 g alumíniumklorid és 66 ml vízmentes xilol keverékét 100 ’C-on 1 órán át keverés közben melegítjük, majd a 8la példában leírtakhoz hasonló módon kezeljük. A terméket metanolból áktristályosítva kapjuk az l-(4-klór-fenil)3-(2,5-dihidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 220-225 ’C.
b) 0,6 g l-(4-klór-fenil)-3-(2,5-dihidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on, 3 ml ecetsavanhidrid és 0,5 g vízmentes nátrium-acetát keverékét két órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil15
HU 208 977 Β acetátot lepárolva olajat kapunk, amit 3 órán át 4 ml vízmentes etanol és 0,2 ml piperidin keverékében visszafolyatással forralunk. Az oldatot lehűtve kiválik a szilárd tennék, ezt kiszűrjük, így kapjuk a [2-(4-klór-fenil)-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-8il]-acetátot, amelynek olvadáspontja 192-194 ’C.
83. példa
3,8 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (91b példa) és 20 ml xilol keverékéhez 130-135 ’C-on 15 perc alatt keverés közben 2,85 g
2,2,6-trimetil-4H-l,3-diox-5-én-4-on és 15 ml xilol keverékét csepegtetjük, közben az alacsony forráspontú anyagot ledesztillálva. A reakcióelegyet 30 percig melegítjük keverés közben, majd még 1,4 g 2,2,6-trimetil4H-l,3-diox-5-én-4-ont adunk hozzá 7,5 ml xilolban 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben melegítjük, majd a xilolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot propan-2-olból átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-(2oxo-propil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 167-168 ’C.
84. példa
0,50 g 2-(4-klór-fenil)-9-metoxi-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (51. példa) és 0,78 g alumínium-klorid keverékét 4,8 ml vízmentes xilolban 35 percre 100-110 ’C-ra előmelegített olajfürdőbe helyezzük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 10 ml 2 mólos sósavat és jeget adunk hozzá, a sárga szilárd terméket kiszűrjük, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-9hidroxi-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]-pirazol-3(2H)ont, olvadáspontja 213-215 ’C.
85. példa
A 84. példában leírtakhoz hasonló módon 1,0 g 2-(4klór-fenil)-7-metoxi-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]-pirazol-3-(2H)-on (68. példa), 12 ml vízmentes xilol és
1,7 g alumínium-klorid keverékét 2 órán át 100 ’C-on melegítve kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-7-hidroxi-4-metil[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 300 ’C felett van.
86. példa
A 84. példában leírtakhoz hasonló módon 1,0 g 2-(4-klór-fenil)-6-metoxi-4-metil-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-3(2H)-on (66. példa), 1,7 g alumínium-klorid és 12 ml vízmentes xilol keverékét 3 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd a terméket N,N-dimetil-formamidból átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-4-metil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 300 ’C felett van.
87. példa
1,5 g 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-tio-metil)-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (69c példa) és 1,8 g 80%-os 3-klór-peroxi-benzoesav keverékét 265 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután még 0,2 g 80%-os 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk 25 ml diklór-metánban a rereakcióelegyhez és 48 órán át keverjük. A reakciókeveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A szilárd tennéket kiszűrve kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-szulfonilmetil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 240-243 ’C.
88. példa
1,5 g 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-tiometil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (69c példa) és 0,9 g 80%-os
3-klór-peroxi-benzoesav keverékét 172 ml dilkór-metánban szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. A terméket kiszűrve kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-(metil-szulfmil-metil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 193-194 ’C.
89. példa
1,5 g 2-(4-klór-fenil)-8-hidroxi-4-metil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (56. példa), 45 ml vízmentes piridin és 0,9 ml propionil-klorid keverékét jégfürdőben keverjük, majd 16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciókeveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amit éterrel eldörzsölünk és ipari metilezett alkoholból elkristályosítunk. így kapjuk a [2-(4-klór-fenil)-4metil-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-8il]-propionátot, olvadáspontja: 191-193 ’C.
90. példa
2,0 g 2-(4-klór-fenil)-8-hidroxi-4-metil-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (56. példa), 50 ml diklórmetán és 2,2 ml trietil-amin keverékéhez 0-5 ’C-on keverés közben 1,64 ml butiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük, így kapjuk a [2-(4-klór-fenil)-metiI-3-oxo-2,3dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-8-il]-butirátot, amelynek olvadáspontja 170-173 ’C.
91. példa
a) 14,3 g 4-hidroxi-kumarin és 18,9 g 4-klór-fenilhidrazin keverékét 150 ml vízmentes toluolban visszafolyatással 2,5 órán át forraljuk, miközben a reakció során képződött vizet eltávolítjuk. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd megszűrjük, az így kapott szilárd anyag az l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)2-pirazolin-5-on olvadáspontja 183-185 ’C.
b) 1,43 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on és 2,74 ml trietil-ortoacetát keverékét 10 percig 130-135 ’C-on melegítjük keverés közben. Areakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, 10 ml éterrel eldörzsöljük, a szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopira-. no[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 204-206 ’C.
92. példa
0,29 g l-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-on (91a példa), 0,25 g nátrium-acetát és 1,5 ml
HU 208 977 Β ecetsavanhidrid keverékét 0,5 órán át keverés közben visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, igy félig kristályos gumiszerű anyagot kapunk. Ennek az anyagnak és 0,08 ml piperidinnek a keverékét 2 ml etanolban 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd vízzel hígítjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, ez a 2-(4-kIór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on, amelynek olvadáspontja 202-205 °C.
93. példa
0,8 g 2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetamidot (74. példa) és 25 ml 75%-os kénsavat 9 órán át 100-120 °C-on melegítünk keverés közben. A reakciókeveréket 10 térfogat jégre öntjük és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. A termék a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3c] pirazol-3(2H)-on, olvadáspontja 204-206 °C.
94. referenciapélda
a) 2,24 g fémnátriumot 24 ml analitikai tisztaságú metanolban feloldunk, és az oldathoz 52 ml analitikai tisztaságú metanolban feloldott 8,1 ml etil-formiátot adunk. A reakcióelegyet 0-5 °C-on keverjük, miközben 5 perc alatt részletekben 8,78 g 6-fluor-2-metil-4-kromanont adunk hozzá. Ezt az elegyet 1 órán át keverjük és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz pH = 10-nél magasabb értékig 5 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk és toluol és víz között megosztjuk. Az elválasztott vizes fázist 2 mólos sósavval megsavanyítva kapjuk a
6-fluor-3-hidroxi-metilén-2-metil-4-kromanont, olvadáspontja 68-73 °C.
b) 1,8 g 6-fluor-3-hidroxi-metiIén-2-metil-4-kromanon, 0,49 g hidroxilamin-hidroklorid és 41 ml jégecet keverékét 10 percig keverés közben visszafolyatással forraljuk. Az elegyhez 40 ml vizet adunk és a terméket kiszűrjük, így kapjuk a 8-fluor-4-metil-4H[l]benzopirano[3,4-d]izoxazolt, amelynek olvadáspontja 84—87 ’C.
c) 0,125 g 8-fluor-4-metil-4H-[l]benzopirano[3,4d] -izoxazol 2 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 0,4 ml etanolban oldott 0,017 g fémnátriumot adunk. Az így kapott oldatot 3 órán át keverjük, majd 5 mólos sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. Lehűtéskor szilárd anyag válik ki, ezt kiszűrjük és szárítjuk, így kapjuk a 6-fluor2-metil-4-oxo-3 -kromán-karbonitrilt, olvadáspontja 125-128 ’C.
d) 1,1 g 6-fluor-2-metil-4-oxo-3-kromán-karbonitril és 50 ml analitikai tisztaságú metanol keverékét 0-5 ’C-on sósavval telítjük és 66 órán át állni hagyjuk. A keveréket bepároljuk és a maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. Az egyesített etilacetátos extraktumokat szárítjuk és koncentráljuk, így szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk. A termék a 6-fluor-2-metil-4-oxo-3-kromán-karboxamid, olvadáspontja 161-165 ’C.
e) 0,467 g 6-fluor-2-metil-4-oxo-3-kromán-karboxamid és 0,298 g 4-klór-fenil-hidrazin keverékét 1 ml jégecetben keverés közben 1 órán át 110-115 ’C-on melegítjük, majd 45 perc múlva még 0,075 g 4-klór-fenil-hidrazint adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtjük, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, mozgó fázisként toluol/jégecet 9:1 arányú keverékét használva. így kapjuk az l-(4-klór-fenil)-3-(5-fluor-2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 178-182 ’C
95. példa
21,1 g dimetil-szulfid-réz(I)-bromid-komplex 800 ml vízmentes éterei készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, -10-(-15) ’C-on keverés közben 25 perc alatt 74 ml 1,4 mólos éteres metil-lítiumoldatot adunk. Az így kapott keveréket -40 ’C-ra lehűtjük, 100 ml vízmentes éterben oldott 7,0 g metil-4oxo-4H-kromén-3-karboxilátot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet -40 ’C-on 30 percig keverjük. Ezután 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet -40-(-20) ’C-on tartjuk, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 8,6 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat
4,3 g 4-klór-fenil-hidrazint tartalmazó 250 ml toluolban feloldjuk és az elegyet nirogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatással forraljuk, miközben a képződött vizet eltávolítjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 8,3 g p-klór-anilt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyatással melegítjük keverés közben, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 16 órán át állni hagyjuk. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, vízzel, majd ipari metilezett alkohollal és éterrel mossuk, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3-(2H )-ont, olvadáspontja 203-206 ’C.
96. példa
200 mg 4-metil-2-(4-metil-fenil)-l,4-dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (105. példa), 0,15 g p-klór-anil és 2 ml dimetil-szulfoxid keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd megszűrjük. A kiszűrt terméket dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, lehűtjük és szűrjük, így kapjuk a 4-metil-2-(4metil-fenil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 157-160 ’C.
97. példa
1,10 g 4-metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-[l]benzopirano-[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (47. példa) 22 ml etanollal készített szuszpenzióját 0-5 ’C-on 0,24 g nátrium-bór-hidriddel keverjük. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az etanolt dekantáljuk és 180 ml víz és 20 ml 60-80 ’C forráspontú petroléter keverékéhez adjuk. A pH-értékét jégecettel 4-5-re beállítjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd terméket flash-kromatog17
HU 208 977 Β ráfiéval tisztítjuk kovasavgélen (a kiindulási anyag eltávolítása céljából), az oszlop eluálásához etil-acetát/jégecet 9:1 arányú keverékét használva. így kapjuk a 4-metil-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l,4-dihdiro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 143-145 ’C.
98. példa
1,3 g 2-(3-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-3-(2H)-on (38. példa) 31 ml etanollal készített szuszpenzióját 0-5 ’C-on keverés közben 0,33 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 22 percig keverjük, majd 9 térfogat víz és 1 térfogat 60-80 °C forráspontú petroléter keverékébe öntjük keverés közben. Az elegyből az oldhatatlan kiindulási anyagot dekantálással eltávolítjuk, majd a pH-értékét jégecettel 4-5-re beállítjuk és a keveréket megszűrjük. így kapjuk a 2-(3-klór-feniI)-4-metil-l,4dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, amelynek olvadáspontja 140-141 °C.
99. példa
1,31 g 2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]-pirazol-3(2H)-on (36. példa) és 28,5 ml etanol keverékét 0-5 °C-on keverés közben, részletekben 0,29 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük, és az így kapott elegyet a fenti hőmérsékleten 22 percig keverjük. Az oldatot a kis mennyiségű szilárd anyagról dekantáljuk és víz és 60-80 ’C forráspontú petroléter 9:1 arányú keverékéhez adjuk hűtés és keverés mellett. A keverék pH-értékét szűrés után jégecettel 4-5-re beállítjuk. A kiszűrt szilárd terméket mossuk, szárítjuk és ipari metilezett alkoholból átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(3,4diklór-fenil)-4-metil-1,4-dihidro-[ 1 ]benzopirano[4,3 c]pirazol-3(2H)-ont, olvadáspontja 147-150 °C.
100. példa
2,04 g 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-3(2H)-on (91b példa) 49 ml etanollal készített szuszpenzióját 0-5 °C-on keverés közben részletekben 0,76 g nátrum-bór-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. A keverék pH-értékét jégecettel 4-5-re beállítjuk és a keveréket megszűrjük. A kiszűrt szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-ont, olvadáspontja 143-147 ’C.
101. példa
2,63 g 2-(4-fluor-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on (37. példa) és 67 ml etanol keverékét 0-5 °C-on keverés közben részletekben 5 perc alatt 0,67 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd víz és 62-68 ’C forráspontú petroléter 9:1 arányú lehűtött keverékéhez adjuk keverés közben. A reakciókeverék pH-értékét jégecettel 4-5-re beállítjuk, és az így kapott keveréket megszűrjük. A kiszűrt szilárd terméket mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 2-(4fluor-fenil)-4-metil-l,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ont, mint a monohidrátját, olvadáspontja 114-117 ’C.
102. példa
a) 100 mg etil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát] (41. példa) és 0,32 ml 4-metoxi-benzilalkohol keverékét 50 percig 150 ’C-on melegítjük keverés közben. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, éterrel hígítjuk és szűrjük, így kapjuk a (4-metoxi-benzil)-2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4acetátot, amelynek olvadáspontja 161-163 ’C.
b) 1,38 g (4-metoxi-benzil)-2-(4-klór-fenil)-3-oxo2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát és 7 ml diklór-metán keverékét 0 ’C-on keverjük és 0,28 ml metoxi-benzolt és 3,45 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 110 percig 0 ’C-on keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet jéghideg vízzel hígítjuk, és a képződött szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot 10 ml éterrel 5 percig keverjük, majd szűrjük, így kapjuk a 2-(4klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 195-198 ’C.
103. referenciapélda
2,0 g 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-3(2H)-on (91b példa) és 36 ml propan-2-ol keverékét szobahőmérsékleten keverés közben 3,2 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vízbe öntjük és 5 mólos sósavval megsavanyítjuk. Ezt a keveréket diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk. Szilárd anyag képződik, amit kiszűrünk és szárítunk, így kapjuk az l-(4-klór-fenil)-4-{l-[2-(4klór-fenil)-3-hidroxi-2,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3c]pirazol-4-ilidén-metil]-etilédén}-3-(2-hidroxi-fenil)2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 220-222 ’C.
104. referenciapélda
A 103. példában leírtakhoz hasonló módon 1,43 g 2(3,4-diklór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-on (36. példa) és 23,5 ml propan-2-ol keverékét 15 percig keverés közben 2,1 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet megsavanyítjuk, a képződött szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A szilárd terméket 10 ml diklór-metánban 10 percig keverjük, majd kiszűrjük, így kapjuk az l-(3,4-diklór-fenil)-4-{l[2-(3,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-2,4-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-ilidén-metil]-etilidén}-3-(2-hidroxi-fenil)2-pirazolin-5-ont, olvadáspontja 213-215 ’C.
105. példa
A 101. példában leírtakhoz hasonló módon 2,12 g
4-metil-2-(4-metil-fenil)-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-ont (43. példa) 50 ml etanolban 0,56 g nátriumbór-hidriddel reagáltatunk. A terméket ipari metilezett alkoholból átkristályosítjuk, így kapjuk a 4-metil-2-(4metil-fenil)-l,4-dihidro-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol3(2H)-ont, olvadáspontja 118-121 ’C.
HU 208 977 Β
106. példa
Tabletták előállítása
Tablettákat készítünk, amelyek 100 tömegrész hatóanyagot, 250 tömegrész laktózt, 22 tömegrész kukoricakeményítőt, 10 tömegrészt polivinilpirrolidont és 3 tömegrész magnézium-sztearátot tartalmaznak. A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét aprítjuk, összekeverjük és az így kapott keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot keverjük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. Az így kapott keverékből tablettázó gépen 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk.

Claims (44)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    R, hidrogénatom vagy az R2 csoporttal együtt kötést jelent,
    R2 az R, vagy R3 csoportok egyikével kötést jelent,
    R3 az R2 vagy R4 csoportok egyikével kötést jelent,
    R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal kötést jelent,
    R5 hidrogénatom vagy metilcsoport,
    Rg hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxi-csoport vagy R5 és Rg a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoport jelentenek,
    R7 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport,
    R8 hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,
    R9 és R10 azonos vagy különböző csoportok, mindkettő halogénatom vagy R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy ha Rí és R2 kötést jelent, és R3 és R4 szintén kötést jelent és Rg, R7, R8, és R10 mindegyike hidrogénatom, R9 pedig hidrogénatom vagy 8-metilcsoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R! és R2 együtt kötést jelent, és R3 és R4 együtt kötést jelent, R5, R6, R7, R8> R9 és R io a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5, R6, R7, Rg, R9 és RI0 a fenti jelentésűek, oxidálunk;
    b) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rj és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5, R6 ^7> R8> R9 és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek - vagy tautomerjét egy (Va) általános képletű ortoészterrel vagy egy (Vb) általános képletű tioortoészterrel - a képletekben Y 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport és R5 és Rg a fenti jelentésűek -, vagy - ha Rg szénatomos alkanoilcsoport - 2,2,6-tri( 1—6 szénatomos alkil)-IH-1,3-diox5-én-4-onnal - az alkilcsoportok azonosak vagy eltérők - reagáltatunk;
    c) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rj és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5, R6, R7, R8, R9 és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ru hidrogénatom - vagy ennek tautomerjét - vagy a képletben Rn egy -COR13 általános képletű csoport (R13 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport), R12 egy -COCHR5Rg általános képletű csoport (R5 és Rg a fenti jelentésűek) és R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek - bázissal reagáltatunk;
    d) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R, hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5, Rg, R7, R8, R9 és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5, Rg, R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek, redukálunk;
    e) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rt hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5, Rg, R7, R8, R9 és Rl0 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R14 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5, Rg, R9 és R10 a fenti jelentésűek - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 a fenti jelentésűek reagáltatunk, majd (i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 1-6 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté dezalkilezünk, amelynek képletében R10 hidroxicsoport, (ii) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R10 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté acilezünk, amelynek képletében R10 2-6 szénatomos alkanoiloxicsoport, (iii) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg és/vagy R71-6 szénatomos alkil-tiocsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében Rg és/vagy R7 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoport, (iv) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében Rg 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport, (v) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg karbamoilcsoport, hidrolízissel, majd dekarboxilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében Rg hidrogénatom,
    HU 208 977 Β (vi) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R6 karboxicsoport.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, Re hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamóil- vagy karboxicsoport vagy R5 és R6 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, Rg hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike fluoratom vagy R9 hidrogénatom és R10 szubsztitutens a benzol-gyűrű 8vagy 9-helyzetében és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport a benzolgyűrű 9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy R5 és R6 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, Rg hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike fluoratom vagy R9 hidrogénatom és R10 szubsztituens a benzol-gyűrű
    8- vagy 9-helyzetében és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 1-6 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, R6 hidrogénatom, halogénatom, 2-4 szénatmos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxi-csoport vagy R5 és Rg a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07.28.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R6 hidrogénatom, klóratom, brómatom, acetil-, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, metil-tio-, etil-tio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy Rg az R5 csoporttal és szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy metil-tiocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom vagy porpoxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 fluoratom, klóratom, trifluormetil- vagy metil-tiocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 fluoratom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R8 hidrogénatom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  14. 14. Az 1., 2. vagy a 4-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek
    HU 208977 Β előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom és RI0 hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, nitro-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R10 hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R10 hidrogénatom vagy fluoratom vagy 2-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport a benzol-gyűrű 8-helyzetben vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom vagy 8-fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07. 28.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, R6 hidrogénatom, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy metil-tiocsoport, R7 fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metilvagy metil-tiocsoport, R8 hidrogénatom vagy klóratom, R9 hidrogénatom, R10 hidrogénatom, 8-fluoratom, 8-propionil-oxi-, 9-hidroxi- vagy 9-etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R6 hidrogénatomot jelent, R7 hidrogénatom vagy klóratom, R8 hidrogénatom vagy klóratom és R és R10 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on, etil-2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]-benzopirano[4,3 -c]pirazol-4-acetát, propil-2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[ 1 Jbenzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát, izopropil-2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 07. 28.)
  21. 21. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó immunmoduláns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-20. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket egységdózis formájában állítjuk elő.
    (Elsőbbsége: 1989. 07.28.)
  23. 23. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    Rj hidrogénatom vagy az R2 csoporttal együtt kötést jelent,
    R2 az Rj vagy R3 csoportok egyikével kötést jelent,
    R3 az R2 vagy R4 csoportok egyikével kötést jelent R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal kötést jelent, R5 hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R6 hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxi-csoport vagy R5 és Rö a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek,
    R7 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport,
    R8 hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metilcsoport,
    R9 és R10 azonos vagy különböző csoportok, mindkettő halogénatom vagy R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, acetiloxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy ha Rj és R2 kötést jelent, és R3 és R4 szintén kötést jelent és R6, R7, R8 és Rio mindegyike hidrogénatom, R9 pedig hidrogénatom vagy 8-metilcsoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő -, azzal jellemezve, hogy
    a) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rt és R2 együtt kötést jelent, és R3 és R4 együtt kötést jelent, R5, R6, R7, Rg, Rg és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5 Rg, R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek, oxidálunk;
    b) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rj és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5, Rg, R7, R8,R9 és Rj0 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek - vagy tautomerjét egy (Va) általános képletű ortoészterrel vagy egy (Vb) általános képletű tioortoészterrel - a képletekben Y 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport és R5 és R^ a fenti jelentésűek -,
    c) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében Rj és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5 R6, R7, Rg, R9 és Rj0 a tárgyi kör szerinti jelentésűek,
    HU 208 977 Β egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rn hidrogénatom - vagy ennek tautomerjét - vagy a képletben Rn egy -COR13 általános képletű csoport (R13 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport), R12 egy -COCHRjRg általános képletű csoport (R5 és Rg a fenti jelentésűek) és R7, R8, R9 és R10 a fenti jelentésűek - bázissal reagáltatunk;
    d) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R] hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5, R6, R7, R8, R9 és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! és R2 együtt kötést jelent, R3 és R4 együtt szintén kötést jelent és R5, R6, R7, R8, R9, és R10 a fenti jelentésűek, redukálunk;
    e) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R) hidrogénatom, R2 és R3 együtt kötést jelent, R4 hidrogénatom és R5, R6, R7, R8, R9 és R10 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R14 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5, Rg, R9 és R10 a fenti jelentésűek - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R7 és R8 a fenti jelentésűek reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 09.)
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, Rg hidrogénatom, halogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy R5 és R6 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, Rg hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike fluoratom vagy R9 hidrogénatom és R10 szubsztituens a benzol-gyűrű 8vagy 9-helyzetében és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, acetiloxi-, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 jelentése 1-6 szénatomos alkoxiesoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08.09.)
  25. 25. A 23. vagy 24. igénypont szerint eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy R5 és R6 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, R7 hidrogénatom, fluroatom, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, R8 hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike fluoratom vagy R9 hidrogénatom és R,o szubsztituens a benzol-gyűrű
    8- vagy 9-helyzetében és jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluor-metil-, hidroxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R10 1-6 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű 9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  26. 26. A 23. vagy 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, Rg hidrogénatom, halogénatom, 2-4 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karbamoil- vagy karboxi-csoport vagy R5 és Rg a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08. 09.)
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, klóratom, brómatom, acetil-, 24 szénatomos alkoxi-karbonil-, metil-tio-, etil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, karbamoil- vagy karboxicsoport vagy Rg az R5 csoporttal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08.09.)
  28. 28. A 23-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben Rg hidrogénatom, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy metil-tiocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  29. 29. A 23-28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom vagy propoxikarbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  30. 30. A 23-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08. 09.)
  31. 31. A 23-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 hidrogénatom, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  32. 32. A 23-31. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 hidrogénatom, fluroatom, klóratom, trifluor-metil-, metil-tio- vagy metil-szulfinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  33. 33. A 23-32. igénypontok bármelyike szerinti eljá22
    HU 208 977 Β rás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 fluoratom, klóratom, trifluormetil- vagy metil-tiocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  34. 34. A 23-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 fluoratom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 09.)
  35. 35. A 23-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R8 hidrogénatom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  36. 36. A 23., 24. vagy a 26-35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R9 hidrogénatom és R,o hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, nitro-, acetiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R10 hidrogénatom, fluoratom, hidroxi-, acetil-oxivagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  38. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rio hidrogénatom vagy fluoratom vagy acetil-oxicsoport a benzol-gyűrű 8-helyzetetében vagy hidroxivagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport a benzol-gyűrű
    9-helyzetében, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  39. 39. A 23-38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R9 hidrogénatom és R10 hidrogénatom vagy 8-fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  40. 40. A 23. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom, R6 hidrogénatom, metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy metil-tiocsoport, R7 fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil- vagy metil-tiocsoport, R8 hidrogénatom vagy klóratom R9 hidrogénatom, R10 hidrogénatom, 8-fluoratom, 9-hidroxi- vagy 9-etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  41. 41. A 23. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 és R6 hidrogénatomot jelent, R7 hidrogénatom vagy klóratom, R8 hidrogénatom vagy klóratom és R9 és R10 mindegyike hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988.08.09.)
  42. 42. A 23. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-klór-fenil)-4-metil-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-on, etil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]-benzopirano[4,3 -c]pirazol-4-acetát], propil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]-benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát], izopropil-[2-(4-klór-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-4-acetát] előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 08. 09.)
  43. 43. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, immunmoduláns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 23-42 igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
    (Elsőbbsége: 1988.08. 09.)
  44. 44. A 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket egységdózis formájában állítjuk elő.
HU894659A 1988-08-09 1989-07-28 Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them HU208977B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888818894A GB8818894D0 (en) 1988-08-09 1988-08-09 Therapeutic agents
CN91105263A CN1069271A (zh) 1988-08-09 1991-08-02 制备[1]苯并吡喃并[4，3-c]吡唑类化合物的方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU894659D0 HU894659D0 (en) 1990-07-28
HUT58337A HUT58337A (en) 1992-02-28
HU208977B true HU208977B (en) 1994-02-28

Family

ID=25742706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894659A HU208977B (en) 1988-08-09 1989-07-28 Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0354693A1 (hu)
JP (1) JPH03500418A (hu)
CN (1) CN1069271A (hu)
AU (1) AU4060289A (hu)
DD (1) DD284019A5 (hu)
DK (1) DK88790A (hu)
FI (1) FI901753A0 (hu)
HU (1) HU208977B (hu)
MX (1) MX17041A (hu)
NZ (1) NZ230231A (hu)
PH (1) PH26314A (hu)
PT (1) PT91408A (hu)
WO (1) WO1990001481A1 (hu)
YU (1) YU155189A (hu)
ZA (1) ZA895646B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260328A (en) * 1989-04-06 1993-11-09 Farmitalia Carlo Erba Srl Phenyl-indenopurazol 3-oxo-propanamide derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis
GB8907799D0 (en) * 1989-04-06 1989-05-17 Erba Carlo Spa Heteroaryl-3-oxo-propanenitrile derivatives useful in the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases
GB9002423D0 (en) * 1990-02-06 1990-04-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9116241D0 (en) * 1991-07-27 1991-09-11 Boots Co Plc Therapeutic agents
SE0102404D0 (sv) * 2001-07-04 2001-07-04 Active Biotech Ab Novel immunomodulating compounds
US6642249B2 (en) 2001-07-04 2003-11-04 Active Biotech Ab Immunomodulating compounds
ATE425164T1 (de) 2002-12-16 2009-03-15 Active Biotech Ab Tetrazyklische immunmodulierende verbindungen
CN102391272B (zh) * 2011-09-30 2014-07-02 浙江工业大学 1,4-二取代基-1,4-二氢苯并吡喃[4,3-c]吡唑类化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268516A (en) * 1978-10-11 1981-05-19 Pfizer Inc. [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0354693A1 (en) 1990-02-14
AU4060289A (en) 1990-03-05
MX17041A (es) 1994-02-28
PH26314A (en) 1994-04-29
FI901753A0 (fi) 1990-04-06
YU155189A (en) 1991-02-28
DD284019A5 (de) 1990-10-31
HUT58337A (en) 1992-02-28
PT91408A (pt) 1990-03-08
JPH03500418A (ja) 1991-01-31
DK88790D0 (da) 1990-04-09
HU894659D0 (en) 1990-07-28
CN1069271A (zh) 1993-02-24
ZA895646B (en) 1990-04-25
DK88790A (da) 1990-04-09
WO1990001481A1 (en) 1990-02-22
NZ230231A (en) 1992-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3270830B2 (ja) 化合物
FI64357B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
JP2002514228A (ja) 受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特にｒａｆキナーゼ阻害剤としてのベンジリン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体
JP2001517652A (ja) プロテインチロシンキナーゼとしての、またプロテインセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤としての置換オキシインドール誘導体
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
US4325957A (en) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts and pharmaceutical compositions thereof
HU208122B (en) Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA1151652A (en) 3-(alkylthio, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl)-4- quinolones
US3951999A (en) Anti-inflammatory 1,2-benzisoxazole derivatives
JP2983231B2 (ja) インドロカルバゾル誘導体、その調製方法および薬剤としての使用
MX2011001392A (es) Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de crf1.
WO1995014690A1 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
HU180159B (en) Process for producing triazolo-pyridazine derivatives
HU208977B (en) Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them
Tholander et al. Syntheses of 6, 12-disubstituted 5, 11-dihydroindolo [3, 2-b] carbazoles, including 5, 11-dihydroindolo [3, 2-b] carbazole-6, 12-dicarbaldehyde, an extremely efficient ligand for the TCDD (Ah) receptor
Stadlbauers et al. Ring closure reactions of 3‐arylhydrazonoalkyl‐quinolin‐2‐ones to 1‐aryl‐pyrazolo [4, 3‐c] quinolin‐2‐ones
US3947449A (en) Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
US3624102A (en) Substituted benzopyranopyrazoles
EP0014079B1 (en) Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2362400A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
PT96656A (pt) Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU205763B (en) Process for producing pharamceutically active benzothiopyranopyrazoles and pharmaceutical compositions comprising same
HU194165B (en) Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee