PL84240B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.08.1977 84240 MKPC07d 29/10 C07d 29/12 Int. Cl.2 C07D 211/06 C07D 211/14 C07D 211/40 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Merck Patent GmbH, Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny Przedmiotem wynaHazku jest sposób wytwarzania nowych ipochodnych .piperydyny o wzorze ogól¬ nym 1, w ifetórym Z oznacza grupe l,3Hbenzodwu- oksolilowa-5 lulb grupe pirazolilowa-3, pirazolilo- wa-4, pirazolilowa-5 lufo tiazolilowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lob kilkoma rodnikami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla i/lub grupa N-acy- lowa, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 1—6 atomach wegla, B1 i B2 ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy OH, nie stanowiac obu grup OH równoczesnie, lub razem oznaczaja wiazanie C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub grupami alkilowymi i/lub alkoksy- lowymi o 1—4 atomach wegla, oraz ich dopuszczal¬ nych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami i czwarborzedowych soli amoniowych.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Sa one dobrze znoszone przez organizm ludzki i odznaczaja sie szczególnie dzialaniem uspo¬ kajajacym, ponadto dzialaniem potegujacyni nar¬ koze, nasennym, usypiajacym, adrenolitycznym, antyhistamiinowym, serotoninoliitycznym i rozkur¬ czowym. W zwiazku z tym mozna je stosowac jako leki, a równiez jako produkty posrednie w wytwa¬ rzaniu innych leków.Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery¬ dyny o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami czwarto¬ rzedowych soli amoniowych polega wedlug wy- nalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z' ma znaczenie podane dla Z lub oznacza grupe l^benzylopirazolilowa-3, 1-benzyiopirazolilo- wa-4 lub l-lbenzylopirazolilowa-5, A' oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy, aikenyle- nowy, hydroksyalkilenowy lub ketoalkilenowy o 1—6 atomach wegla, X oznacza grupe o wzorze 3 lub o wzorze 4, przy czym An oznacza anion, zadaje sie srodkiem redukujacym, i fok otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie prze¬ ksztalceniom takim, jak przylaczanie wody lub wo¬ doru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu -3i(4) pierscienia pirydynowego, od- szczepienie wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksy- piperydynowego w celu uzyskania zwiazku pipery- dynowego wykazujacego wiazanie podwójne w po¬ lozeniu -3(4), odszczepienie rodniika acylowego z grupy N^acylowej w celu uzysikania wolnej grupy —tNH3 lacylowanie wolnej grupy —NH do odpo¬ wiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwasem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzyskania far¬ makologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwa¬ sem lub czwartorzedowej soli amoniowej, uwol¬ nienie zasady o wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem, rozdzielenie mieszaniny racematów na poszczególne racematy i/lub rozdzielenie racematu na jego enancjomery.Na przyklad sole pirydyniowe o wzorze 5, w któ¬ rym An oznacza anion zwlaszcza Cl lub Br , redukuje sie ewentualnie stopniowo, najpierw za84 240 3 pomoca NaBH4 do odpowiednich 3,4-dehydiropipe- rydyn, które nastepnie uwodornia sde katahtycznie, lub jednoetapowo na drodze katalitycznego uwodor¬ nienia, otrzymujac zwiazki o wzorze 1.Zwiazki, które zawieraja ugrupowanie aldehyd- -amoniak, ketonowe 1* amidowe w lancuchu alki- lenowym, imozna redukowac do zwiazków o wzo¬ rze 1. Mozna na przyklad 4-arylo-pdperydyine pod¬ dawac reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze Z—CmH2m—OOHal, zawierajacym w lancuchu aifci- lenowym jedno- lub Milka podwójnych wiazan i w otrzymanych amidach redukowac funkcje kar- bonylowa za pomoca kompleksowych wodorków, takich jak wodorek liitowoglinowy lub wodorek so- dowo-dwu^(2rmetoilrayetoksy)-glinowy, lub przez ka- tatityazhe -uwodornienie podwójnych wiazan.