DE3012584A1

DE3012584A1 - 6-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3012584A1
Application number: DE19803012584
Authority: DE
Inventors: Barry Peter Clark; William James Ross; Alec Todd
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1979-04-05
Filing date: 1980-04-01
Publication date: 1980-10-16
Also published as: GB2123813B; PL123699B1; AR226126A1; JPS55133375A; IT8048347A0; ES490121A0; FR2493147B1; AR224149A1; PT71049A; FR2493147A1; CH645370A5; NL8002024A; FR2453169A1; SE8002514L; GB8312569D0; PL123813B1; IE800670L; GB2047698A; PL223228A1; AU536369B2

Description

T 52 232

Anmelder: LILLY INDUSTRIES LIMITED

Lilly House, Hanover Square,
ff1R OPA, England

6-Substituierte Pyranon-Verbindungen, Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische

Mittel

Die Erfindung betrifft neue Pyranon-Vorbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Bestimmte Pyran~4-on-Verbindungen sind bereits in der Literatur beschrieben und Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise in "Annalen", 453., 148 (1927), "J. Chem. Soc·", 3663 (1956), "Arch. Phartn.", 308, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit.¹¹, 4, 527 (1965), und ¹¹J. Org. Chem.", 28, 2266 (1963), und 30, 4263 (1965), beschrieben. Die pharmazeutischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind bisher jedoch noch nicht untersucht worden und in keinem Falle wurde den Verbindungen irgendeine wertvolle biologische Aktivität zugeschrieben.

Es wurden nun neue Pyran-4-on-Verbindungen gefunden, die allgemein als Pharmazeutika, insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen verwendet werden können.

ORiGfNAL /NSPECTED

0300A2/077B

- Si ■■

Die Erfindung betrifft neue Pyranon-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

5 6 5

R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C, o~Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphth ylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C. ,-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C. .-AlkylsulfonyirN(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

R Wasserstoff, C- ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OQ-LR und

4
R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl oder Halogen,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß:

i) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und

R COOR oder CONHR , worin R⁵ für Wasserstoff, Methyl

2
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

030042/077B

S012584

5 2

R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,

iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 .. 2

R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder

4-Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxystyryl tredeutet_r

die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen und sich insbesondere eignen für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen, wie z.B. Asthma,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel^

030042/0775

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel

"VV⁴

Il Il

worin bedeuten:

5 6 5

R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C- ,-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitre, Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C₁ .-Alkylsulfonyl, N(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R⁶ oder -CH=CH-R , wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5- " Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCFLR und

4
R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl oder Halogen,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß

. \ 3 4

χ) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und

15 5 5
R COOR oder CONHR , worin R für Wasserstoff, Methyl

2
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,

030042/0775

ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl odjer 4-Methoxyphenyl bedeutet,

iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 .. 2

R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxy-

phenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder

4-Methoxyphenyl darstellen^ R nicht Styryl- oder 4-Methoxystyryl bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), das dadurch gekennzeichnet ist, daß es, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

3 f

ι i

^R \/

worin bedeuten:

5 5 6 5

COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C ,-Alkyl, C .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C₁ ,-Alkylsulfinyl, C .-Alkylsulfonyl, N(R⁵)₀, NHCOR⁵ und SR⁵, ■ ·

Ö^:0 A 2 / 0 7 7 B

/-■ 301258A

R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶,- wenn R¹ COGR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

R Wasserstoff, C ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH^R , und

4
R Wasserstoff, C ,-Alkyl oder Halogen,

und/ocfer mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) als oder in einem Pharmazeutikum, insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl, und eine Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die besonders bevor-* zugten Gruppen Methyl und Äthyl sind.

ι 5 5
Für den Fall, daß R COOR und R Alkyl bedeuten, ist dies so zu verstehen, daß darunter auch substituierte Alkylgruppen fallen und als äquivalent angesehen werden im Hinblick auf die Tatsache, daß es häufig lediglich erforderlich ist, eine Estergruppe daran zu binden, die leicht abgespalten werden kann unter Bildung der freien Säure, und zu Beispielen für solche substituierte Alkylgruppen gehören Acetoxymethyl, MethyIthiomethyl, Methylsulfinyltnethyl und Methvlsulf onylmethyl.

030042/0776 ORIOfNAL INSPECTED*

3012B84

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod und insbesondere auf Chlar oder Brom.

Ein "substituiertes Phenyl oder Naphth-yi"" kann einen oder •mehrere Substituenten, beispielsweise 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise einen eirrzigen Suhstituenten, an dem Kern (Ring) aufweisen. Der Substituent "C₁ .-Alkoxy" hat die Form RO, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, die irgendeinesder oben aufgezählten Beispiele sein kann, insbesondere handelt es sich dabei um Methoxy oder Äthoxy. Die Gruppe N(R )_o steht für Amino oder Mono-

oder Dialkylaniino, wobei eine oder beide R -Gruppen Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, darstellen. Ein bevorzugtes

5
Beispiel für den Substituenten NHCOR* ist die Acetamidogruppe,

in der R Methyl bedeutet. Im Falle von Substituenten, wie z.B. Alkylsul-finyl und Alkylsulfonyl, handelt es sich bei dem Alkyl-

..5

rest vorzugsweise um Methyl oder Äthyl, und R in der Gruppe R S bedeutet ebenfalls vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Die Gruppe R ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und wenn sie substituiert ist, weist sie vorzugsweise eine oder mehrere Gruppen auf, die ausgewählt werden aus Halogen, Alkyl und Alkoxy.

Die obengenannten allgemeinen Formeln umfassen auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, der Verbindungen, beispielsweise diejenigen, in denen R COOH oder 5-Tetra~ zolyl bedeuten, oder Verbindungen, in denen saure oder basische Gruppen an den Substituenten R gebunden sind. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten

03 oo*2/07 7S

Säuren, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. organischen Carbonsäuren, wie Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. MethansulfonsäJ^e, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-psulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Bei den Salzen der Säureverbindungen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze geeigneter Mineralbasen, z.B. von Alkalimetallhydroxiden, insbesondere die Kalium- oder Natriumsalze, oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere die Calciumsalze, oder von organischen Basen, wie Aminen. Neben den pharma« zeutisc!> verträglichen Salzen umfassen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen auch andere Salze, wie z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer Verbindungen, wie z.B. pharmazeutisch verträglicher Salze, dienen oder sie eignen sich für die Zwecke der Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung.

In den obengenannten Formeln (i) und (il) sind einige der bevorzugten Gruppen solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

a) R¹ bedeutet COOR⁵, CONHR⁵ oder 5-Tetrazolyl,

\ 1 5 5

b) R bedeutet COOR und R bedeutet insbesondere Wasserstoff

oder C -Alkyl,

c) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

Λθ 0042/0778 ORlQlNALtNSPECTCD

/7

d) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

e) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch

einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy,

f) R bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy und insbesondere Wasserstoff,

g) R bedeutet Wasserstoff oder Halogen,

4
h) R bedeutet Halogen.,

i) R" bedeutet -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

j) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl, k) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind somit solche der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

a) R¹ COOR⁵, CONHR⁵ oder 5-Tetrazolyl,

R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

3
R Wasserstoff und

4
■ R Wasserstoff oder Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

""030042/0776 original inspected

15

b) R COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

3 R Wasserstoff und

4 R Wasserstoff oder Halogen,

oder ein Salz_/ insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl

c) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

-CH=CH-R⁶, darstellt,

3 R Wasserstoff und

4 R Wasserstoff oder Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder

d) R¹ COOR⁵,

R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

R Wasserstoff und

4 R Halogen,

oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch die nachfolgend angegebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i):

A) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR ,R R , R

4 Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

030042/0775 owg.nal inspected

~ -H- - _{rt v}.

^/Λ 3012&84

S ■ yV⁴

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base» Die Reaktion- wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 100 C durchgeführt undbei der Base kann es sich beispielsweise um 1,5-Diazabicycio-[4.3.0lnon-5-en (DBN) in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kaliumacetat in Äthanol· handeln*

Die Zwischenprodukte der Formel (ill), worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

■ !

/\ /^R4 (IV)

I 1

mit molekularem Halogen, beispielsweise Brom, vorzugsweise in molaren äquivalenten Mengenverhältnissen und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B» in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Schwefelkohlenstoff oder Essigsäure. Das Hexenoat (IV) kann seinerseits hergestellt werden unter Anwendung einer Basen-katalysierten Claisen-Kondensation eines Butenons mit beispielsweise Diät hyloxa la t in Äther:

+(COOAt)₂

HO COOÄt

■•'0 3 0 04 2 /07? 5

4 Zwischenprodukte der Formel (Hl), worin R J-falogen bedeutet, können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^2// HD^{/ X}C00R⁵

jiit überschüssigem molekularem Halogen, vorzugsweise mindestens zwei Moläquivalenten von beispielsweise Brom. Bei der Durchführung dieser Reaktion hat es sich häufig als zweckmäßig erwiesen, die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (Hl) zu vermeiden und die Verbindung durch direkte Zugabe der Base zu der Reaktionsmischung zu cyclisieren, z.B. nach der Gleichung

I I

\ . Cu) BUTT· J I ^C°⁵ /\ \

COOR⁵

B) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR , CONHR , Cyano,

Ä o A A^

5-Tetrazolyl oder R , R R oder -CH=CH-R , R Wasserstoff,

Alkyl oder Halogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeu ten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbin dung der allgemeinen Formel

S I ·

R^2/ ^o ά V

ORIGINAL INSPECTED

. -, 030042/0776

mit einer Säure. Bei -der Säure handelt es sich vorzugsweise um eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und die Reaktion wird am zweckmäßigsten bei einer Temperatur von 0 bis 100 C durchgeführt« Im Falle der Verbindungen, in denen R

4
oder R Halogen bedeutet, kann die Einwirkung eines Halogens, wie

3 z.B. Brom, auf die entsprechende Verbindung, in der R oder

4
R Wasserstoff bedeutet, zu einer Freisetzung der Säure, z.B-, von Bromwassei'stoff, führen und es tritt in situ eine Cyclisierung auf. Alternativ kann die Halogenierung auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise unter dem Einfluß der kombinierten Wirkung von Trifluormethoxysulfonylchlorid und Triethylamin, durchgeführt werden, v/obei man eine Verbindung der Formel (V) erhält, bei der bei der Behandlung mit einer Säure, wie z.B, Chlorwasserstoff, ein Ringschluß auftritt unter Bildung des gewünschten Produkts.

Diese Reaktion eignet sich insbesondere für die Herstellung von

1 5
Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, und in solchen Fällen führt die Auswahl von geeigneten Bedingungen zur Hydrolyse und zur Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet, oder des

1 5
Esters, in dem R COOR bedeutet. Die zuerst genannte Reaktion kann beispielsweise herbeigeführt werden durch Erhitzen von 2,4,6-Trioxohexanoat (VIl) unter Rückfluß mit einer wäßrigen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure. Die Estergruppe bleibt gebunden, wenn nicht-wäßrige Bedingungen, wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei niedrigen Temperaturen gewählt werden, entsprechend der Gleichung:

030042/0775

3012&84

I II · (ViX)

de. ^XC00R⁵

HCl \ H₂SO₄

Rückfluß ^°°^σ

/\/^{r4 r}\/\

Si IS

Χ/ \θΟΗ R^ X₀/'

COOR⁵

2 3

Die Verbindungen der Formel (VIl), worin die Gruppen R , R , R und R die in bezug auf die obige Formel (i) angegebenen Bedeutungen haben, stellen neue Verbindungen dar und sie sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Triketon-Zwischenprodukte der Formel (VI) werden hergestellt durch eine Basen-katalysierte Kondensation von l-Aryl-1,3-butandionen, bei denen es sich um solche eines in der Literatur bekannten Typs handelt, mit einem Ester der Formel R COOR , wie z.B. R²-C0~CHR³-C0-CH₂R + (COOR⁵) —■» Verbindung (VIl). Bei dieser Reaktion wird eine überschüssige Menge der Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydrids, in einem inerten nichtwäßrigen Medium, wie Dimethoxyäthan oder DMF, verwendet zur Bildung des Dianions des Butandiofis.

Bei den 1-Aryl-1,3-butandionen handelt es sich um bekannte Verbindungen, von denen Beispiele in "J. Am. Chem. Soc", 56^ 2665 (1934), und "J. Am. Chem. Soc", 70, 4023 (1948), angegeben sind. In der zuerst genannten Literaturstelle werden die Verbin-

03 0042/077 5

ORfQ/NAL

düngen hergestellt durch Acylierung des geeigneten Acetophenons mit einer Kombinotion aus Ester und Base, und in der zuletzt genannten Literaturstelle werdsisie hergestellt durch Acylierung des geeigneten Acetophenons mit Anhydriden und-' Bortrif luorid.

C) Verbindungen der Formel (i), worin K COOR oder R , R

Zo £

-OL-CH-R , R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH₉R

4 ^λ

und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können herge-

stellt v/erden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel

YY ^crai)

m/X/'v

Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumäthylat in Äthanol, bei einer Temperatur von O bis 100 C, beispielsweise nach der folgenden Gleichung durchgeführt:

1 5 "5 — ~*
Wenn R COOR und R Alkyl bedeuten, kann die gleichzeitige Hydrolyse des Esters auftreten unter Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet.

Das Zwischenprodukt (VIII), worin R R bedeutet, kann hergestellt werden durch Cyclisieren eines Triketons mit einer Säure

0 3 0 0 4 2/0775

ORIGINAL INSPECTED

nach Verfahren, wie sie in der Literatur, beispielsweise in "J. Am. Chem. Soc", 80, 6360 (1958), beschrieben sind, beispielsweise nach der Gleichung:

I Ϊ _t

r\ y\ χ R³ _S / \ /^R

I Y -²^ ! I ^(vm)

Wenn es sich bei dem Zwischenprodukt (VIII) um eine Verbindung handelt, in der R eine andere Bedeutung als die von R hat, kann es beispielsweise durch milde saure Cyclisierung des Claisen-Kondensationsprodukts eines Acetylacetonrnonoketals und Dialkyloxalats hergestellt werden:

^Me \f/ C0OR5

1 KOA*^

D) Verbindungen der Formel (i), wor-n R COOR ,R R , R

4
Halogen oder Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ORIQiNAt INSPECTED 030042/0775

mit einer Säure, Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis I]O C durchgeführt. Die Behandlung mit einer nicht-nukleophilen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Perchlorsäure, führt zu Verbindungen der Formel (i), worin R Hydroxy bedeutet. Die Behandlung mit einem Halogenwasserstoff führt

unter milden Bedingungen zu dem Ester, in dem R Halogen bedeutet, und unter -schärferen Bedingungen führt sie zu der Säure, beispielsweise nach der Gleichung:

r⁴

COOR⁵

Dioxan
HCl

HCI ·

ßioxan ■' Rückfluß

60°C

f ^ck/\

β ·

COOH

R^e

COOR^

Das Ausgangsmaterial (IX) kann hergestellt werden durch Einwirkenlassen eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, auf das entsprechende 5-Benzoylpyranon der allgemeinen Formel

R³

'C00R5

Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

030042/0775

COR⁵

worin R C, ,-Alkyl bedeutet, mit einem Dialkyloxalat der Formel (COOR )₉, in Gegenwart einer Base, wonach angesäuert wird. Die Umsetzung des Dialkyloxalats mit der Verbindung der Formel (X) findet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem alkoholischen oder ätherischen Lösungsmittel, statt, wobei die Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats oder -hydrids, erforderlich ist. Die Behandlung des Produkts mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, führt zu der gewünschten Verbindung.

Das Zwischenprodukt (X) kann hergestellt werden durch Umsetzung

6 4

eines Ketons der Formel R CO-CH₉COCH₉-R mit einem Dialkylamiddialkylacetal der Formel (R)₉N-CH(OR)₉ oder Umsetzung einer Ver-

bindung der Formel R CO-CH=CHNR₀ mit einem Acylierungsmittel der

4 , ^z 4

Formel R CH₀COX. worin X Halogen oder (R CH₀CO)₀O bedeutet. 2 2 2

E) Verbindungen der Formel (i), worin R COOH, R R , R Hydroxy

6 4
oder -OCH₀R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁸CH₂O . / ν R*

Y Y (^χΐ)

V¹TJ AU

woran sich, wenn R Hydroxy bedeutet, eine Abspaltung der R CH₀-Gruppe anschließt. In diesem Verfahren kunn als Oxidationsmittel

030042/0775

beispielsweise Chromoxid verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40 C durchgeführt. Wenn die Spaltung des Benzyläthers erforderlich ist, können bekannte Reagentien, wie z*B* eine Sauremischung, v/ie Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, verwendet werden, entsprechend der Gleichung:

f ί ₄

R⁶CH₂O . /\ X R⁶CH₂O^ / \ > ■

Y Y ⁵^ ι l

Nh₂OH R^e/ X₀/ X°0H

^HBr/Essigsäure

R^ X₀/ ^NC00H

Verbindungen der Formel (Xl) können hergestellt werden durch Arylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

^H0\/\/^R4

Il I (XU)

mit einer Verbindung der Formel R ChLX, worin X Halogen, z.B. Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat in Methanol, bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 80 C. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in R CHJ3- wird erzielt unter Anwendung eines Standard-Aralkylierungsverfahrens:

030 042/0776

S l' 1

N/¹¹⁴ "\/N/^k4 *^β™\/ \.

Y —> ι ι —> χ

N/\h₂oh ». ' Χ/ V» *" V

(XII)

Verbindungen der Formel (XIl) sind bekannt und beispielsweise

4
die Verbindung, in der R Wassersto

Säure in großem Umfange erhältlich.

4
die Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, ist als Koji-

F) Verbindungen der Formel (I), worin R GOOR ,R R , R

4
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel q

I I (XIII)

R⁶ / COOR

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base. Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (XIIl) cyclisiert, beispielsweise mit einer Base, wie DBN in DMSO, vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 50 C. Verbindungen der Formel (XIIl) können hergestellt werden durch Kondensation eines Vinylhalogenids mit einem Dialkyloxalat entsprechend der Gleichung:

I (COOR⁵)., y

_R</^# R^ HO⁷ \00R⁵

Es sei bemerkt, daß die nach den obigen Vorfahren hergestellten

030042/0775

1 5

Verbindungen, in denen R COOH oder COOR bedeutet, wie nachfolgend angegeben leicht in Verbindungen mit anderen R Substituenten überführt werden können·

1 5 5

Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, worin R C. „-Alkyl darstellt, können durch Hydrolyse in Ge-genwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder durch Umsetzung mit einem ßortrihalogenid in einem inerten Lösungsmittel, mit Lithiumiodid in DMF oder mit Natriumiodid in einer Mischung aus Methylethylketon und Pyridin in die entsprechende freie Säure, in der R COOH bedeutet, überführt werden. Solche Verfahren sind an sich bekannt. Umgekehrt können Verbindungen,

15 5

in denen R COOR bedeutet, worin R C₁ „-Alkyl darstellt, hergestellt werden aus der freien Säure durch Veresterung der freien Carboxylgruppe mit dem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base. Salze der freien Säure können natürlich einfach durch Umsetzung mit einem Alkali hergestellt v/erden.

1 5
Verbindungen, in denen R CONHR bedeutet, können hergestellt

1 5 werden durch Umsetzung einer Verbindung, in der R COOR bedeu-

5
tet, worin R C₁ „-Alkyl darstellt, mit Ammoniak oder dem geeig-

5
neten Amin der Formel R NH₉ oder sie können hergestellt werden

^z 5

durch Umsetzung von Ammoniak oder eines Amins der Formel R NH^ mit dem geeigneten Acylchlorid, das seinerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid aus dem freien Carboxylderivat hergestellt werden kann. Solche Reaktionen sind an sich bekannt.

Verbindungen, in denen R CN bedeutet, können hergestellt werden durch Dehydratation der Amide, in denen R CONhL bedeutet,

030042/0775

wobei ein geeignetes Dehydratisierungsmittel beispielsweise eine Mischung aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ist.

Verbindungen, in denea R 5-Tetrazolyl bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung des oben hergestellten Cyanoderivats mit beispielsweise Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid. Durch Zugabe einer Base können unter Anwendung von Standardverfahren Salze aus den 5-Tetrazolylderivaten hergestellt werden.

Es sei auch bemerkt, daß viele der Verbindungen der Formel (i) in eine andere Verbindung überführt werden können durch Einführung von Gruppen in den R -Kern bzw. -Ring unter Anwendung einfacher und bekannter chemischer Reaktionen. Wenn ein Nitrosubstituent in der R -Gruppe erwünscht ist, kann die unsubstituierte Verbindung mit eine3>Mischung aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure nach dem konventionellen Verfahren nitriert werden, Der Nitrosubstituent kann anschließend in andere Substituei ten, wie z.B.Amino oder Acylamino, überführt werden. Die Aminoverbindung kann diazotiert werden und das erhaltene Diazoniumsalz kann in die verschiedensten anderen Produkte überführt werden, beispielsweise durch Zersetzung in einem Alkohol unter Bildung der entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung oder durch Umsetzung mit einem Kupfer(l)halogenid unter Bildung der entsprechenden halogensubstituierten Verbindung der Formel (i). Hydroxysubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt werden durch Spaltung beispielsweise mit Bortribromid. Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinyl-substituierte Arylderivate können hergestellt werden durch die Oxidation der entsprechenden Alkylthioverbindung durch Umsetzung beispielsweise mit m-Chlorpeioxy-

03 0 04 2/0775

benzoesäure.

Wenn R in der Formel (i) R -Cl-LQ bedeutet, so sei bemerkt,-daß solche Verbindungen unter Anwendung von Standard-Alkylierungsverfahren leicht aus den entsprechenden Hydroxyderivaten hergestellt werden können.

Obgleich die Verbindungen der Formeln (ill), (IV), (V), (Vl), (VIl) und (XIIl) beispielsweise in ihrer Enolform dargestellt worden sind, liegen sie auch als Ketoverbindungen und in den meisten Systemen in Form einer tautomeren Mischung vor.

Die Pyranone der Formeln (i) und (il) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze haben sich als nützlich erwiesen bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschließlich Asthma und bei der Linderung des Status asthmaticus. Sie weisen auch eine geringe Toxizität auf.

Diese Aktivität wurde nachgewiesen bei Meerschweinchen unter Anwendung des von Mongar und Schild in "Journal of Physiology (London)", 131, 207 (1956), oder von Brocklehurst in "Journal of Physiology (London)", 151 ,416 Gl960) beschriebenen "Meerschweinchen-Hacklungentest" oder des in "Journal of Physiology (London)", VI7_, 251 (1952), beschriebenen "Herxheimertest". In dem "Meerschweinchen-Hacklungentest" ergaben beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung der Ambozeptor-Freisetzung von mehr als 15 %. In dem "Herxheimer-Test", der auf bei Meerschweinchen künstlich hervorgerufenen allergischen Bronchospasmen basiert, die einem Asthmaanfall beim Menschen

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sehr ähneln, waren die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv (wirksam) in Dosen innerhalb des Bereiches von 25 bis 200 mg/kg.

Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, obgleich es ein spezielles Merkmal der Verbindungen ist, daß sie wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können daher auf oralem und rektalem Wege, topisch und parenteral, beispielsweise durch In jektion_/verabreicht werden, wobei sie in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. Solche Mittel bzw. Zubereitungen werden auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine aktive Verbindung und/oder mindestens ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung,gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen wird der Wirkstoff (die aktive Komponente) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vekiculum, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff (die aktive Komponente) dient. Das Mittel bzw. die Zubereitung kann somit in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu

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10 Gew.-% Wirkstoff enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionssuspensionen und steril abgepackten Pulvern vorliegen.

Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zusammensetzungen können, wie auf diesem Gebiet üblich, so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) nach der Verabreichung an den Patienten ergeben.

Bevorzugte Mittel bzw. Zubereitungen werden in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis 5 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg, des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge des Wirkstoffes (aktiven Materials) enthält, die so berechnet ist, daß in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird.

Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und in diesen Bereich fallen normalerweise tägliche Dosen von beispielsweise 0,5 bis 300 mg/kg, und bei der Behandlung von erwachsenen Menschen liegen sie vorzugsweise innerhalb des.Bereiches von 5 bis 100 mg/kg» Es ist

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jedoch klar, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der Auswahl der verabreichten Verbindung und des gewählten, Verabreichungsweges bestimmt wird und daß die vorliegende Erfindung keineswegs auf den gewählten Verabreichungsweg und damit die obengenannten Dosierungsbereiche beschränkt ist.

AusfuhrυηqsbeispieIe:

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

Äthyl-6--(4-chlorphenyl)-2_f 4-dioxo-hex-5-er>oat Eine Lösung von 27,1 g 4~(4-Chlorphenyl)-3-buten-2-on und 21,9 g Diäthyloxalat in 200 ml trockenem Diäthylather wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumäthylat (3,5 g Natrium wurden in absolutem Äthanol gelöst und das überschüssige Äthanol wurde abgedampft) in 400 ml trockenem Diäthylather zugetropft, die mit einem Eisbad auf 5 bis 10 C gekühlt wurde. Nach 5 Minuten begann ein gelber Feststoff auszufallen.

Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff (das Natriumsalz des Produkts) abfiltriert und mit 200 ml Äther gewasehen. Der Feststoff wurde dann 30 Minuten lang in 600 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure stark gerührt und das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln, F. 117 bis 118°C.

Beispiele 2-4

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt:

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Beispiel Nr.

2 3 4

Beispiel 5

2-Cl

4-CH₃

4-SCH_n

F. (⁰C)

69-70 117-118 99-102

Umkri sta Hi sation slösungsmittel

Äthanol X thanol A thanol

Äthvl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-o-(4-methoxyphenyl)hexanoat 8,7 g Brom in 15 ml Eisessig wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde zu einer gerührten Suspension von 15,0 g Äthyl-2,4-dioxo~ 6~(4-methoxyphenyl)-hex-5-enoat in 54 ml Essigsäure, die auf . 15 bis 20 C gekühlt war, zugetropft. Die Mischung wurde rot und der Reaktant löste sich darin unter Bildung einer klaren Lösung. Nach 30 Minuten begann das Produkt in Form eines gelben Feststoffes auszufallen.

Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser und 50 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Als Umkristallisationslösungsmittel wurde Petroläther (80 bis 100°C) verwendet. Die heiße Lösung wurde von einer geringen Menge eines unlöslichen klebrigen Materials dekantiert und ergab das Titelprodukt in Form von gelben pulverförmigen Kristallen, F. 111°C.

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Beispiel 6

Äthyl~5_f 6-dibrom~2,4-dioxo~6~(4-ji)ftthylthiophenyl)hexanoat Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert,

F. 123 bis 125°C.

Beispiel 7

Äthyl-5,6~dibrom-2,4-dioxo-6~(2-methoxyphenyl)hexanoat Die obige Verbindung wurde durch Bromieren wie in Beispiel 5 hergestellt unter Verwendung einer Mischung aus Schwefelkohlenstoff und Chloroform als Reaktionslösungsmittel. Die Lösungsmittelkomponente der Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert,. wobei man das obige Produkt erhielt, F. 113 bis 115 C.

Beispiel 8

Äthyl~6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat 3,2 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en wurden zu einer gerührten Lösung von 5,6 g Äthyl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyphenyl)~ hexanoat in 30 ml Dimethylsulfoxid, die bei einer Temperatur von 15 bis 20 C gehalten wurde, zugetropft. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden unter Kühlen 50 ml Wasser und 20 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben. Der ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben

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Nadeln, F. 131 bis 133°C (unter Sublimation). Beispiel 9

Äthyl»-6--(4--mcthylthiopher)yl)--4--oxo-4H-pyran--2--carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert, F. 119 bis 123°C.

Beispiel 10

Äthyl-6-(2-methoxyphenyl)-4"Oxo-4H-pyran-2-carboxylat Eine Lösung von 9,5 g Äthyl~5,6-dibrom-2,4-dioxo-o-(2-methoxyphenyl)hexanoat und 10,0 g Kaliumacetat in 100 ml absolutem Äthanol^vurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der dabei erhaltene braune Rückstand wurde in 150 ml Wasser und 150 ml Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen dunkelgelb gefärbten Feststoff erhielt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser erhielt man das Titelprodukt in Form von blaßgelben Nadeln, F. 78 bis 81 C.

Beispiel 11 Äthyl-6~(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat

11,4 g Brom in 70 ml Chloroform wurden über einen Zeitraum von

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30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 20,0 g Äthyl-6-(2-chlorphenyl)-2_/4~dioxohex-5-enoat in 200 ml Chloroform, die auf 5 bis 10 C abgekühlt wurde, zugetropft. Die Brornfarbe verschwand schnell. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft und das rohe Xthyl-6-(2-chlorphenyl)-5_/odibrom~2_/4~dioxo~hexanoat wurde in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.

Zu der bei 15 bis 20 C gehaltenen gerührten Lösung wurden 17,4 g 1,5-DiazabicycloC4.3.0]non-5-en zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 300 ml Wasser zu der gekühlten Mischung zugegeben und der dabei entstehende braune Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser und der anschließenden zweifachen Umkristallisation aus Petroläther (80 bis 100 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln, F. 104 bis 106°C.

Beispiel 12

Xthyl-6-(4-chlorphenyl-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 131 bis 135⁰C.

Beispiel 13

6-(4-Methvlphenyl)-4-oxo-4H-pvran~2-carbonsäure Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde Äthyl~6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H~pyran~2-carbonsäure aus Äthyl-2,4-dioxo~6-(4-methylphenyl)~hex-5-enoat hergestellt und aus Äthanol/Wasser

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Ό,

umkristallisiert, F. 140 bis 146 C. Dieser Ester wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 237 bos 238 C.

Beispiel 14

Äthyl-3-brorn~6~(4-chlorphenyl)"4~oxo-4H-pyran~2-carboxylat Eine Lösung von 7,06 ml Brom in 70 ml Chloroform wurde zu einer gerührten Lösung von 19,2 g Äthyl~6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxohex-5-enoat in 300 ml Chloroform bei 5 bis 10 C zugetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses rohe Tribromid wurde in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20 bis 25 C wurden 16,9 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser verdünnt, wobei ein klebriger brauner Feststoff ausfiel. Eine Lösung dieses Rohprodukts in Chloroform wurde über eine kurze Silicagelkolonne (lOO g) laufen gelassen und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äthylacetat/t'etrolä ther (60 bis GO C) gewaschen, dann aus Athylacetat/?etrolather (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukb in Form von gelben Nadeln erhielt, F. 146 bis 149 C.

Beispiel 15

A'thyl~3-brarn-6~(2~chlorphenyl)~4-oxü-4H~pyran-2-cürbo xylcit Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 104 bis 107°C.

ü :·. α ο A 2 / ο 7 7 5

Beispiel 16

3-Broin-4~oxo-6-p hen yl-4H-pyran-2-car bonsäure Äthyl-3-brom-4~oxo-6-phenyl-4H~pyran~2-carboxylat wurden nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 135 bis 138 C. Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.).

Beispiel 17

Äthyl-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H~pyran~2-carboxylat 5,0 g Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,48 g Äthyl-6~(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H~pyran-2~carboxylat in 40 ml Dichlorqiethan, die auf 0 bis 5 C gekühlt war, zugetropft. Nach 2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 5 C wurde unter Kühlen Wasser vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben und der ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol und danach aus Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Kristallen, F. 213 bis 215 C.

Beispiele 18 und 19 Äthyl-6-(3-nitrophenyl)-4-oxo~4H-pyran-2-carboxylat und Äthyl-6-(2-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2--carboxylat

Eine Lösung von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml konzentrierter (70 /£iger) Salpetersäure wurde zu einer gerührten Lösung von 48,8 g Äthyl-6-phenyl~4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf -10 bis -15 C gekühlt worden war, zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die klare

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Lösung unter Rühren in 800 ml Eiswasser und 200 ml Petroläther (40 bis 60 C) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt enthielt eine Mischung der 2-, 3- und 4-Nitrophenylisomeren.

Nach der UmkristaHi sation aus Äthanol und der anschließenden zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt man Äthyl~6-(3~ nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in Form eines weißen Feststoffes, F. 148 bis 152°C.

Beim Eindampfen der Mutterlaugen aus der vorangegangenen Umkristallisation aus Äthanol, der nachfolgenden Umkristallisation aus Diäthyläther und einer zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt man Äthyl-6-(2-nitrophenyl)-4-oxo-4H~pyran-2-carboxylat, F. 140 bis 142°C.

Beispiel 20

6-(4-Nitrophenyl)-4~oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Durch Eindampfen der Mutterlaugen aus der ersten Umkristallisation aus Toluol in Beispiel 18 und der nachfolgenden säulenchromatographischen Trennung und Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80°C) erhielt man Äthyl-6-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat, F. 160 bis 162 C. Der Ester wurde hydrolysiert durch Erhitzen unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 248 bis 250°C (Zers.).

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Beispiel 21

Sthyl-6-{3-aminophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man von dem Produkt des Beispiels 18 ausging, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 178 bis T81°C.

Beispiel 22

Äthyl-6-(3-acetqmidophenyl)-4"OXo-4H-pyran--2-carboxylat Diese Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren aus dem Produkt des Beispiels 21 hergestellt und aus Äthcnol/Wasser umkristallisiert, F. 205 bis 207⁰C-. ^

Beispiel 23

6-(2~Chlorphenyl)~4-oxo~4H-pyran-2-carbonsäure Eine Mischung von 3,9 g Äthyl-6~(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktant löste sich beim Erwärmen und es begann ein Feststoff auszufallen. Zu der gekühlten Mischung wurden 40 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene lecergelbe Feststoff ergab das Titelprodukt in Form von grauweißen Nadeln, F. 241 bis 24ό C (Zers.).

Beispiele 24 bis 31

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren

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-If ζ-

des Beispiels 23 hergestellt:

Beispiel Nr. 24

26 27

29 30

31 ^

4-G1 2-OCH,

4-OCH₃ 4-OH

4-SCH,

p_t(*⁰G) Umkristallisationslb'sunasmittel

3-NH„

264-265	Wasser
257-260	Il
250-253	Essigsäure
261-265	Il
230-236	Essigsäure/Wasser
290-291	Essigsäure/Wasser
257-258	Essigsäure/Wasser
	Wasser

Beispiel 32

6-(2-Hydroxyphenyl)--4-oxo-4H-pyran--2-carbonsciure Nach dem Verfahren des Beispiele 17 wurde Äthyl-6-(2-hydroxyphenyl)-4-oxo~4H-pyran~2-carboxylü t hergestol.lt, F. 213 bis 215 C. Dieser Athylester wurde wie in Boispi.1 23 hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 256 bis 258°C.

Beispiel 33

^ r.i--6--(2~chlar ρ h:my 1^-4--oxo- HI-ρ y reif!--Γ'- ti rbonsäu ro_ Eine cjt.-rührte Lösurrj von 2,3 g Atiiyl.-3-Lrr.;.,-i'i-(2-chl.orphenyl) 4-oxo—tH-pyran-2-carbuxylu t: und 2,b nil ti:>ι 11 i bromid in 25 ml l'ichl-Mi iH.'thari v/uriic 4 Stunden knuj untv-r Ηΐ.,Ι.Πϋίί erhitiit. Es

0 3 0 0 4 2/ (J 7 7 5

fiel ein dunkelgelber Feststoff aus. Zu der gekühlten Mischung wurden 25 ml Wasser zugegeben und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Eisessig erhielt man das Titelprodukt in Form von grauweißen Nadeln, F. 205 bis 207 C (Zers.).

Beispiel 34

3-Brom-6--(4~chlorphenyl)~4—oxo-4H-pyran-2~carbon säure Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 33 hergestellt, F. 203 bis 205°C (Zers.).

Beispiel 35

6-(3-Octa na mi dop hen yl)--4-oxo--4H-pyra η-^-carbonsäure Nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurde Athyl-6~(3-octanamidophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat hergestellt unter Verwendung von Octansüureanhydrid als Acylierungsmittel und aus Äthanol/Wc>ser umkristallisiert, F. 176 C. Dieser Äthylester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 23 hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 242 bis 247°C (Zers.).

Beispiel 36

4-0xo-6~phenyl-5-phenyl·ιnethoxy-4H-pyrar)-2-carbonsäure Eine gerührte Lösung von 10,2 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on, 26,0 g Diphenyl j odoniuntbromid und 4,3 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wurde 20 Stunden lang auf 50 C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 200 ml Wasser unH ]00 ml

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Petrolöther (60 bis 80 C) behandelt und das feste Produkt wurde aus Äthanol/Wasser utnkristallisiert und danach aus Ä'thylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) umkristcllisiert, wobei man 3-Hydroxyo-hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyran-4~on erhielt, F. 151 bis 154 C.

Eine Mischung aus 4,1 g dieser 3-Hydroxyverbindung, wasserfreiem Kaliumcarbonat und Benzylbromid (3,42 g) in 40 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Zu der gekühlten Mischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene gelbe Niederschlag aus 6~llydroxymethyl-2-phenyl-3-phenyl~ methoxy-4H-pyran~4-on wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 108 bis 110 C.

7,30 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einer gerührten Lösung von A₁ 5 -^j dieser Hydroxymethylverbindung in 300 ml Aceton, die auf 5 bis 10 C abgekühlt worden war, zugetropft. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen blaß-grünen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlb'sung gelöst und der sich beim Ansäuern ausscheidende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Essigsäure/Wasser erlucli man die Titelverbindung in Form von grauweißen Kristallen, F, 161 bis 170 C.

Beispiel 37

6-(4-Methoxyphenyl )~4-oxo~4H~pyra n~2-curboxüniid Fine Mischung von 27,4 g Ä'thyl-6-(4-r,iethoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2~carboxylct, 50 ml einer 30 JOigen Ammoniaklösung und 300 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.

OCO(U 2/0775

■Hl·

Der beim Abkühlen ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure/Xthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 303 bis 308°C (Zers.).

Beispiele 38 und 39

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 37 hergestellt:

CONHR'

Beispiel
Nr.

38
39

4-OCH, 4-0CH„

CH„

F ( °c) Umkristallisationslösungsmittel

262-264 Äthanol/Wasser

107-108 Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)

Beispiel 40

4-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril

Eine Mischung von 4,26 g 4-0xo-ό-phenyl-4H-pyrαn-2-cαrboxαnlid, 10,48 g Triphenylphosphin und 2,8 ml Triethylamin in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktant löste sich langsam auf. Es wurden 50 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abge-

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trennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braune Rückstand wurde 2 mal aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt in Form von grauweißen Kristallen erhielt, F. 146 bis 149⁰C.

Beispiel 41

6-(4~Methoxyphenyl)~4-oxo~4H-pyran-2~carbonitril Die obige Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 40 hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert, F. 148 bis 150°C.

Beispiel 42
-^.

6-Phenyl~2-tetrqzol~5~yl-4H-pyrqn-4-on

Eine Mischung von 1,10 g 4>-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril, 0,45 g Natriuniazid und 0,37 g Ammoniumchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand ein Niederschlag. Es v/urden 20 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Essigsäure erhielt man das Fitelprodukt in Form von weißen Kristallen, F. 251 bis 254 C (Zers.).

Beispiel 43

iirCrlrilkl Lh«.*. yi).h ο ri il LJr^ri-QJX.a "°. 1-5-y l—l 1 i-p >-rfi n—1 -on Die obige Verbindung wurde mich dem Verfahren des Beispiels 42 hergestellt und tiur. Essigu'iuri'/Ucisser u.nLrintn llisinrt, F. 237 bis 240°C (Zers.).

0 'J 0 0 A 2 / Ü 7 7 5

Beispiel 44

Äthyl~5-chlor-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran~2-carboxylat Eine gerührte Mischung von 16,2 g Benzoylaceton und 16,2 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurde 40 Minuten lang auf einem Ölbad auf 80 C erhitzt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Äther kristallisiert, wobei man 2~(Dimethylaminomethylen)-1-phenyl-l,3-butandion erhielt, F. 81 bis 83°C.

Eine Lösung von 19,0 g dieses Enamins und 23,7 ml Diäthyloxalat in 120 ml Äthanol wurde zu einer durch Auflösen von 3,0 g Natrium in 60 ml Äthanol hergestellte_nNatriumäthylatlösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mii>100 ml einer 5 η Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt, wobei man Äthyl~5-benzoyl-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in Form von blassen Kristallen erhielt, F. 84 bis 86°C.

2,0 g festes Natriumacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 5,4 g dieses Esters in 80 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 C zugegeben, über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 10 ml einer 30-jSigen Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann wurde sie langsam mit 240 ml Wasser verdünnt. Das feste Produkt wurde getrocknet und aus Äther/Petroläther (40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei man das Epoxid Äthyl-o-benzoyl-5-oxo~2,7~dioxabicyclof.4.1 .0]-hept-3-en-3-carboxylat erhielt, F. 96 bis 9Ö°C.

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Eine Lösung von 1,9 g dieses Epoxids in 30 ml Dioxan und 10 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure wurde 1 l/2 Stunden lang auf 55 bis 60 C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Äther/fcetroläther (40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei man das Titdprodukt erhielt, F. 103 bis 105 C.

Beispiel 45

Äthyl-5-hydroxy-4-oxo-6-phenyl-4H~pyran~2-carboxylat Eine Lösung von 3,5 g Äthyl-6~benzoyl~5-oxo~2,7-dioxabicyclo[4.1.0]· hept-3-en-3~carboxylat in 50 ml 98 bis 100 %iger Ameisensäure wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung im Überschuß gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde 2 mal in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 155 bis 157 C.

Beispiel 46

Äthy]-6-(4-chlorphenyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Das Epoxid Äthyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5~oxo~2,7-dJoxabicyclo[4.1.0]-hept-3~en-3~carboxylat (F. 100 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt und mit Ameisensäure wie in Beispiel 45 angegeben umgesetzt, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 157 bis 159°C.

0 2 'J O / 2 / 0 7 7 5

Beispiel 47

Äthyl-5-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Das Epoxid Äthyl-o-(4~methoxybenzoyl)-5-oxo-2,?-ilioxabicyclo^4.1 .0}-hept-3-en-3-carboxylat (F. 96 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 angegeben hergestellt und wie in Beispiel 45 beschrieben mit Ameisensäure umgesetzt, wobei man Äthyi-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 163 bis 164°C.

1,2 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,2 g dieses Esters in 50 ml Methylenchlorid unter Kühlen zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 25 ml Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde a»s Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 228 bis 232°C.

Beispiel 48

5-Hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Eine Lösung von 2,6 g Äthyl-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 47, in 30 ml Dioxan und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das feste Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 258 bis 260°C (Zers.).

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Beispiel 49

5-Chlor~4-oxo~6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäur3 Eine Lösung von 2,9 g Äthyl'-6~benzoyl-5-oxo-'2_/7-dioxabicyclo[4.1.0]-hept-3-en-3-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 44, in 30 ml Dioxan und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand wurde in Äthylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert und dann in Dioxan/Wasser kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 216 bis 218⁰C (Zers.).

Beispiel 50

6-(4-ChI orp hen yl)-5-hydroxy-4~oxo--4H-pyran-2-carbon säure Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 255 bis 256°C (Zers.).

Beispiel 51

2-[2-(4-Chlorphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on 3,7 g 2-Methyl-6-phenyl--4U-pyran-4-on wurden in einer durch Auflösen von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlosung gelöst. Eine Lösung von 5,6 g 4-Chloi-bunzaldehyd in 50 ml Äthanol wurde zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. D^r gebildete Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 169 bis 171°C.

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Beispiele 52 - 56

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren hergestellt:

V^

Beispiel Nr.	R	R'
52	4-NO₂	H
53	3-CF₃	H '
54 "■	4-MeS	H
55	4-MeO	4-Cl
. 56	4-Cl	4-MeO
Beispiel	57

F. C c) Umkristallisationslösunqsmittel _

246-249(_Zers.)_mF/Äthanol

149-151 Äthanol/Wasser

167-168 ■ Äthanol/Wasser

187-189 Äthanol

171-172 Äthanol

4-Γ2-(4-0xo~6-phenyl-4H~pyran-2-yl)äthenyl]benzoesäure 3,7 g 2-Methyl~6-phenyl~4H~pyran-4-on und 3,0 g 4-Carboxybsnzaldehyd wurden zu einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 75 ml Äthanol hergestellten gerührten Natriumäthylatlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 25 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäure und dann aus Dimethylformarnid/Wasser umkristallisiert, wobei man das blaßgelbe Titelprodukt erhielt, F. >· 300 C,

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Beispiel 58

2-[2-(4>-Hydroxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran~4-on Die Ätherbindung von 2-[2-(4-Methoxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on wurde wie in Beispiel 47 angegeben mit Bortribromid gespalten (getrennt), wobei man das Titelprodukt in Form von orangefarbenen Nadeln erhielt, F. 198 bis 201 C.

Beispiel 59

2-[2-(4-Acetamidophenyl)äthenyl]~6~phenyl-4H-pyran-4-on Eine Lösung von 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Äthanol wurde zu einer gerührten, unter Rückfluß siedenden Suspension von 8,5 g 2-[2-(4~Nitrophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran^-4-on und 4,5 g Eisenpulver in 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, nach 2 Stunden wurden weitere 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die heiße Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert, wobei man 2-[2-(4-Aminophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on erhielt, F. 192 bis 194°C.

Eine gerührte Suspension von 2,3 g dieser Verbindung in 0,75 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Toluol wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 271 bis 272°C (Zers.).

0300A2/0775

Beispiel 60

2-[2-(4-Methylsulfonylphenyl)äthenyl3-6-phenyl-4H-pyran-4-on Eine Lösung von 2,8 g 2-E2-(4-Methylthiophenyl)äthenyl3-6-phenyl~4H~pyran-4-on und 3,6 g m-Chlorperoxybenzoesäure in 45 nil äthanolfreiem Chloroform wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer Natriumbicarhonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol/Chloroform kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 239 bis 241°C.

Beispiel 61

4-0xo-6-v( 2-p hen ylä t hsnyl) -4 H-pyran-2-car bon sä ure Eine Lösung von 49 g 2-Methyl-2-(2~oxopropyl)-1,3-dioxolan und 55 ml Diäthyloxalat in 50 ml Äthanol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer durch Auflösen von 9,4 g Natrium in 150 ml Äthanol hergestellten gerührten, gekühlten Natriuniäthylatlösung zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend eine weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 110 bis 120°C/0,2 mm. Das Destillat (53,8 g) wurde in ÄtherAetrolather (40 bis 60°C) kristallisiert, wobei man Äthyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2~carb~ oxylat erhielt, F. 35 bis 38°C.

Eine Lösung von 3,6 g dieses Esters in 100 ml Äthanol wurde zu

030042/0775

einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 100 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung zugegeben. Es wurden 2,45 ml Benzaldehyd zugegeben und die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80 bis 90 C erhitzt, gekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 227 bis 228°C (Zers.).

Beispiel 62

6-[2-(4~Methoxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 61 angegeben hergestellt, F. 232 bis 234°C (Zers.).

Beispiel 63

6-[2~(4~Hydroxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyrar)-2-cürbonsäure 2,5 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,4 g 6-[2-(4~Methoxyphenyl)üthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonäj ure in 140 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Zu der gerührten Mischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Feststoffprodukt wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 256 C (Zers.).

Beispiel 6-i

Die obige Verbindung wurde nach dem in üuir.pieL 1 beschriebener

0 3 0 C A 2 / ü 7 7 5

Verfahren hergestellt, F. 79 bis 81°C.

Beispiel 65

Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aus Äthyl-5-brom-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoat (Beispiel 4) hergestellt und war mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch (F., IR, NMR).

Beispiel 66

At hyl-6-(4~chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat Eine Lösung von 0,6 g 1-(4~Chlorphenyl)-l,3-butandion und 0,83 ml Diäthyloxalat in 2 ml 1,2--Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten Suspension von 0,44 g Natriumhydrid (50 /£ige Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Petroläther (40 bis 60 C)) in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete braune Feststoff wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 93 bis 94°C.

Beispiel 67

Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-carboxylat Eine Lösung von 0,26 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2_/4,o-trioxo~ hexanoab in 3 ml konzentrierter kalter Schwefelsäure wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt und dann auf 10 g Eis gegossen. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert,

0300 U/0775

wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem in Beispiel beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).

Beispiel 68

6-(4~Chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2~carbonsäure Eine Lösung von 0,30 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat in 2 ml Dioxan und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Der gebildete blaße Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem in Beispiel beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).

Beispiel 69 Ät hyl-6~phen yl-2,4,6-tri oxohexaη oa t

Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt, F. 105 C.

Beispiel 70 Methyl-6~phenyl~2,4,6-trioxohexanoat

Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt unter Verwendung von Dimethyloxalat in einer Dimetliylformamidlösung, F. 107 bis 109 C.

2/0775

Beispiel 71

3-Brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2"carbonsäure Eine Lösung von 10,25 ml (0,198 Mol) Brom in 50 ml Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 52,0 g Äthyl-o-phenyl-2,4_/6-trioxohexanoat in 400 ml Chloroform bei -10 bis -20 C zugetropft. Die blasse Lösung wurde weitere 3 Stunden lang ohne Kühlung gerührt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man Äthyl-3-brom-4~oxo-6~phenyl-4H~pyran-2-carboxylat erhielt, F. 135 C. Dieser Ester v/urde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.)·

Beispiel^ 72

3-Brom-6-(4-methylphenyl)"4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde Äthyl-6-(4-methylphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat, F. 76 C, hergestellt und wie in Beispiel 71 angegeben bromiert und cyclisiert, wobei man Äthyl-3-brom~6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 144 C. Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 202bis 204°C (Zers.).

Beispiel 73

-O-P henyl-4H-pyran-2-car bonsäure Über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden 3,95 ml Trifluormethansulfonylchlorid zu einer gerührten Lösung von 8,1 g Xthyl-6-

030042/0775

phenyl-2,4,6-trioxohexanoat und 6,5 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan bei 0 bis 5 C zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas angesäuert. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und zu einem braunen Öl eingedampft, das in Äthanol/Wasser kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äthanol/Wasser und Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) UTi'-rristallisiert, wobei man Äthyl-3-chlor-4-oxo-6-phenyl-4~H-pyran-2-carboxylat erhielt, F. 121 C.

Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 250 C (Zers.).

Beispiel 74

Methyl-3-brom-4-oxo-6~phenyl-4H~pyran--2~carboxylat Die obige Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie es in Beispiel 71 angegeben ist hergestellt unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel, F. 130 C.

Beispiel 75

3-Brom-4~oxo-6-phünyl-4H-pyran-2»-carbonsäure 587 g Methyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat wurden zu einer gerührten Lösung von 3,15 g trockenem Natriumiodid in 8 1 trockenem Methylethylketon zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 152 ml Pyridin zugegeben und das Erhitzen wurde 3 l/2 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, das Feststoffprodukt wurde in 2 1 Wasser

030042/0775

gelöst und die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde auf 10 1 verdünnt und mit 760 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei das Titelprodukt ausfiel, F. 247°C (Zers.)·

Beispiel 76

6-(i-Naphthalenyl)-4-"OXO-4H-pyran~2-carbonsäure Einer Lösung von 5,3 g 1-(i-Naphthalenyl)~1,3-butandion und 6,75 ml Diäthyloxalat in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten Suspension von 3,6 g Natriunihydrid (50 /6ige Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Petroläther (40 bis 60 C)) in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugetropft. Die gerührte Mischung v/urde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man Äthyl-6-(i-naphthalenyl)-2,4,6-trioxohexanoat in Form eines dunklen Öls erhielt.

Dieser rohe Ester wurde in 50 ml Dioxan und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum eingeengt, wobei man einen braunen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus Äthanol und Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 248 bis 249°C (Zers.).

Beispiel 77

6-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure Eine Mischung von 3,3 g Äthyl-6-(4~hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-

U30CU2/077B

2-carboxylat, 3,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,0 ml Benzylbromid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt und mit 100 ml 0,4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man ein Gemisch von Äthyl- und Benzyl~6-(4-benzyloxyphenyl)~4-oxo~4H--pyran-2-carboxylat erhielt.

Eine Lösung von 1,1 g dieses Estergemisches und 2,0 g trockenem Lithiumiodid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang unter Stickstoff auf 165 bis 170 C erhitzt, abgekühlt und mit 60 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 235°C.

Beispiel 78

6-(4-Methylsulfonylphenyl)~4-oxo-4H~pyran-2-carbonsäure Äthyl-6-(4~methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-carbcxylat (F. 176 bis 179 C) wurde durch Oxidation von Äthyl-6-(4-methylthiophenyl)-4~oxo-4H-pyran-2-carboxylat unter Anwendung des in Beispiel 60 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Dieser Äthylester wurde nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 269 bis 271 C (Zers.).

Beispiel 79

N-Methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-4~oxo-4H-pyran-2~carboxamid Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Ver-

030042/0776

fahren aus Ä'thyl-6-(4-Tnethylsulfonylphenyi)--4-oxo~4N-pyran-2--carboxylat (vgl» Beispiel 78.) hergestellt.:

Beispiel 80

6-(3-Acetam£dophenyl)--4-oxo-4H--pyron-2--car bonsaure Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 33" angegebenen Verfahren hergestellt, F* 245 bis .24-8⁰C.

Beispiel 81

Acetoxymethyl-3-brom-4~oxO"6-phenyi-4H>-pyran--2-carboxylat 2,2 ml Chlormethylacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 5_f9 Q 3-Brom-4-oxo-o-phenyl>-4H-pyran—2-carbonsäure und 2,9 ml Triethylamin in 40 nri trockenem DMF zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 70 bis 80 C erhitzt, dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft and der Rückstand wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und aus Äthylacetat/iPetrolather (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt in Form von weißen Nadeln erhielt, F. 121°C.

Beispiel 82

Methylthiomethyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl'-4H-pyran-2-carboxylat Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 81 angegebenen Verfahren hergestellt, F. 148 C.

0 30042/0775

-is-

Beispiel 83

Methylsulfinylιnethyl·-3-brom-4-oxo-6-pl^enyl~4H-pyrαn~2-cαrboxylαt Eine Lösung von 0,36 g Methylthiomethyl-3-brom~4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat und 0,22 g m-Chlorperoxybenzoesäure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/-Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 159 C.

Beispiel 84

Methylsulfonylmethyl-S-brom^-oxo-o'-phenyl^H-pyran-^-carboxylat Eine gerührte Lösung von 0,36 g Methylthioinethyl-3~brom-4-oxo-6"-phenyl~4H-pyran~2-carboxylat und 0,44 g m-Chlorperoxybenzoesa'ure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Die Mischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, um den gesamten Feststoff zu lösen und die Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 192 C.

Beispiel 85

5-Methyl-4-oxo~6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure Äthyl-5-methyl-6~phenyl-2,4,6-trioxohexanoat wurde nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-l-phenyl-l,3-butandion hergestellt. Das rohe ölige Hexanoat wurde wie in Beispiel 68 angegeben cyclisiert, wobei man das Titelprodukt er-

030042/0775

ο.

hielt, F. 218 C.

Die nachfolgend angegebenen Zubereitungen können unter Verwendung der Verbindung 3--Brom-4-oxo-6~phenyl-4H-pyran-2-carbonsä"ure als Wirkstoff (aktivem Bestandteil) hergestellt werden und ähnliche Zubereitungen können aus anderen festen Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel 86

Es wurden Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:

Wirkstoff Stärke Lactose

Polyvinylpyrrolidon (als 10 /2ige Lösung in Wasser) Natriumstärkeglykolat Magnesiumstearat

insgesamt 500 mg

Die Stärke, die Lactose und der Wirkstoff wurden durch ein Sieb passiert und gründlich miteinander gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit der dabei erhaltenen Mischung gemischt und die Kombination wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (B.S. Sieve No. 12 mesh) passiert. Die gebildeten
Körnchen v/urden bei etwa 55 C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (B.S. Sieve No. 16 mesh)

030042/077S

50	mg
200	mg
200	mg
20	mg
20	mg
10	mg

3012581

passiert. Das Magnesiumstearat und das Natriumstärkeglykolat, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (Bis. Sieve No, 60 mesh} passiert worden waren, wurden dann den Körnchen zugesetzt, die nach dem Mischen in einer Tablettiervorrichtung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg gepreßt wurden.

Beispiel 87

Es wurden Kapseln, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Stärke 42 mg

Lactose 45 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 140 mg

Die Lactose, die Stärke, das Magnesiumstearat und der Wirkstoff wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (S.S. Sieve No. 44 mesh) passiert und in 140 mg-Mengen in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 88

Es wurden Suppositorien, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:

030042/0775

Wirkstoff 50 mg

gesättigte Fettsäureglyceride ad 2000 mg

Der obige Wirkstoff-wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (B.S. Sieve No. 60 mesh) passiert und in den vorher unter Anwendung der minimalen erforderlichen Wärme geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

030042/0775

Claims

T 52 232

Anmelder: LILLY INDUSTRIES LIMITED

Lilly House, Hanover Square, W1R OPA, England

Patentansprüche

\ 1. / Pyranon-Verbindung, gekennzeichnet durch

die allgemeine Formel

^r\/\/^r4 (ι)

!I Ii

worin bedeuten:

•χ.

15 5 6 5

R COOR\ CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C- ,,-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C₁ ,-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy,

I — O I -^r

Nitro, Trif luorniethyl, Carboxyl, C. ,-Alkylsulfinyl, C .-Alkylsulfonyl, N(R⁵L, NHCOR⁵ und SR⁵,

R R oder -CH=CH-R⁶, wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-

Tetrazo.lyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,

3 6

R Wasserstoff, C .-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH„R und

4
R Wasserstoff, C. ,-Alkyl odor Halogen,

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ORIGINAL INSPECTED

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, -mit der Maßgabe, daß:

3 A

i) wenn R Wasserstoff R Wasserstoff oder Methyl

und R¹ COOR⁵ oder CONHR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff, Methyl

oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,

ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin R

2
für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,

3 4. 15

iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin R

für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4~Dimethoxyphenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder A-

2
Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxystyryl bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemein«

bedeutet.

allgemeinen Formel (i) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R

5 5
COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzelnen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy.

r\ A

zeichnet, daß R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
bedeuten.

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6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn-

Ί 5 2
zeichnet, daß R COOR , R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

3 4

R Wasserstoff und R Halogen bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung einer Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6

Y* (D

worin bedeuten:

R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C₁ ,-Alkyl, C. .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C, ,-Alkylsulfinyl, C₁ .-Alkylsulfonyl, N(R⁵)^ NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R oder -CH=CH-R , wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CHR , wenn R¹ R⁶ darstellt,

R Wasserstoff, C^-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH₂R⁶ und

4
R Wasserstoff, C^-AlkyJ. oder Halogen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

I ^R3\ /\>⁴

YY

YY

T 2 3 4 ^r/^oöh V

worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure umgesetzt wird.

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3&T25&4
8. Verfahren zur Herstellung eirrer Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

5 a 5

R COOR , CONHR _r Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , warin R Wasserstoff oder C₁ „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C, .-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, ,Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C₁ .-Alkylsulfinyl, C₁ .-Alky Is υ 1-fonyl,""N(R⁵)₂, NHCOR⁵ und SR⁵,

R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, wenn R¹ COOR⁵, CONHR⁵, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , v/enn R R darstellt,

q Z

R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCHJ? und

4
R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl oder Halogen,

sowie ihrer Salze, mit der Maßgabe, daß

i) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und R

COOR⁵ oder CONHR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder

Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 2

R fUr Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,

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iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin

5 .. 2

R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet, und

iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder

4~Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxy-

styryl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß

α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

yV⁴ du)

R² X OH ^XC0OR⁵

worin X Halogen bedeutet, mit einer Base umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R R , R

4
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,

5 woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

V V (VII)

OH ^XCOOR⁵

mit einer Säure umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung

der Formel (i), worin R² R⁶ oder -CH=CH-R⁶, R³ Wasserstoff,

4
Alkyl oder Kalogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,

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5 woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in

einen anderen R -Subsiiituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituentea in eine R «Gruppe anschließt,

c) ein Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel

ii I (WH)

M/VV

umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i),

worin R COOR oder R , R -CH=CH-R , R Wasserstoff, Alkyl,

6 4
Halogen, Hydroxy oder -OCH^R und R Wasserstoff, Alkyl oder

Halogen bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung einer COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituneten in eine R -Gruppe anschließt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R"ca /'xX (_IX)

mit einer Säure umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung

2 6 "\
der Formel (i), worin R R , R Wasserstoff, Halogen oder

4
Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, woran

5 sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen

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anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,

CONHR⁵, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , R" R oder -CH=CH-R ,

1 5 5
wenn R COOR , CONHR- , Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt, wobei R in jedem Falle für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,

5 2

CONHR oder 5-Tetrazolyl, R gegebenenfalls substituiertes

3 4

Phenyl, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
12. Verfahren nach Anspiu ch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine

15 Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R COOR , R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R Wasserstoff und R

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3(rt2584

Halogen bedeuten.
14. Verwendung der Pyranon-Verbindung nach eirrem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträgliehen Salzes davon in einem pharmazeutischen Mittel für die Behandlung von augenblicklichen HypersensibiIitatszuständen.
15. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Pyranon-Verbindung nach /Anspruch 1 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
16. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 und/oder min~ destens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
\7, Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
18. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

3 1 4

V !

ho⁷

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2 3 4 5
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

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