PL123811B1 - Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piranonu-4.Pewne pochodne piranonu 4 znane sa juz z literatury.Zwiazki tego typu opisano np. w Annalen 453, 148 (1927). J. Chem. Soc. 3663 (1956), Aren. Pharm., S 308, 469 (1975), Agnew. Chem. Internat. Edit. 4, 527 (1965) i J. Org. Chem., 28, 2266 (1963) oraz 30, 4263 (1965). Nie badano jednak wlasciwosci farmako¬ logicznych tych zwiazków i nie przypisywano im jakie¬ gokolwiek uzytecznego dzialania biologicznego. 10 Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe pochodne piranonu-4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja szerokie zastosowanie jako srodki farmakologiczne, zwlaszcza w leczeniu stanów naglej nadwrazliwosci.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 15 pochodne piranonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze COORs, lub grupe R6, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla, R6 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym podstawni- 20 kiem bedacym atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupa hydroksylowa, grupa benzyloksylo- wa, grupa nitrowa, grupa trójfluórometylowa, grupa karboksylowa, grupa alkilosulfinylowa o 1—4 atomach 25 wegla, grupa alkilosulfonylowa o 1—4 atomach Wegla, grupa o wzorze N(RS)2, grupa o wzorze NHCÓR5 lub grupa o wzorze SR5, R2 oznacza grupe o wzorze ^CH = = CH-R6, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, atom chlórowcai grupe hydro- 30 ksylowa lub grupe o wzorze -OCH2R6 a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, przy czym gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R1 oznacza grupe fenylowa lub 4-me- toksyfenylowa, to wówczas R2 ma wyzej podane zna¬ czenie z wyjatkiem grupy styrylowej i grupy 4-meto- ksystyrylowej, a takze sole tych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze aldehyd o Wzorze R6CHO poddaje sie reakcji z pochodna pira¬ nonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 m?ja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1, a takze farmakologicznie do¬ puszczalne sole tych zwiazków, po polaczeniu z farma¬ kologicznie dopuszczalnym nosnikiem tworza preparaty farmakologiczne uzyteczne w leczeniu naglej nad¬ wrazliwosci.Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza prostolancucho- we i rozgalezione grupy alkilowe, rip. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rz.- -butylowa, Ulrz.-butylowa, n-pentylowa, n^heksylowa, n-heptylowa i n-oktylowa, przy czym grupa alkilowa korzystnie zawiera 1—4 atomy wegla, a najkorzystniej jest nia grupa metylowa lub etylowa.W przypadku gdy R* oznacza grupe o wzorze COÓR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa, to grupa alkilowa stanowiaca podstawnik R5 moze byc takze podstawiona grupa alkilowa, która nalezy uwazac za równowazna grupie alkilowej, jako ze czesto zachodzi jedynie po¬ trzeba przylaczenia ugrupowania estrowego, które latwo sie odszczepip, aby uzyskac wolny kwas. Przy* 123 811123 811 3 kladami takich podstawionych grup alkilowych sa grupa acetoksymetylowa, metylotiometylowa, metylo- sulfinylornetyIowa i metylosulfonylornetyIowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwlaszcza atom chloru lub bromu.Okreslenie „podstawiona grupa fenylowa" oznacza, ze w pierscieniu znajduje sie jeden podstawnik lub wiecej podstawników, np. 1—3 podstawników, a ko¬ rzystnie 1 podstawnik.Grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla jest grupa o wzorze -OR, w którym R oznacza jedna z wymienio¬ nych powyzej grup alkilowych, a zwlaszcza grupa me- toksylowa-lub-etofoylowa. Grupa o wzorze N(R5) jest grupja *aniihowia wzglednie grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, gdy j jeden z podstawników R5 oznajcza ^crupe; alkilowa lkib oba podstawniki R5 ozna- czaj4 grupy alMJ$j|wef takie jak grupa metylowa lub etylowa.™-" —¦¦ -J Korzystnym przykladem grupy o wzorze NHCOR5 jest grupa acetamidowa, to jest grupa, w której R5 oznacza grupe metylowa. W przypadku takich pod¬ stawników jak grupa alkilosulfinylowa i grupa alkilo- sulfonylowa korzystnymi grupami alkilowymi sa grupa metylowa i etylowa. W grupie o wzorze R5S podstawnik R5 równiez korzystnie oznacza grupe metylowa lub etylowa.Grupa R6 jest korzystnie podstawiona jednym pod¬ stawnikiem bedacym atomem chlorowca, grupa alkilo¬ wa lub grupa alkoksylowa lub wieksza liczba takich podstawników.Wzorem 1 objete sa równiez sole, to jest sole zwiaz¬ ków w których R1 oznacza grupe karboksylowa lub zwiazków, w których kwasowe lub zasadowe grupy przylaczone sa do podstawnik? R6.Addycyjnymi solami kwasów sa korzystnie farma¬ kologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami, takie jak sole kwasów nie¬ organicznych, np. sole kwasu solnego, bromowodoro- wego, azotowego, siarkowego i fosforowego, wzglednie sole kwasów organicznych, np. sole kwasu glikolowego, maleinowego, hydroksymaleinowego, fumarowego, jabl¬ kowego, winowego, cytrynowego, salicylowego, o-aceto- ksybenzoesowego, nikotynowego lub izonikotynowego, albo tez organicznych kwasów sulfonowych, np. kwasu metanosulfonowego, etanosulfonowego, 2-hydroksyeta- nosulfonowego, p-toluenosulfonowego lub 2-naftaleno- sulfonowego.Solami zwiazków kwasowych sa korzystnie farma¬ kologicznie dopuszczalne nietoksyczne sole z odpowied¬ nimi zasadami mineralnymi, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, a zwlaszcza sole sodowe i potasowe, wzglednie wodorotlenki metali ziem alkalicznych, zwlaszcza sole wapniowe, lub tez sole z zasadami orga¬ nicznymi, takimi jak aminy.Nowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa nie tylko sole farmakologicznie dopusz¬ czalne, ale takze inne sole, np. sole kwasu pikrynowego lub szczawiowego. Sole te moga sluzyc jako zwiazki posrednie w procesie oczyszczenia lub przy wytwarza¬ niu innych soli, np. soli farmakologicznie dopuszczal¬ nych i sa uzyteczne dla potrzeb identyfikacji okreslenia wlasciwosci oraz oczyszczania.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa grupy zwiaz¬ ków wykazujace jedna lub wiecej z nastepujacych cech: 4 a) R5 oznacza zwlaszcza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, b) R1 oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, 5 c) R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, zwlaszcza atom chlorowca, d) R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, e) R4 oznacza atom chlorowca, f) R2 oznacza grupe o wzorze -CH = CH-R6, w któ- 10 rym R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, g) R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylowa, h) R6 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta- 15 wiona jako jedynym podstawnikiem atomem chlorowca, grupa metylowa lub grupa metoksylowa.Tak wiec korzystna grupa zwiazków wytwarzanych, sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym: 20 a) R2 oznacza grupe o wzorze -CH = CH-R6, w któ¬ rym R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca, albo tez farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków, lub 25 b) R2 oznacza grupe o wzorze -CH = CH-R6, w któ¬ rym R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca, albo tez farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków. 30 Reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 2 z aldehydem korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, np. etanolu sodu w etanolu, w temperaturze 0—100 °C, jak to przedstawia schemat 1.Gdy R1 oznacza grupe o wzorze COOR5, w którym 35 Rs oznacza grupe alkilowa, zajsc moze równoczesna hydroliza estru, w wyniku której otrzymuje sie wolny kwas, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa.Zwiazek posredni o wzorze 2, w którym R1 oznacza 40 grupe R6 mozna otrzymac droga cyklizacji trójketonu za pomoca kwasu, zgodnie z metoda, podana np. w J.Am. Chem. Soc. 80, 6360 (1958), jak to przedstawia schemat 2.Zwiazki posrednie o wzorze 2, w którym R1 ma inne 45 znaczenie niz grupa R6 mozna wytwarzac np. droga cyklizacji produktu powstalego w wyniku poddania kondensacji Claisena jednoketalu acetyloacetonu i szcza¬ wianu alkilu, jak to przedstawia schemat 3.Pochodne piranonu-4 o wzorze 1 i ich farmakologicz- 50 nie dopuszczalne sole sa uzyteczne w leczeniu i profilak¬ tyce chorób na tle naglej nadwrazliwosci, wlacznie z astma, a takze w lagodzeniu status asthmaticus. Wy¬ kazuja one niska toksycznosc.Dzialanie to zostalo dowiedzione w próbie na swin- 55 kach morskich przy uzyciu „testu na rozdrobnionym plucu swinki morskiej" opisanego przez Mongara i Schilda w Journal of Physiology (Londyn) 131, 207 (1956) oraz Brocklehursta w Journal of Physiology (Londyn) 121, 416 (1960), a takze pizy uzyciu „testu. 60 Herxheimera" opisanego w Journal of Physiology (London). 117, 251 (1952).Przykladowo zwiazki te powoduja ponad 15% zaha¬ mowanie uwalniania mediatora w „tescie na rozdrob¬ nionym plucu swinki morskiej". W atescie Herxheime- 55 ra" opartym na wywolywaniu u swinki morskiej aler-5 gicznego skurczu oskrzeli, bardzo przypominajacego atak astmy u czlowieka, dzialanie zwiazków o wzorze 1 wystepowalo przy dawkach 25—200 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac róznymi drogami, jakkolwiek ich szczególna cecha jest to, iz bardzo sku¬ tecznie dzialaja przy podawaniu doustnym. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, doodbyt- ' niczo, miejscowo i pozajelitowo, np. w zastrzyku, przy czym zazwyczaj stosuje sie je w postaci preparatów farmakologicznych. Preparaty takie sporzadza sie me¬ todami znanymi w farmacji, przy czym zawieraja one co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 stanowiacy sub¬ stancje czynna lub sól tego zwiazku oraz farmakologicz¬ nie dopuszczalny nosnik.W celu otrzymania preparatu substancje czynna miesza sie zwykle z nosnikiem lub rozciencza sie ja z nosnikiem, albo tez zamyka sie ja w nosniku majacym postac kapsulki, saszetki, papierka lub innego pojem¬ nika. Gdy nosnik sluzy jako rozcienczalnik moze miec on postac stala, pólstala lub plynna, sluzaca jako za- róbka substancji czynnej. Tak wiec preparaty moga miec postac tabletek, tabletek do ssania, saszetek, kapsulek oplatkowych, eliksirów, zawiesin, aerozoli (w stanie stalym lub w cieklym medium), masci za¬ wierajacych np. do 10% wagowych substancji czynnej, miekkich i twardych kapsulek zelatynowych, czopków, zawiesin do wstrzykniec i jalowo opakowanych prosz¬ ków.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, dek- ftroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tracakant, zela¬ tyna, ulepek, metyloceluloza, hydroksybenzoesan me¬ tylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mine¬ ralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, by uzyskac szybkie przedluzone lub podtrzymujace uwalnianie substancji czynnej po podaniu leku pacjentowi.Preparaty sporzadza sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, zawierajacych 5—500 mg, a czesciej 25—200 mg substancji czynnej.Okreslenie „dawka jednostkowa" oznacza oddzielne dawki, odpowiednie jako dawki pojedyncze do poda¬ wania ludziom lub zwierzetom, z których kazda zawiera scisle okreslona ilosc substancji czynnej obliczona tak, by uzyskac zadany efekt terapeutyczny, a takze zadany farmaceutyczny nosnik.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawek. Przykladowo zwykla dawka dzienna wynosi 0,5—300 mg/kg w leczeniu doroslych, a czesciej 5'—100 mg/kg. Nalezy jednak zrozumiec, ze podawana ilosc substancji czynnej okreslac musi lekarz w zalez¬ nosci od takich warunków, jak leczony stan chorobowy, rodzaj zwiazku i metoda jego podawania.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przy¬ klady.Przyklad I. 2-[2-(4-chlorofenylo)etenylo]-6-fe- nylo-4H-piranon-4. 3,7 g 2-metylo-6-fenylo-4H-piranonu-4 rozpuszcza sie w roztworze etanolanu sodu otrzymywanym przez rozpuszczenie 0,46 g sodu w 50 ml etanolu. Do mie¬ szaniny dodaje sie roztwór 5,6 g 4-chlorobenzaldehydu w 50 ml etanolu, po czym miesza sie ja w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Powstala stala substancje rekrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac tytulowy pro¬ dukt o temperaturze topnienia 169—171 °C. 811 6 Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorze 3 podane w tabeli.Tabela Nr przy¬ kladu II III IV V 1 VI R 4- NOa 3- CF3 CH3 CH3 4-C1 R' H H H 4-C1 4-CH30 Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 246—249 z rozkla¬ dem 149—151 167—168 187—189 17*—172 Rozpuszczal¬ nik do krysta¬ lizacji DMF — eta¬ nol etanol-woda etanol-woda etanol etanol | Przyklad VII. Kwas 4- [2- (4-ketc-6-fenylo-4H- 20 -piranylo-2)etanylo] benzoesowy.Do roztworu etanolanu sodu otrzymanego przez rozpuszczenie 1,0 g sodu w 75 ml etanolu dodaje sie w trakcie mieszania 3,7 g 2-metylo-6-fenylo-4H-pira- nonu-4 i 3,0 g 4-karboksybenzaldehydu, po czym mie- 25 szanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi i zakwasza 25 ml 2n kwasu solnego. Powstala stala substancje re¬ krystalizuje sie z kwasu octowego, a nastepnie z mie¬ szaniny DMF i wody, otrzymujac tytulowy produkt 30 zóltej barwy o temperaturze topnienia powyzej 300 °C.Przyklad VIII. Kwas 4-keto-6- (2-fenyloetenylo)- -4H-piranokarboksylowy-2.Roztwór 49 g 2-metylo-2-(2-ketopropylo)dioksalonu- -1,3 i 55 ml szczawianu etylu w 50 ml etanolu dodaje 35 sie w ciagu 30 minut w trakcie mieszania do chlodzonego roztworu etanolanu sodu, otrzymanego przez rozpusz¬ czenie 9,4 g sodu w 150 ml etanolu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, a na¬ stepnie zakwasza 200 ml 5m kwasu solnego i miesza 40 jeszcze w ciagu 1 godziny. Mieszanine rozciencza sie 800 ml wody i ekstrahuje octanem etylu, a ekstrakt suszy sie i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem [temperatura wrzenia 110— . —120°G (266 Pa)]. 55,8 g destylatu krystalizuje sie 45 z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60 °C, otrzymujac 6-metylo-4-keto-4H-pi- ranokarboksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 35—38 °C.Roztwór 3,6 g tego estru w 100 ml etanolu dodaje 50 sie do roztworu etanolanu sodu, otrzymanego przez rozpuszczenie 1,0 g sodu w 100 ml etanolu. Do mie¬ szaniny dodaje sie 2,45 ml benzaldehydu, a nastepnie miesza sie ja i ogrzewa w temperaturze 80—90 °C w ciagu 1 godziny, chlodzi, rozciencza 800 ml wody i 55 przemywa eterem. Faze wodna zakwasza sie 2m kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, a pozostalosc rekrystalizuje sie z miesza¬ niny dwumetyloformamidu i wody, otrzymujac ty¬ tulowy produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 60 227—228 °C.Przyklad IX. Kwas [2- (4-metoksyfenylo)eteny- lo] -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Powyzszy zwiazek, topniejacy z rozkladem w tem¬ peraturze 232—234 °C, wytwarza Sie metoda opisana 65 w przykladzie VIII.^ 128811 £ .a 'S t x z e ,z e 31 i e patentowe sposób wytwarzania nowych pachodnyoh piranonu-4 o ogólnym wzorze 1, w .którym R1 oznacza grupe o wzo¬ rze -CGOR? 4-ub -gru^t R*, R* ^znacz-a atom wodoru lub grupa alkilowa o l-^B jatom?eh wegUa, R6 oznacza grupe fenylowi (ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym podstawnikiem, bedacym atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1^6 atomach wegla, grupa altoksy4ewa-o 1—4 atomach wegla, -grupa hydroksylowa, grupa bensylofcsyllowa, grupa nitrowa, grupa trójjfluoro- metylowa, grofta karboksylowa, grupa alkilo&ulfinylowa p 1—4 atomach wegla, gimpja alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupa o «w»wze N (R5^# grupa o wzerze &o « IftHGOR' ktfb .gioipa * wzorze SR5, R2 oznacza grupe o wzorze -CH ¦= *CH-R6, R3 grupe alkilowa s t~6 atomach wegla, atom chlorowca, grupe byd*rciksylowa lub grupe o wzorze -GCH2R6* a R4 oznacza atom wodoru, grufe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla bib *tom chlorowca, przy czym gdy R* i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R1 oznacza grupe fe- nylowa lub 4-metdksyfenylowa, to wówczas R3 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grapy *tyrykwej i grupy 4~metOk&ystyrylowej, a takze soli tych zwiazków, zbawienny tym, ze aldehyd o wzorze R*CHO pod¬ daje sie reakcji z pochodna piranonu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R i R4 maja wyzej podane znaczenie. s 0 o Yi VrR4 RT u. . R CHTrr^R1 wzór 2 o R3nA/R4 £ NoOC2H5 0 ch ° R M, R6CH=CH Schemat 1 -^ RYrR< CH,1H0 OH wzór * Sdiemal 2 wzór 3 Co o (C00R5), CH3 Schemat 3 0 1 s 0"X00R5 LDD Z-d 2, z. 232/1400/84, n, 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL