PL84493B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL84493B1 PL84493B1 PL1971175532A PL17553271A PL84493B1 PL 84493 B1 PL84493 B1 PL 84493B1 PL 1971175532 A PL1971175532 A PL 1971175532A PL 17553271 A PL17553271 A PL 17553271A PL 84493 B1 PL84493 B1 PL 84493B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 4-hydroxypiperidine compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 claims 1
- KCIORRBEFMPXPU-UHFFFAOYSA-N [NH3+][Hg] Chemical compound [NH3+][Hg] KCIORRBEFMPXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXFVFNWPPCEKMG-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl acetate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)=O IXFVFNWPPCEKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical group [Li+].C[CH-]C SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny o wzorze o- gólnym 1, w którym Z oznacza grupe 1,3-benzo- dwuoksolilowa-5 lub grupe pirazolilowa-3, pirazo- lilowa-4, pirazolilowa-5 lub tiazolilowa-5 ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodni¬ kami alkilowymi o 1—4 atomach wegla i/lub gru¬ pa N-acylowa, A oznacza grupe o wzorze -(CnH2n)- -CHR1-, przy czym n oznacza liczbe 0—4, a R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, B1 i B2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie lub ra¬ zem oznaczaja wiazanie C-C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami alki¬ lowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 atomach we¬ gla, przy czym suma liczby n i liczby atomów wegla w podstawniku R1 nie moze byc wieksza od 5, oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one dobrze znoszone przez orga¬ nizm ludzki i odznaczaja sie szczególnie dziala¬ niem uspokajajacym, ponadto dzialaniem potegu¬ jacym narkoze, nasennym, usypiajacym, andrena- litycznym, antyhistaminowym, serotoninolitycznym i rozkurczowym. W zwiazku z tym mozna je sto¬ sowac jako leki, a równiez jako produkty pos¬ rednie w wytwarzaniu innych leków.Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe¬ rydyny o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwar¬ torzedowych soli amoniowych, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze nitryl o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 0—4, a Ar, B1, B2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym M oznacza grupe MgHal, -CdR1 lub -ZnR1, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R1 ma wyzej podane znaczenie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztalce¬ niom, takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu -3(4) pierscienia pirydynowego, odszcze- piania wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypipery- dynowego w celu uzyskania zwiazku piperydyno- wego wykazujacego wiazanie podwójne w poloze¬ niu -3(4), odszczepienie rodnika acylowego z gru¬ py N-acylowej w celu uzyskania wolnej grupy-NH acylowanie wolnej grupy-NH do odpowiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amoniowej, uwolnienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny racematu na jego enancjo- mery.Nitryle o wzorze 2 otrzymuje sie z odpowied¬ nich aldehydów o wzorze Z-(CnH2n)-CHO przez 84 49384 493 3 przeprowadzenie w zwiazki wodorosiarczynowe i kolejna reakcje z 4-arylopiperydynami i cyjan¬ kiem metalu alkalicznego, zwlaszcza cyjankiem potasu. Odpowiednimi zwiazkami metaloorganicz¬ nymi o wzorze 3, sa w pierwszym rzedzie bromek, chlorek i jodek metylomagnezowy, chlorek, bro¬ mek i jodek etylomagnezowy, chlorek, bromek i jodek n-propylomagnezowy, chlorek, bromek i jo¬ dek izopropylomagnezowy, chlorek, bromek i jo¬ dek n-butylowy, dalej metylo-, etylo-, n-propylo-, izopropylo- i n-butylolit.Zwiazki o wzorze 2 wprowadza sie z reguly w reakcje z zwiazkami metaloorganiczymi o wzorze 3, dodajac je powoli w roztworze lub w postaci stalej do roztworu zwiazku metaloorganicznego, ewentualnie podczas oziebiania, po czym miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie ewentualnie do wrze¬ nia, az do zakonczenia reakcji. Jako rozpuszczal¬ niki stosuje sie w pierwszym rzedzie etery, takie jak eter dwuizopropylowy, lub czterowodorofuran, dalej anizol, eter dwubenzylowy, dioksan weglo¬ wodory, np. benzen, toluen lub chlorowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, wyzsze etery lub weglowodory oraz mieszaniny tych rozpu¬ szczalników. Czesto zaleca sie dodatek nieorganicz¬ nych soli, jak bromek magnezu lub chlorek miedzi (II). Czas reakcji i temperatura nie maja decyduja¬ cego znaczenia jednakze zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i po ogrzewaniu w ciagu 1/2 — 24, zwlaszcza 4—6 — godzin reakcja jest zakonczona. Otrzymana mieszanine hydrolizu- je sie, np. za pomoca wody, rozcienczonego kwasu lub roztworu amonu i wyodrebnia zasade lub jej sól.Otrzymane pochodne N-acylopirazylowe, w któ¬ rych grupa acylowa zawiera zwlaszcza 1—10 ato¬ mów wegla mozna przeksztalcic w pochodne pira- zolu niepodstawione w polozeniu 1 pierscienia pi- razolowego. Hydrolize mozna prowadzic w srodo¬ wisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym, w temperaturze 0°—200°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia wybranego rozpuszczalnika. Odpowiedni¬ mi katalizatorami sa kwasy, np. kwas solny, siar¬ kowy, fosforowy lub bromowodorowy.Jako katalizatory zasadowe stosuje sie wodoro¬ tlenki sodu, potasu lub wapnia lub weglan sodu lub potasu albo amoniak. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie wode, nizsze alkohole, np. metanol, etanol, etery, takie jak czterowodorofu¬ ran, dioksan, amidy, takie jak dwumetyloforma- mid, nitryle, takie jak acetonitryl, sulfony, takie jak sulfon czterometylenowy lub ich mieszaniny, zwlaszcza zawierajace wode. Hydroliza zachodzi juz przy traktowaniu sama woda, zwlaszcza w temperaturze wrzenia. Czas trwania reakcji wy¬ nosi na ogól od 1 godziny do 14 dni.W analogiczny sposób mozna grupy N-acylowe usuwac równiez przez alkoholize, amonolize, ami- nolize.Otrzymana pochodna 3,4-dehydro-piperydyny o wzorze 1 (B1 i B2 tworza razem wiazanie C—C) mozna hydrolizowac, przy czym otrzymuje sie zwiazek 3-hydroksylowy o wzorze 1 (B1 =* OH, B2 = H) ewentualnie zwiazek 4-hydroksylowy o 4 wzorze 1, w którym B1 = H, B* = OH. Pochodne 3- -hydryksylowe otrzymuje sie np. przez dzialanie B2H6 na pochodna 3,4-dehydro-piperydyny i utlenia¬ nie otrzymanego organicznego zwiazku boru (wzór 1, lecz BH2 wystepuje zamiast B1) alkalicznym roztworem H202 lub nadkwasem.Mozna wprowadzic dwuboran do roztworu po¬ chodnej 3,4-dehydro lub wytwarza sie go in situ.Na przyklad kompleksowy wodorek boru, taki jak NaBH4 lub LiBH4 i kwas Lewis'a, np. zwiazek kompleksowy eteru i BC13, BF3 lub A1C13, dodaje sie do roztworu zwiazku 3,4-dehydro-piperydyny w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak cztero¬ wodorofuran, eter dwumetylowy glikolu dwuety- lonowego w temperaturze od —80° do temperatu¬ ry wrzenia rozpuszczalnika i odszczepia, ewentual¬ nie po rozlozeniu nadmiaru kompleksowego wo¬ dorku woda, utworzony zwiazek organiczny boru za pomoca H202 z dodaniem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w temperaturze 20—60°. Za¬ miast dwuboranu mozna stosowac alkiloglin, któ¬ ry mozna w analogiczny sposób przeprowadzic w zwiazek addycyjny i poddac utleniajacemu od- ,szczepianiu.Pochodne 4-hydroksy-piperydyny otrzymuje sie np. z zwiazków 3,4-dehydro, przez przylaczenie w podwójnym wiazaniu 3(4) chlorowodoru (np. przez dzialanie HBr w kwasie octowym, w temperatu¬ rze 0—30°) i otrzymany zwiazek 4-chlorowcowy bez wyodrebniania hydrolizuje sie, przez trakto¬ wanie woda lub zasada.Zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa -NH prze¬ prowadza sie za pomoca srodka acylujacego w pochodna acylowa. Jako srodki acylujace stosuje sie zwlaszcza odpowiednie halogenki, np. chlorek acylu lub bromek acylu i bezwodniki, mieszane bezwodniki odpowiednich kwasów z pólestrami kwasu weglowego, np. weglan acetylo-etylowy lub ketony.Acylowanie prowadzi sie korzystnie w roztwo¬ rze lub zawiesinie w organicznym rozpuszczalni¬ ku. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie np. wode, alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol; np. eter etylowy czterowodorofuran, dioksan, weglo¬ wodory, np. benzen, chlorowcoweglowodory, np. 1,2-dwuchlorooctan lub chlorobenzen, estry, np. octan etylu, nitryle, np. acetonitryl. Reakcje acy- lowania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5° do 40°C, zwlaszcza w srodowisku bezwodnym, np. wkraplajac halogenek acylowy w temperatu¬ rze 0°C do bezwodnego roztworu zwiazku wyjs¬ ciowego w pirydynie. Reakcja trwa od 1 godziny do 4 dni.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie bezwod¬ nik kwasowy, to chlorowodorek zwiazku wyjscio¬ wego zawierajacego grupe "— NH, po dodaniu o- bliczonej ilosci octanu sodowego, mozna acylowac w roztworze wodnym w postaci zawiesiny w tem¬ peraturze 40—60°C. Jezeli nadmiar bezwodnika stosuje sie jako rozpuszczalnik, to reakcje mozna czesto przyspieszyc przez dodanie stezonego kwa¬ su siarkowego.Jako srodki acylujace mozna tez korzystnie sto¬ sowac estry metylowe odpowiednich kwasów.Reakcje prowadzi sie w jednym z wyzej podanych 40 45 50 55 6084 493 rozpuszczalników lub w nadmiarze estru, korzy¬ stnie w temperaturze —20° do 100°C.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie keteny, wówczas keten wkrapla sie do wodnej zawiesiny zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe NH, chlodzac zawiesine lodem. Korzystniej jest jednak prowadzic reakcje w organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze, np. wkraplajac ke¬ ten do wrzacego roztworu zwiazku wyjsciowego w chlorku etylenu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne piperydyny o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, two¬ rzacymi sole fizjologicznie dopuszczalne. Jako kwasy stosuje sie kwasy organiczne lub nieorga¬ niczne, np. alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wie- lozasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malóno- wy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, malei¬ nowy, mlekowy, winowy, jablkowy; kwasy ami- nokarboksylowe, sulfaminowy, benzoesowy, sali¬ cylowy, fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, kwas metano- lub eta- nosulfonowy, dwuetanosulfonowy, p-hydroksyeta- noslfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono i dwusulfonowy, siarkowy, azoto¬ wy, chlorowcoweglowodorowy jak chlorowodorowy lub bromowodorowy lub kwasy fosforwe, jak orto¬ fosforowy. Wolne zasady o wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie otrzymywac z ich soli przez dzialanie mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu lub potasu.Zasade o wzorze 1 mozna przeksztalcic przez traktowanie srodkiem czwartorzedujacym w od¬ powiednie czwartorzedowe sole amoniowe. Do czwartorzedowania nadaja sie np. srodki alkiluja¬ ce, w który.ch grupa alkilowa zawiera 1—8 ato¬ mów wegla, np. chlorek, bromek lub jodek me¬ tylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bromek lub jo¬ dek etylu, siarczan dwuetylu, chlorek, bromek lub jodek propylu, izopropylu i n-butylu. Reakcje pro¬ wadzi sie w warunkach opisanych w literaturze, np. przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter lub nizszy alkohol, w temperaturze 0—100°C.W przypadkach, gdy zwiazki o wzorze 1, maja centrum asymetryczne, zwykle wystepuja one w postaci racemicznej. Jezeli wykazuja dwa lub kil¬ ka centrów asymetrii, wówczas w wyniku syn¬ tezy otrzymuje sie na ogól mieszanine racema- tów, z której poszczególne racematy w czystej po¬ staci wydziela sie przez kilkakrotna krystalizacje z odpowiednich rozpuszczalników.Takie racematy mozna rozdzielac mechanicznie lub chemicznie na ich optyczne antypody. Korzy¬ stnie, z racemicznej mieszaniny otrzymuje sie przez reakcje z optycznie czynnym srodkiem roz¬ dzielajacym diastereomery. Na przyklad sól dia- stereomeryczna zasady o wzorze 1 mozna wy¬ tworzyc przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- i L-winowy, dwu- benzoilo-D- i L-winowy, dwuacetylo-D- i L-wino- 6 wy, kamforosulfonowy, D- i L-migdalowy, D- i L- -jablkowy lub D- i L-mlekowy.Róznica w rozpuszczalnosci otrzymywanych dia- stereomerów pozwala na selektywna krystalizacje jednej z form i regeneracje kazdorazowo optycz¬ nie czynnego zwiazku 1 z mieszaniny. Optycznie czynne zwiazki mozna tez otrzymywac wyzej opi¬ sanymi metodami, stosujac zwiazki wyjsciowe juz optycznie czynne.Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie czwartorzedowe sole amoniowe w mieszaninie ze stalymi i/lub pólcieklymi nosnikami tworza pre¬ paraty stosowane w medycynie ludzkiej i wete¬ rynaryjnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. 24 g wiórków magnezowych miesza sie z 350 ml absolutnego eteru i po zakty- wowaniu jodem do zawiesiny wprowadza sie bro¬ mek metylu, otrzymujac zwiazek Grignard'a. Na¬ stepnie wkrapla sie mieszajac roztwór 110 g l-(3,4- -metylenodwuoksyfenylo) -2-cyjano-2-(4-fenylo-3,4- -dehydro-piperydyno)-etanu w 750 ml obsolutne- go benzenu, mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia w ciagu 5 godzin, po czym rozklada lodem i rozcienczonym kwasem solnym.Po zalkalizowaniu amoniakiem oddziela sie faze organiczna i faze wodna ponownie ekstrahuje ben¬ zenem. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymany surowy produkt l-(3,4-metyleno-dwuoksyfenylo)-2- -(4-fenylo-3,4-dehydro-piperydyno)-propan przepro¬ wadza sie w chlorowodorek, który po krystalizacji z etanolu nie topnieje do temperatury 215°C.Przyklad II. Z 3,5 g magnezu i 20 g jodku metylu w 80 ml absolutnego czterowodorofuranu wytwarza sie zwiazek Grignard'a i dodaje don mieszajac roztwór 10 g l-(3,4-metylenodwuoksy- fenylo)-2-cyjano-2-(4-fenylo-piperydyno)-etanu w 120 ml absolutnego czterowodorofuranu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu rozklada sie rozcienczonym kwasem solnym i pod¬ daje obróbce w zwykly sposób. Otrzymany suro¬ wy l-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2-(4-fenylo-pi- perydyno)-butan oczyszcza sie po przeprowadzeniu w chlorowodorek, który wykazuje temperature topnienia 234—236°C. -t PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe¬ rydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe l,3-benzodwuoksolilowa-5 lub grupe pira- zolilowa-3, pirazolilowa-4, pirazolilowa-5 lub tia- zolilowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi zawierajacymi do 4 atomów wegla, i/lub grupe N-acylowa, A ozna¬ cza grupe o wzorze — (CnH2n) — CHR1 —, przy czym n oznacza liczbe 0-4, a R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, B1 i B2 oznacza¬ ja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie, lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, e- wentualnie podstawiony jednym lub kilkoma ato- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i84 493 mami chlorowca i/lub grupami alkilowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, przy czym suma liczby n i liczby atomów wegla w podstaw¬ niku R1 nie moze byc wieksza od 5, oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze nitryl o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 0—4 a Ar, B1, B2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie rekacji z zwiazkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym M ozna¬ cza grupe MgHal, CdR1, ZnR1 lub metal alka¬ liczny, zwlaszcza lit a R1 ma wyzej podane zna¬ czenie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 e- wentualnie poddaje sie przeksztalceniom, takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu -3(4) 10 15 8 pierscienia pirydynowego, odszczepienia wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypiperydynowego w celu uzyskania zwiazku piperydynowego wykazujacego wiazanie podwójne w polozeniu -3(4), odszczepie- nie rodnika acylowego z grupy N-acylowej w ce¬ lu uzyskania wolnej grupy -NH, acylowanie wol¬ nej grupy -NH do odpowiedniej grupy N-acylo¬ wej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorze- dujacym w celu uzyskania farmakologicznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwar¬ torzedowej soli amoniowej, uwolnienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzie¬ lenie mieszaniny racematów na poszczególne race- maty i/lub rozdzielenie racematu na jego enancjo- mery. Z-A Wzór 1 z-(CnH2n)-CH- CN WzOr 2 R'-M Wzór 3 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1103-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2060816A DE2060816C3 (de) | 1970-12-10 | 1970-12-10 | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL84493B1 true PL84493B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=5790598
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1971175535A PL84242B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971175532A PL84493B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971175534A PL84241B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971152015A PL83235B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971175553A PL84240B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1971175535A PL84242B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1971175534A PL84241B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971152015A PL83235B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 | |
PL1971175553A PL84240B1 (pl) | 1970-12-10 | 1971-12-08 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3821234A (pl) |
JP (1) | JPS5518711B1 (pl) |
AT (5) | AT318604B (pl) |
AU (1) | AU457015B2 (pl) |
BE (1) | BE776406A (pl) |
BR (1) | BR7108208D0 (pl) |
CA (1) | CA967575A (pl) |
CH (5) | CH570997A5 (pl) |
CS (5) | CS166038B2 (pl) |
DD (1) | DD94994A5 (pl) |
DE (1) | DE2060816C3 (pl) |
DK (1) | DK133780C (pl) |
ES (1) | ES397786A1 (pl) |
FR (1) | FR2117971B1 (pl) |
GB (1) | GB1322270A (pl) |
HU (1) | HU164941B (pl) |
IL (1) | IL38177A (pl) |
IT (1) | IT7948130A0 (pl) |
NL (1) | NL7116991A (pl) |
PL (5) | PL84242B1 (pl) |
RO (3) | RO60110A (pl) |
SE (1) | SE390306B (pl) |
YU (1) | YU34797B (pl) |
ZA (1) | ZA717685B (pl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1345872A (en) * | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
US3919242A (en) * | 1970-09-03 | 1975-11-11 | Wyeth John & Brother Ltd | 1-(Benzodioxanylalkylene)piperidines |
DE2961867D1 (en) * | 1978-06-24 | 1982-03-04 | Merck Patent Gmbh | Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture |
DE3441927A1 (de) * | 1984-11-16 | 1986-05-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Am stickstoff substituierte 4-(p-tert.butyl-phenyl)-3-methyl-piperidine, dessen quartaere salze sowie deren anwendung als fungizide |
US5212183A (en) * | 1981-11-14 | 1993-05-18 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides |
DE3236243A1 (de) * | 1982-09-30 | 1984-04-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige indolderivate |
JPS5995281A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Kotobuki Seiyaku Kk | チアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
DE3723797A1 (de) | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
US4935424A (en) * | 1988-05-27 | 1990-06-19 | Warner-Lambert Company | 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents |
WO1990006303A1 (en) * | 1988-12-02 | 1990-06-14 | Pfizer Inc. | Arylpiperidine derivatives |
DE4017211A1 (de) | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
DE59303537D1 (de) | 1992-05-04 | 1996-10-02 | Bayer Ag | Reaktivfarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung |
DE4425146A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
DE19602505A1 (de) * | 1996-01-25 | 1997-07-31 | Merck Patent Gmbh | 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine |
FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CN102190536A (zh) * | 2010-03-08 | 2011-09-21 | 华东理工大学 | 一种有机催化烯酮与有机膦化合物不对称共轭加成的方法 |
BR102012024778A2 (pt) * | 2012-09-28 | 2014-08-19 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica |
EP4043451B1 (en) * | 2019-10-18 | 2024-02-28 | FMC Corporation | Methods for the preparation of an intermediate in the synthesis of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid |
-
1970
- 1970-12-10 DE DE2060816A patent/DE2060816C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-10-22 CH CH86975A patent/CH570997A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-22 CH CH1544271A patent/CH571513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-22 CH CH86775A patent/CH581650A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-22 CH CH86675A patent/CH571514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-10-22 CH CH86875A patent/CH571515A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 ZA ZA717685A patent/ZA717685B/xx unknown
- 1971-11-19 IL IL38177A patent/IL38177A/xx unknown
- 1971-11-19 GB GB5385271A patent/GB1322270A/en not_active Expired
- 1971-11-19 AU AU35910/71A patent/AU457015B2/en not_active Expired
- 1971-11-26 YU YU2992/71A patent/YU34797B/xx unknown
- 1971-12-03 RO RO68947A patent/RO60110A/ro unknown
- 1971-12-03 RO RO72981A patent/RO59974A/ro unknown
- 1971-12-03 RO RO72974A patent/RO59096A/ro unknown
- 1971-12-07 US US00205707A patent/US3821234A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-12-08 BE BE776406A patent/BE776406A/xx unknown
- 1971-12-08 PL PL1971175535A patent/PL84242B1/pl unknown
- 1971-12-08 PL PL1971175532A patent/PL84493B1/pl unknown
- 1971-12-08 PL PL1971175534A patent/PL84241B1/pl unknown
- 1971-12-08 DD DD159585A patent/DD94994A5/xx unknown
- 1971-12-08 PL PL1971152015A patent/PL83235B1/pl unknown
- 1971-12-08 PL PL1971175553A patent/PL84240B1/pl unknown
- 1971-12-08 JP JP9872771A patent/JPS5518711B1/ja active Pending
- 1971-12-08 SE SE7115736A patent/SE390306B/xx unknown
- 1971-12-09 CA CA129,750A patent/CA967575A/en not_active Expired
- 1971-12-09 FR FR7144205A patent/FR2117971B1/fr not_active Expired
- 1971-12-09 ES ES397786A patent/ES397786A1/es not_active Expired
- 1971-12-09 AT AT1058671A patent/AT318604B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 AT AT905673A patent/AT320650B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 AT AT905873A patent/AT320652B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 AT AT905973A patent/AT317892B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 DK DK603271A patent/DK133780C/da active
- 1971-12-09 AT AT905773A patent/AT320651B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-10 HU HUME1449A patent/HU164941B/hu unknown
- 1971-12-10 NL NL7116991A patent/NL7116991A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-12-10 CS CS2062*[A patent/CS166038B2/cs unknown
- 1971-12-10 CS CS2064*[A patent/CS166040B2/cs unknown
- 1971-12-10 CS CS2063*[A patent/CS166039B2/cs unknown
- 1971-12-10 CS CS8625A patent/CS166036B2/cs unknown
- 1971-12-10 CS CS2061*[A patent/CS166037B2/cs unknown
- 1971-12-10 BR BR8208/71A patent/BR7108208D0/pt unknown
-
1979
- 1979-02-26 IT IT7948130A patent/IT7948130A0/it unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL84493B1 (pl) | ||
JP4482513B2 (ja) | N2−(置換アリールメチル)−3−(置換フェニル)インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤 | |
JPS59104344A (ja) | ロイコトリエン拮抗物質 | |
IE41849B1 (en) | Phenylsulphinyl and thio amidine derivatives | |
JPS6323847A (ja) | 置換アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸 | |
PT2057115E (pt) | Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição | |
PL164432B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL | |
FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
PL190265B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych | |
JPS6126538B2 (pl) | ||
JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−5,6,7,8−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
EP0142754A2 (en) | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
NO144039B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzofuranderivater | |
EP0303478B1 (en) | Improvements in or relating to leukotriene antagonists | |
US3442893A (en) | Steroid analogs | |
PL88941B1 (en) | Indolylacetic acid derivatives[us3812112a] | |
US3558626A (en) | 2-(4 - (diphenyl-2-pyrimidinyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters | |
IE46102B1 (en) | 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid anilides having pharmaceutical activity | |
CS199633B2 (en) | Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine | |
IL34468A (en) | Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
US6573384B1 (en) | Process for production of indole derivatives and intermediates therefor | |
SU457211A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенокси -3-аминопропан-2-ола | |
NO761906L (pl) |