-Ketony o wzorze Z—CO—R, w którym R oznacza t;u reszte czasteczki odpowiadajacej wzorowi 1, otrzymuje, we; na przyklad przez reakcje nitryli «~%zocee 'Zj-^CN z zwiazkami metaloorganicznymi oV wzorze M—R, które wytwarza sie przez alkilowa¬ nie 4-arylopiperydyn, na przyklad z dwuchlorowco- alkanami, takimi jak l-brotmo-3HcMoropropan i na¬ stepnie wprowadzenie metalu. Inne ketony, stoso¬ wane jako produkty wyjsciowe odpowiednie do re¬ dukcji, wytwarza sie przez reakcje 4-arylopipery¬ dyn, na przyklad z chloroacetonitrylem, bromoaceto- nitrylem luib akrylonitrylem i otrzymane l-( ^cy- janoalkilo)-4-arylo-piperydyny poddaje reakcji z zwiazkami metaloorganicznymi, na przyklad z 3,4-m9tylenodwuoksybenzyloMtem.Ketony te mozna przeprowadzac w zwiazki o wzo¬ rze 1 przez uwodornienie metoda Wolffa-Kishiner^a.Reakcje mozna równiez prowadzic stopniowo, na przyklad przez przeprowadzenie ketonów przed uwodornieniem w tioketale, lub zredukowanie ich do odpowiednich karfod/noli i odwodnienie tych ostat¬ nich i uwodornienie otrzymanych zwiazków olefi- nowych, odpowiadajacych iwzorowi 1, lecz zawiera¬ jacych w lancuchu bocznym podwójne wiazanie.Do katalitycznego uwodornienia stosuje sie jako katalizatory na przyklad metale szlachetne, nikiel i kobalt, a do redukowania pochodnych kwasu karboksyiowego równiez i katalizatory mieszane, takie jak tlenek chromowoHmiedziowy. Katalizatory z metali szlachetnych stosuje sie osadzone na nosni¬ kach, tna przyklad platyne lub pallad na weglu, pal¬ lad na weglanie wapnia lub weglanie strontu, jako katalizatory tlenkowe, na przyklad tlenek platyny lub jako subtelnie rozdrobnione metale. Katali¬ zatory niklowe i kobaltowe stosuje sie w postaci metali Raney'a, nikiel równiez osadzony na krze¬ mionce lub pumeksie jako nosniku. Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze pokojowej pod cisnie¬ niem normalnym lub w podwyzszonej temperaturze i/lub pod zwiekszonym cisnieniem.Korzystnie reakcje prowadzi sie pod cisnieniem 1—100 atm. w temperaturze od —80 do 150°, zwlasz¬ cza w zakresie od temperatury pokojowej do 100°.Reakcje prowadzi sie w kwasnym, obojetnym lub zasadowym srodowisku, w obecnosci rozpuszczal¬ nika, takiego jak woda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, octan etylu, dioksan, kwas octowy lub czterowodorofuran lub w mieszaninach tych roz¬ puszczalników. 4 Do uwodornienia stosuje sie wolne zasady lub odpowiednie sole, na przyklad chlorowodorki. Wa¬ runki uwodornienia powinny byc zachowane takie, aby nie ulegaly uszkodzeniu uklady aromatyczne lub heteroaromatyczne, co jednak nie nastrecza zadnych trudnosci. Z tego wzgledu przy uwodor¬ nianiu wielokrotnych wiazan reakcje prowadzi sie pod normalnym cisnieniem, przerywajac uwodornie¬ nie po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru.Jako srodek uwodorniajacy stosuje sie wodór in statu nascenidi, otrzymywany na przyklad przez traktowanie metali kwasami luib zasadami. Tak wiec mozna stosowac na przyklad mieszanine cynku z kwasem lub z lugliem sodowym, zelaza z kwasem solnym lub kwasem octowym lub cyny z kwasem solnym.Wskazane jest równiez stosowanie sodu lub in¬ nego metalu alkalicznego w alkoholu, takim jak etanol, izopropanol, butanol, alkohol amylowy lub izoamylowy albo fenol. Mozna równiez stosowac amalgamat sodowy lub glinowy w wodnoalkoholo- wym lub wodnym roztworze. Reakcje mozna pro¬ wadzic równiez w fazie heterogennej, przy czym stosuje sie celowo faze wodna i faze benzenowa albo toluenowa. Temperature stosuje sie w za¬ kresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jako srodek redukujacy mozna stosowac kom¬ pleksowe wodorki metali, na przyklad LiAlH4, ewentualnie z dodatkiem katalizatorów, takich jak BF3, AlClj lub IiBr. Celowym jest prowadzenie reakcji w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak eter, czterowodorofuran, eter dwu-n-bu- tylowy, eter dwuetylowy glikolu etylenowego. Re- dukcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od —80° do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Rozklad utworzonych kompleksów metali prowadzi sie w znany sposób, na przyklad wilgotnym eterem lub wodnym roztworem chlorku amonu. 4o Grupy N-foenzylowe mozna równiez odszczepic redukcyjnie sodem w cieklym amoniaku.Jedna luib kilka grup karbonylowych mozna takze redukowac metoda Clemmensen'a lub Wolff-Kish- ner'a do grup CH2. Przy redukcji wedlug Clem- 45 mensen'a traktuje sie zwiazki karbonylowe na przy¬ klad -mieszanina cynku i kwasu solnego, amalgamo- wanym cynikiem i kwasem solnym lub cyna i kwa¬ sem solnym albo w wodnoalkoholowym roztworze lub w fazie heterogennej z mieszanina wody i ben- 5o zenu lub toluenu. Reakcje prowadzi sie korzystnie do konca przez ogrzewanie do wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zwykle albo wprowadza sie metal i wkrapla kwas lub odwrotnie najpierw wprowadza sie kwas, a nastepnie dodaje porcjami metal. 55 Redukcje wedlug Wolffa-Kishne^a prowadzi sie traktujac zwiazki karbonylowe bezwodna hydrazyna w absolutnym etanolu w autoklawie, ewentualnie w bombie, przy czym temperatura moze wzrosnac do 250°C. Jako katalizator stosuje sie korzystnie 60 alkoholan sodowy. Redukcje mozna równiez pro¬ wadzic metoda Huang^MinJon^, stosujac jako sro¬ dek redukujacy wodzian hydrozyny w wysokowrza- cym, mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, ta¬ kim jak glikol dwuetylenowy lub glikol trójety- 65 lenowy, w obecnosci alkalii, jak wodorotlenek sodu.S4240 Mieszanine reakcyjna ogrzewa sde z reguly w ciagu 3—4 godzin, po czym oddestylowuje wode i utwo¬ rzony hydrazon rozklada w temperaturze do oko¬ lo 200°.Redukcje Wolffa-Kishner^a mozna prowadzic w temperaturze pokojowej w suLfiotlenku dwume- tylu z hydrazyna. Otrzymane pochodne N-acylopd- razylowe, w których grupa acylowa zawiera zwla¬ szcza 1—10 atomów wegla, mozna przeksztalcic w pochodne pirazolu naepodstawione w polozeniu 1 pierscienia pirazoloweiglo. Hydrolize mozna prowa¬ dzic w srodowisku kwasnym, obojetnym lub alka¬ licznym, w temperaturze 0—a00°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia wybranego rozpuszczalnika.Odpowiednimi katalizatorami sa kwasy, na przy¬ klad kwas solny, siarkowy, fosforowy lub bromo- wodorowy. Jako katalizatory zasadowe stosuje sie wodorotlenki sodu, potasu lub wapnia lub weglan sodu lub potasu albo amoniak. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie wode, nizsze alkohole, na przyklad metanol, etanol, etery, takie jak cztero- wodonoruran, dioksan, amidy, takie jak dwuimetylo- formamid, nitryle, takie jak acetooiitryl, sulfony, takie jak sulfon czterometylenowy lub ich miesza¬ niny, zwlaszcza zawierajace wode. Hydroliza za¬ chodzi juz przy traktowaniu sama woda, zwlaszcza w temperaturze wrzenia. Ozas trwania reakcji wy¬ nosi na ogól od 1 godziny do 14 dni.W analogiczny sposób mozna grupy N-acylowe usuwac równiez przez alkoholize, amonolize, ami- nolize.Otrzymana pochodna 3,4^dehydro-piperydyny o wzorze 1 (B1 i B2 tworza razem wiazanie C—C) mozna hydratyzowac, przy czyim otrzymuje sie zwia¬ zek 3-hydrofcsylowy o wzorze 1 (B1 = CH, B2 = H) ewentualnie zwiazek 4-hydroksylowy o wzorze 1, w którym B^H, B2 = CH. Pochodne 3-hydroksy- lowe otrzymuje sie na przyklad przez dzialainie B2H6 na pochodna 3,4Hdehydro^piperydyny i utlenianie otrzymanego organicznego zwiazku boru (wzór 1 lecz BH2 wystepuje zamiast B1) alkalicznym roz¬ tworem HtOt lub madkwasem. Mozna wprowadzac dwuboran do roztworu pochodnej 3,4-dehydro lub wytwarza sie go in situ.Na przyklad kompleksowy wodorek boru, taki jak NaBH4 lub IiBH4 i kwas Lewis'a, na przyklad zwiazek kompleksowy eteru i BC18, BF3 lub A1C1S, dodaje sie do roztworu zwiazku 3,4Hdehydro w obo¬ jetnym irozpuszczalniiku, takim jak czterowodorofu- ran, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego lub eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego w tem¬ peraturze od —80° do temperatury wrzenia rozpusz¬ czalnika i odszczepia, ewentualnie po rozlozeniu nadmiaru kompleksowego wodorku woda, utworzo¬ ny zwiazek organiczny boru za pomoca H^ z do¬ daniem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w temperaturze 20—60°. Zamiast dwuboranu mozna stosowac alkiloglin, który mozna w analogiczny sposób przeprowadzic w zwiazek addycyjny i pod¬ dac utleniajacemu odszczepiainiu.Pochodne 4^hydroksy-piperydyny otrzymuje sie na przyklad z zwiazków 3,4ndehydro, przez przy¬ laczenie w podwójnym wiazaniu 3(4) chlorowcowo¬ doru (na przyklad przez dzialanie HBr w kwasie octowym, w temperaturze 0—30°) i otrzymany zwia- * zek 4-chlorowcowy bez wyodrebniania hydrolizuje sie, przez traktowanie woda lub zasada.Zwiazek o wzorze 1 z wolna grupa NH prze¬ prowadza sie za pomoca srodka acylujacego z po- chodna acylowa. Jako srodki acylujaoe stosuje sie zwlaszcza odpowiednie halogenki, na przyklad chlo¬ rek acylu lub bromek acylu i bezwodniki, mie¬ szane bezwodniki odpowiednich kwasów z pólestra- mi kwasu weglowego, na przyklad weglan acetylo- -etylowy lub ketony.Acylowanie prowadzi sie korzystnie w roztworze lub zawiesdnde w organicznym rozpuszczalniku. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad wode, alkohole, zwlaszcza metanol lub etanol; etery, na przyklad eter etylowy, czterowodorofuran, diok¬ san, weglowodory, na przyklad benzen, chlorowco- weglowodory, na przyklad 1^-dwuchloroetan lub chlorobenzen, estry, na przyklad octan etylu, ni¬ tryle, na przyklad acetonittryl. Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5°C -do 40°C, zwlaszcza w srodowisku bezwodnym, na przyklad wfcraplajac halogenek acylowy w tem¬ peraturze 0°C do bezwodnego roztworu zwiazku wyjsciowego w pirydynie. Reakcja trwa od 1 go- dziny do 4 dni.Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie bezwodnik kwasowy, to chlorowodorek zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe NH, po dodaniu obliczonej ilosci octanu sodowego, mozna acylowac w roz- tworze wodnym lub w postaci zawiesiny w tem¬ peraturze 40—60°C. Jezeli nadmiar bezwodnika sto¬ suje sie jako rozpuszczalnik, to reakcje mozna czesto przyspieszyc przez dodanie stezonego kwasu siarkowego.Jako srodki acylujace mozna tez korzystnie sto¬ sowac estry metylowe odpowiednich kwasów. Re¬ akcje prowadzi sie w jednym z wyzej podanych rozpuszczalników lub w nadmiarze estru, korzystnie w temperaturze —20 do 100°C. 40 Jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie keteny, wówczas keten wkrapla sie do wodnej zawiesiny zwiazku wyjsciowego zawierajacego grupe NH, chlo¬ dzac zawiesine lodem. Korzystniej jest jednak pro¬ wadzic reakcje w organicznym rozpuszczalniku, 45 w podwyzszonej temperaturze, na przyklad wkra¬ plajac keten do wrzacego roztworu zwiazku wyj¬ sciowego w chlorku etylenu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochodne piperydyny o wzorze 1 mozna przeprowadzac w zna- M ny sposób w sole addycyjne z kwasami, tworzacymi sole fizjologicznie dopuszczalne. Jako kwasy sto^- suje sie kwasy organiczne lub nieorganiczne, na przyklad alifatyczne, aiicykiiczne, aralifatyczne, aro¬ matyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wieloza- sadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propdonawy, pdwali- nowy, dwuetyloootowy, szczawiowy, malonowy, bur¬ sztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mle¬ kowy, winowy, jablkowy; kwasy amanokariboksy- 6Q lowe, sulfaminowy, benzoesowy, salicylowy, fenylo- propionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, kwas metano- lub etamosulfonowy, dwuetanosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-itoluenosulfonowy, naftaleno- 65 mono- i dwusulfonowy, siarkowy, azotowy, chlo-y 84246 1 8 rowcoweglowodorowy jiak chlorowodorowy lub bro- mowodorowy, lub kwasy fosforowe, jak ortofosfo¬ rowy. Wolne zasady o wzorze 1 mozna ewentualnie otrzymywac iz ich sold przez dzialanie mocnymi za¬ sadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu lub weglan sodu lub potasu.Zasade o ^ wzorze 1 mozna przeksztalcic przez traktowanie srodkiem czwartorzedujacym w odpo¬ wiednie czwartorzedowe sole amoniowe. Do czwar- torzedowania madaja sie na przyklad srodki alkilu¬ jace, w których grupa alkilowa zawiera 1—8 ato¬ mów wegla, na przyklad chlorek, ibromek lub jodek metylu, siarczan dwumetylu, chlorek, bromek lub jodek etylu, siarczan dwuetylu, chlorek, bromek lub jodek propylu, izopropylu i nnbutylu. Reakcje pro¬ wadzi sie w warunkach opisanych w literaturze, na przyklad przez reakcje w obojetnym rozpuszczal¬ niku, taikim jak eter lub nizszy alkohol, w tem¬ peraturze 0—100°C.W przypadkach, gdy zwiazki o wzorze 1, maja centrum asymetryczne, zwykle wystepuja one w po¬ staci racemicanej. Jezeli wykazuja dwa lub kilka centrów (asymetrii, wówczas w wyniku syntezy otrzymuje sie na ogól mieszanine racematów, z któ¬ rej poszczególne racematy w czystej postaci wy¬ dziela sie przez kilkakrotna krystalizacje z odpo¬ wiednich rozpuszczalników. Takie racematy mozna rozdzielac mechanicznie lub chemicznie na ich optyczne antypody.Korzystnie, z racemicznej mieszaniny otrzymuje sie przez reakcje z optycznie czynnym srodkiem rozdzielajacym diastereomery. Na przyklad sól dia- steroomeryczna zasady o wzorze 1 mozna wytwo¬ rzyc przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas D- i Lawinowy, dwubenzoilo-D- i L-winowy, dwuacetylo-D i -L-wiinowy, nkamforo- sulfonowy, D- i L^rnigdalowy, D- i L-jablkowy lub D- i L-mlekowy. Róznica w rozpuszczalnosci otrzymanych diastereomerów pozwala na selektyw¬ na krystalizacje jednej z form i regeneracji kazdo¬ razowo optycznie czynnego zwiazku 1 z mieszaniny.Optycznie czynne zwiazki mozna tez otrzymywac wyzej opisanymi metodami, stosujac zwiazki wyj¬ sciowe juz optycznie czynne.Nowe zwiazki o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami ewentualnie czwartorzedowe sole amoniowe w mieszaninie z sta¬ lymi i/lub pólcieklymi nosnikami tworza preparaty stosowane w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 14 g suchego 4-fenylo-3,4-dehy- dro-piperydydu kwasu 5-metyloHpirazolilo-3-octowe- go, otrzymanego przez reakcje chlorku 5-metylo- pirazolilo-3-acetylu z 4-feny|lo^3,4-dehydro-pipery- dyny w absolutnym eterze w obecnosci trójetylo- aminy, rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego cztero- wodorofuranu. Roztwór wkrapla sie mieszajac w atmosferze suchego azotu do zawiesiny 5 g wo¬ dorku liitowoglinowego w 250 ml absolutnego eteru.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 20 godzin i poddaje zwyklej obróbce.Po chromatograficznym oczyszczeniu otrzymuje sie 1-[2-(5-metyilopirazoliiLo-3)-etylo]-4-fenylo-3,4-dehy- dronpiperydyne o temperaturze topnienia 68°C. Jako srodek redukujacy mozna analogicznie stosowac wo¬ dorek sodowo-bis-(2-imetoksy-etoksy) iglinowy.Przyklad II. Z 2,4 g magnezu i 20,7 g l-(3- -chloro-propylo)-4-fenylo-3,4-dehydro-piperydymy w 200 ml absolutnego czterowodorotruranu sporzadza sie roztwór Grignard'a, do którego wkrapla sie mieszajac i chlodzac roztwór 11 g 1,3-dwumetylo- -5-formyloHpiperazolu w 100 ml absolutnego cztero- wodorofuranu. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje sie lód i roz¬ cienczony kwas solny, alkaliLzuje wodnym roztwo¬ rem amoniaku i ekstrahuje kilkakrotnie duza iloscia eteru.Po wysuszeniu nad, MgS04 i odparowaniu po- laczonych ekstraktów, surowa pozostalosc, sklada¬ jaca sie z l-(:l,3-dwumetylo-|)irazolilo-5)-4-(4-fenylo- -3,4HdehydroHpiiperydyno)-l-butanolu i malej ilosci 1-(l,3-dwumetylo-pirazolijlo-5)-4-(4-fenylo-3,4^dehydr -piperydyno)-butenu, rozpuszcza sie w 400 ml eta- nolu i uwodornia w obecnosci 3 g 5% wegla osa¬ dzonego na palladzie, w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem. Otrzymuje sie l-[4-(l,3- -dwumetylo-pirazolilo-5) ^butyloj-4-fenylo-3,4-dehy- dro-piperydyne, której jednowodizian chlorowodorku wykazuje temperature topnienia 196—108°C.Przyklad III. 5 g l-(l-metylo-pirazolilo-4)-2- -(4-fenylopiperydyno)-etanonu, otrzymanego przez reakcje 4-fenylopiperydyny z l-metyio-4-ibromoace- tylo-pirazolem, rozpuszcza sie w 250 ml metanolu i uwodornia w obecnosci 0,3 g PdCl2 pod cisnie¬ niem 2,5 atm, az do ustania wchlaniania wodoru.Po przesaczeniu i odparowaniu otrzymuje sie l-[2- - (l-metylopirazolilo-4)-etylo]-4-fenylo-piperydyne, której maleinian topnieje w temperaturze 125— _i27°C.Przyklad IV. 13 g l-(2,4Hdwumetylotiazolilo- -5)-4-(4-fenylo^piperydyno) - przez reakcje (2,4-dwumetylotiazolilo-5)-aceitonUj z formaldehydem i 4-fenylopiperydyna lub cyjano- 40 metylowanie 4-fenylopiperydyny, reakcje otrzyma¬ nego l-cyjano-2^(4-fenylopiperydyno)-etanu z chlor¬ kiem 2,4-dwumetylotiazolilo-5-maignezowym i hydro¬ lize, ogrzewa sie w 100 ml glikolu dwuetylenowego z 6 g KOH i 10 ml 85% hydrazyny w ciagu 1 go- 45 dziny w temperaturze 100°C, po czym temperature podnosi sie powoli az do rozlozenia hydrazyny, oddestylowuje nadmiar hydrazyny i utworzona wode.Nastepnie ogrzewa sie w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 4 godzin, pozostawia do oziebienia, dodaje wody i benzenu, oddziela warstwe organiczna i su¬ szy nad MgSG4. Po odparowaniu otrzymuje sie dwuchlorowodorek 1- [4- (2,4-dwumetylotiazolilo-5)- -butylo]-4-fenylo-piperydyny, który topnieje w tem¬ peraturze 1®^188°C.Przyklad V. Do drobnej zawiesiny 7 g l-[2- - (l-benzylo-5^metylopirazolilo-3) -etylo] -3,4-dehydro- -4-fenylopiperydyny, otrzymanej z l-benzylo-3-(2- 60 -chloroetylo-5^metylopirazolu, w 65 ml cieklego amoniaku, dodaje sie w malych kawalkach 1 g sodu.Nastepnie dodaje sie 3 g chlorku amonu, odparo¬ wuje amoniak, pozostalosc 'zadaje woda i ekstra¬ huje chloroformem. Po odparowaniu chloroformu 65 otrzymuje sie l-[2-(5-metylo-pirazoliIo-3) -etylo]-3,4- 40 45 50 55 609 dehydro-4-fenylo-piperydyne o temperaturze top¬ nienia 68°C.Przyklad VI. 7 g bromku l-[2-(5nmetylo-pi- razolilo-3) -etylo]-4-fenylo-pitrydyniowego, otrzyma¬ nego z 3-(2-biramoetylo)-5-metylo-pi!nazolu i 4-feny- lonpiirydyny, rozpuszcza sie w 90 ml 1 n NaOH i do roztworu dodaje sie mieszajac 1 g NaBH4 w 20 ml wody i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C. Po zwyklej obróbce otrzymuje sie l-[2-(5-me- tylopirazolilo-3)-etylo] -4-fenylo-3,4-dehydro-p dyne o temperaturze topnienia 68°C.Przyklad VII. 1 g chlorku l-[i2-(5-metylo-pi- razolilo-3)-etylo]-4-fenylopirydyniowego rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i uwodornia wobec 1 g pla¬ tyny, w temperaturze 25° pod normalnym cisnie¬ niem, az do ustania pobierania wodoru, saczy, od¬ parowuje i po zwyklej obróbce otrzymuje l-[2-(5- -metylopirazolilo-3)-etylo]-4-fenylopiperydyne o tem¬ peraturze topnienia 103—104°C.WzórZ Wzor 3 e i Wzor 4 Arf Z-A-^-Ar An° Wzor 5 PZG Bydg., zam. 1642/7(), nakl, 11.0 + 20.Cena 10 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipery- dyny o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe l,3-!benzodwuoksoiilowa-5 lub grupe pirazo- lilowa-3, pirazolilowa-4, pirazolilowa-5 lub tiozoli- lowa-5, ewentualnie podstawiona jednym lub kil¬ koma rodnikami alkilowymi zawierajacymi do 4 atomów wegla, i/lub grupa N-acylowa, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alMlenowy o 1—6 atomach wegla, B1 i B2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy OH nie stanowiac obu grup OH równo- 240 10 czesnie lub razem oznaczaja wiazania C—C, Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca i/lub gru¬ pami alkilowymi i/lub alkoksylowymi o 1—4 ato- 5 mach wegla, oraz ich farmakologicznie, dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami i czwartorze¬ dowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Z' ma znaczenie podane dla Z lub oznacza grupe l-benzylopirazoldlowa-3, 10 l-benzylopirazolilowa-4 lub l-benzylopirazolilowa-5, A' oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkile- nowy, alkenylenowy, hydroksyalkilenowy lub keto- alkilenowy o 1—6 atomach wegla, X oznacza grupe o wzorze 3 lub o wzorze 4, przy czym An~ ozna- 15 cza anion, zadaje sie srodkiem redukujacym, i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie przeksztalceniom takim, jak przylaczenie wody lub wodoru do ewentualnie obecnego wiazania podwójnego w polozeniu —3(4) pierscienia pirydy- 20 nowego, odszczeipiende wody ze zwiazku 3- lub 4-hydroksypiperydynowego w celu uzyskania zwia¬ zku piperydynowego wykazujacego wiazanie pod¬ wójne w polozeniu —3(4), odszczepienie rodnika acylowego z grupy Nnacylowej w celu uzyskania 25 wolnej grupy —iNH, acylowanie wolnej grupy —NH do odpowiedniej grupy N-acylowej, dzialanie kwa¬ sem lub srodkiem czwartorzedujacym w celu uzy¬ skania farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyj¬ nej z kwasem lub czwartorzedowej soli amoniowej, 3tt dzielenie mieszaniny racematów na poszczególne racematy i/lub rozdzielenie racematu na jego enan- cjomery.84 240 B1 E -Ar wzori J* PL PL PL