PL84493B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny o wzorze o- gólnym 1, w którym Z oznacza grupe 1,3-benzo- dwuoksolilowa-5 lub grupe pirazolilowa-3, pirazo- lilowa-4, pirazolilowa-5 lub tiazolilowa-5 ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodni¬ kami alkilowymi o 1—4 atomach wegla i/lub gru¬ pa N-acylowa, A oznacza grupe o wzorze -(CnH2n)- -CHR1-, przy czym n oznacza liczbe 0—4, a R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, B1 i B2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie lub ra¬ zem oznaczaja wiazanie C-C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami alki¬ lowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 atomach we¬ gla, przy czym suma liczby n i liczby atomów wegla w podstawniku R1 nie moze byc wieksza od 5, oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one dobrze znoszone przez orga¬ nizm ludzki i odznaczaja sie szczególnie dziala¬ niem uspokajajacym, ponadto dzialaniem potegu¬ jacym narkoze, nasennym, usypiajacym, andrena- litycznym, antyhistaminowym, serotoninolitycznym i rozkurczowym. W zwiazku z tym mozna je sto¬ sowac jako leki, a równiez jako produkty pos¬ rednie w wytwarzaniu innych leków.Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe¬ rydyny o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwar¬ torzedowych soli amoniowych, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze nitryl o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 0—4, a Ar, B1, B2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym M oznacza grupe MgHal, -CdR1 lub -ZnR1, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R1 ma wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztalce¬ niom, takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu -3(4) pierscienia pirydynowego, odszcze- piania wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypipery- dynowego w celu uzyskania zwiazku piperydyno- wego wykazujacego wiazanie podwójne w poloze¬ niu -3(4), odszczepienie rodnika acylowego z gru¬ py N-acylowej w celu uzyskania wolnej grupy-NH acylowanie wolnej grupy-NH do odpowiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amoniowej, uwolnienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny racematu na jego enancjo- mery.Nitryle o wzorze 2 otrzymuje sie z odpowied¬ nich aldehydów o wzorze Z-(CnH2n)-CHO przez 84 49384 493 3 przeprowadzenie w zwiazki wodorosiarczynowe i kolejna reakcje z 4-arylopiperydynami i cyjan¬ kiem metalu alkalicznego, zwlaszcza cyjankiem potasu. Odpowiednimi zwiazkami metaloorganicz¬ nymi o wzorze 3, sa w pierwszym rzedzie bromek, chlorek i jodek metylomagnezowy, chlorek, bro¬ mek i jodek etylomagnezowy, chlorek, bromek i jodek n-propylomagnezowy, chlorek, bromek i jo¬ dek izopropylomagnezowy, chlorek, bromek i jo¬ dek n-butylowy, dalej metylo-, etylo-, n-propylo-, izopropylo- i n-butylolit.Zwiazki o wzorze 2 wprowadza sie z reguly w reakcje z zwiazkami metaloorganiczymi o wzorze 3, dodajac je powoli w roztworze lub w postaci stalej do roztworu zwiazku metaloorganicznego, ewentualnie podczas oziebiania, po czym miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie ewentualnie do wrze¬ nia, az do zakonczenia reakcji. Jako rozpuszczal¬ niki stosuje sie w pierwszym rzedzie etery, takie jak eter dwuizopropylowy, lub czterowodorofuran, dalej anizol, eter dwubenzylowy, dioksan weglo¬ wodory, np. benzen, toluen lub chlorowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, wyzsze etery lub weglowodory oraz mieszaniny tych rozpu¬ szczalników. Czesto zaleca sie dodatek nieorganicz¬ nych soli, jak bromek magnezu lub chlorek miedzi (II). Czas reakcji i temperatura nie maja decyduja¬ cego znaczenia jednakze zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i po ogrzewaniu w ciagu 1/2 — 24, zwlaszcza 4—6 — godzin reakcja jest zakonczona. Otrzymana mieszanine hydrolizu- je sie, np. za pomoca wody, rozcienczonego kwasu lub roztworu amonu i wyodrebnia zasade lub jej sól.Otrzymane pochodne N-acylopirazylowe, w któ¬ rych grupa acylowa zawiera zwlaszcza 1—10 ato¬ mów wegla mozna przeksztalcic w pochodne pira- zolu niepodstawione w polozeniu 1 pierscienia pi- razolowego. Hydrolize mozna prowadzic w srodo¬ wisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym, w temperaturze 0°—200°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia wybranego rozpuszczalnika. Odpowiedni¬ mi katalizatorami sa kwasy, np. kwas solny, siar¬ kowy, fosforowy lub bromowodorowy.Jako katalizatory zasadowe stosuje sie wodoro¬ tlenki sodu, potasu lub wapnia lub weglan sodu lub potasu albo amoniak. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie wode, nizsze alkohole, np. metanol, etanol, etery, takie jak czterowodorofu¬ ran, dioksan, amidy, takie jak dwumetyloforma- mid, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfony, takie jak sulfon czterometylenowy lub ich mieszaniny, zwlaszcza zawierajace wode. Hydroliza zachodzi juz przy traktowaniu sama woda, zwlaszcza w temperaturze wrzenia. Czas trwania reakcji wy¬ nosi na ogól od 1 godziny do 14 dni.W analogiczny sposób mozna grupy N-acylowe usuwac równiez przez alkoholize, amonolize, ami- nolize.Otrzymana pochodna 3,4-dehydro-piperydyny o wzorze 1 (B1 i B2 tworza razem wiazanie C—C) mozna hydrolizowac, przy czym otrzymuje sie zwiazek 3-hydroksylowy o wzorze 1 (B1 =* OH, B2 = H) ewentualnie zwiazek 4-hydroksylowy o 4 wzorze 1, w którym B1 = H, B* = OH. Pochodne 3- -hydryksylowe otrzymuje sie np. przez dzialanie B2H6 na pochodna 3,4-dehydro-piperydyny i utlenia¬ nie otrzymanego organicznego zwiazku boru (wzór 1, lecz BH2 wystepuje zamiast B1) alkalicznym roztworem H202 lub nadkwasem.Mozna wprowadzic dwuboran do roztworu po¬ chodnej 3,4-dehydro lub wytwarza sie go in situ.Na przyklad kompleksowy wodorek boru, taki jak NaBH4 lub LiBH4 i kwas Lewis'a, np. zwiazek kompleksowy eteru i BC13, BF3 lub A1C13, dodaje sie do roztworu zwiazku 3,4-dehydro-piperydyny w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak cztero¬ wodorofuran, eter dwumetylowy glikolu dwuety- lonowego w temperaturze od —80° do temperatu¬ ry wrzenia rozpuszczalnika i odszczepia, ewentual¬ nie po rozlozeniu nadmiaru kompleksowego wo¬ dorku woda, utworzony zwiazek organiczny boru za pomoca H202 z dodaniem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w temperaturze 20—60°. Za¬ miast dwuboranu mozna stosowac alkiloglin, któ¬ ry mozna w analogiczny sposób przeprowadzic w zwiazek addycyjny i poddac utleniajacemu od- ,szczepianiu.Pochodne 4-hydroksy-piperydyny otrzymuje sie np. z zwiazków 3,4-dehydro, przez przylaczenie w podwójnym wiazaniu 3(4) chlorowodoru (np. przez dzialanie HBr w kwasie octowym, w temperatu¬ rze 0—30°) i otrzymany zwiazek 4-chlorowcowy bez wyodrebniania hydrolizuje sie, przez trakto¬ wanie woda lub zasada.Zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa -NH prze¬ prowadza sie za pomoca srodka acylujacego w pochodna acylowa. Jako srodki acylujace stosuje sie zwlaszcza odpowiednie halogenki, np. chlorek acylu lub bromek acylu i bezwodniki, mieszane bezwodniki odpowiednich kwasów z pólestrami kwasu weglowego, np. weglan acetylo-etylowy lub ketony.Acylowanie prowadzi sie korzystnie w roztwo¬ rze lub zawiesinie w organicznym rozpuszczalni¬ ku. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie np. wode, alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol; np. eter etylowy czterowodorofuran, dioksan, weglo¬ wodory, np. benzen, chlorowcoweglowodory, np. 1,2-dwuchlorooctan lub chlorobenzen, estry, np. octan etylu, nitryle, np. acetonitryl. Reakcje acy- lowania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5° do 40°C, zwlaszcza w srodowisku bezwodnym, np. wkraplajac halogenek acylowy w temperatu¬ rze 0°C do bezwodnego roztworu zwiazku wyjs¬ ciowego w pirydynie. Reakcja trwa od 1 godziny do 4 dni.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie bezwod¬ nik kwasowy, to chlorowodorek zwiazku wyjscio¬ wego zawierajacego grupe "— NH, po dodaniu o- bliczonej ilosci octanu sodowego, mozna acylowac w roztworze wodnym w postaci zawiesiny w tem¬ peraturze 40—60°C. Jezeli nadmiar bezwodnika stosuje sie jako rozpuszczalnik, to reakcje mozna czesto przyspieszyc przez dodanie stezonego kwa¬ su siarkowego.Jako srodki acylujace mozna tez korzystnie sto¬ sowac estry metylowe odpowiednich kwasów.Reakcje prowadzi sie w jednym z wyzej podanych 40 45 50 55 6084 493 rozpuszczalników lub w nadmiarze estru, korzy¬ stnie w temperaturze —20° do 100°C.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie keteny, wówczas keten wkrapla sie do wodnej zawiesiny zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe NH, chlodzac zawiesine lodem. Korzystniej jest jednak prowadzic reakcje w organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze, np. wkraplajac ke¬ ten do wrzacego roztworu zwiazku wyjsciowego w chlorku etylenu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne piperydyny o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, two¬ rzacymi sole fizjologicznie dopuszczalne. Jako kwasy stosuje sie kwasy organiczne lub nieorga¬ niczne, np. alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wie- lozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malóno- wy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, malei¬ nowy, mlekowy, winowy, jablkowy; kwasy ami- nokarboksylowe, sulfaminowy, benzoesowy, sali¬ cylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, kwas metano- lub eta- nosulfonowy, dwuetanosulfonowy, p-hydroksyeta- noslfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono i dwusulfonowy, siarkowy, azoto¬ wy, chlorowcoweglowodorowy jak chlorowodorowy lub bromowodorowy lub kwasy fosforwe, jak orto¬ fosforowy. Wolne zasady o wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie otrzymywac z ich soli przez dzialanie mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu lub potasu.Zasade o wzorze 1 mozna przeksztalcic przez traktowanie srodkiem czwartorzedujacym w od¬ powiednie czwartorzedowe sole amoniowe. Do czwartorzedowania nadaja sie np. srodki alkiluja¬ ce, w który.ch grupa alkilowa zawiera 1—8 ato¬ mów wegla, np. chlorek, bromek lub jodek me¬ tylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bromek lub jo¬ dek etylu, siarczan dwuetylu, chlorek, bromek lub jodek propylu, izopropylu i n-butylu. Reakcje pro¬ wadzi sie w warunkach opisanych w literaturze, np. przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub nizszy alkohol, w temperaturze 0—100°C.W przypadkach, gdy zwiazki o wzorze 1, maja centrum asymetryczne, zwykle wystepuja one w postaci racemicznej. Jezeli wykazuja dwa lub kil¬ ka centrów asymetrii, wówczas w wyniku syn¬ tezy otrzymuje sie na ogól mieszanine racema- tów, z której poszczególne racematy w czystej po¬ staci wydziela sie przez kilkakrotna krystalizacje z odpowiednich rozpuszczalników.Takie racematy mozna rozdzielac mechanicznie lub chemicznie na ich optyczne antypody. Korzy¬ stnie, z racemicznej mieszaniny otrzymuje sie przez reakcje z optycznie czynnym srodkiem roz¬ dzielajacym diastereomery. Na przyklad sól dia- stereomeryczna zasady o wzorze 1 mozna wy¬ tworzyc przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- i L-winowy, dwu- benzoilo-D- i L-winowy, dwuacetylo-D- i L-wino- 6 wy, kamforosulfonowy, D- i L-migdalowy, D- i L- -jablkowy lub D- i L-mlekowy.Róznica w rozpuszczalnosci otrzymywanych dia- stereomerów pozwala na selektywna krystalizacje jednej z form i regeneracje kazdorazowo optycz¬ nie czynnego zwiazku 1 z mieszaniny. Optycznie czynne zwiazki mozna tez otrzymywac wyzej opi¬ sanymi metodami, stosujac zwiazki wyjsciowe juz optycznie czynne.Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie czwartorzedowe sole amoniowe w mieszaninie ze stalymi i/lub pólcieklymi nosnikami tworza pre¬ paraty stosowane w medycynie ludzkiej i wete¬ rynaryjnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. 24 g wiórków magnezowych miesza sie z 350 ml absolutnego eteru i po zakty- wowaniu jodem do zawiesiny wprowadza sie bro¬ mek metylu, otrzymujac zwiazek Grignard'a. Na¬ stepnie wkrapla sie mieszajac roztwór 110 g l-(3,4- -metylenodwuoksyfenylo) -2-cyjano-2-(4-fenylo-3,4- -dehydro-piperydyno)-etanu w 750 ml obsolutne- go benzenu, mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia w ciagu 5 godzin, po czym rozklada lodem i rozcienczonym kwasem solnym.Po zalkalizowaniu amoniakiem oddziela sie faze organiczna i faze wodna ponownie ekstrahuje ben¬ zenem. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymany surowy produkt l-(3,4-metyleno-dwuoksyfenylo)-2- -(4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyno)-propan przepro¬ wadza sie w chlorowodorek, który po krystalizacji z etanolu nie topnieje do temperatury 215°C.Przyklad II. Z 3,5 g magnezu i 20 g jodku metylu w 80 ml absolutnego czterowodorofuranu wytwarza sie zwiazek Grignard'a i dodaje don mieszajac roztwór 10 g l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-2-cyjano-2-(4-fenylo-piperydyno)-etanu w 120 ml absolutnego czterowodorofuranu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu rozklada sie rozcienczonym kwasem solnym i pod¬ daje obróbce w zwykly sposób. Otrzymany suro¬ wy l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-(4-fenylo-pi- perydyno)-butan oczyszcza sie po przeprowadzeniu w chlorowodorek, który wykazuje temperature topnienia 234—236°C. -t PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe¬ rydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe l,3-benzodwuoksolilowa-5 lub grupe pira- zolilowa-3, pirazolilowa-4, pirazolilowa-5 lub tia- zolilowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi zawierajacymi do 4 atomów wegla, i/lub grupe N-acylowa, A ozna¬ cza grupe o wzorze — (CnH2n) — CHR1 —, przy czym n oznacza liczbe 0-4, a R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, B1 i B2 oznacza¬ ja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie, lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, e- wentualnie podstawiony jednym lub kilkoma ato- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i84 493 mami chlorowca i/lub grupami alkilowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, przy czym suma liczby n i liczby atomów wegla w podstaw¬ niku R1 nie moze byc wieksza od 5, oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze nitryl o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 0—4 a Ar, B1, B2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie rekacji z zwiazkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym M ozna¬ cza grupe MgHal, CdR1, ZnR1 lub metal alka¬ liczny, zwlaszcza lit a R1 ma wyzej podane zna¬ czenie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 e- wentualnie poddaje sie przeksztalceniom, takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu -3(4) 10 15 8 pierscienia pirydynowego, odszczepienia wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypiperydynowego w celu uzyskania zwiazku piperydynowego wykazujacego wiazanie podwójne w polozeniu -3(4), odszczepie- nie rodnika acylowego z grupy N-acylowej w ce¬ lu uzyskania wolnej grupy -NH, acylowanie wol¬ nej grupy -NH do odpowiedniej grupy N-acylo¬ wej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorze- dujacym w celu uzyskania farmakologicznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwar¬ torzedowej soli amoniowej, uwolnienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzie¬ lenie mieszaniny racematów na poszczególne race- maty i/lub rozdzielenie racematu na jego enancjo- mery. Z-A Wzór 1 z-(CnH2n)-CH- CN WzOr 2 R'-M Wzór 3 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1103-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL