Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych piranonu-4.Pewne pochodne piranonu-4 znane sa juz z litera¬ tury. Zwiazki tego typu opisano np. w Annalen 453, 148 (1927), J. Chem. Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308 (1975), Agnew. iChem. Internat. Edit. 1, 527 (1965) i J. Org. Chem. 28, 2266 (1963) oraz 30, 4263 (1965).Nie badano jednak wlasciwosci farmakologicznych tych • zwiazków i nie przypisywano im jakiegokolwiek uzytecz¬ nego dzialania biologicznego.Obecnie odkryto, ze pewne nowe pochodne piranonu-4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja szerokie zastosowanie jako srodki farmakologiczne, zwlaszcza w leczeniu stanów naglej nadwrazliwosci.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe po¬ chodne piranonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 •oznacza grupe o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, K3 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym podstawnikiem beda¬ cym atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—6 a- tomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, .grupa hydroksylowa, grupa benzyloksylowa, grupa ni¬ trowa, grupa trójfluorometylowa, grupa karboksylowa, grupa alkilosulfinylowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupa o wzorze 3t(R5)i grapa o wzorze NHCOR5 lub grupa o wzorze SR5, R* oznacza atom chlorowal lub grupe hydroksy¬ lowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 10 15 20 25 30 atomach wegla lub atom chlorowca, a takze sole tych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4j R5 maja wyzej po¬ dane znaczenia, a R6 ma takie znaczenie, jak podstawnik R3, poddaje/sie reakqi z kwasem. Zwiazki o wzorze 1, a takze farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków, po polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalnym no¬ snikiem tworza preparaty farmakologiczne uzyteczne wleczeniu naglej nadwrazliwosci.Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza prostolancucho- we i rozgalezione grupy alkilowe, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II- rz. butylowa, Ill-rz. butylowa, n-pentylowa, n-heksylo- wa, n-heptylowa i n-okrylowa, przy czym grupa fflkilowa korzystnie zawiera 1—4 atomy wegla, a najkorzystniej jest nia grupa metylowa lub etylowa.W przypadku gdy R1 oznacza grupe o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa, to grupa alkilowa stanowiaca podstawnik R5 moze byc takze podstawiona grupa alkilowa, która nalezy uwazac za równowazna grupie alkilowej, jako ze czesto zachodzi jedynie po¬ trzeba przylaczenia ugrupowania estrowego, które latwo sie odszczepia, aby uzyskac wolny kwas. Przy¬ kladami takich podstawionych grup alkilowych sa grupa acetoksymetylowa, metylotiometylowa, metylosulfinylo- metylowa i metylosulfonylometylowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwlaszcza atom chloru lub bromu* 123 81212&M2 a Okreslenie „podstawiona grupa fenyIowa" oznacza, ze w pierscieniu znajduje sie Jeden podstawnikTub wiecej podstawników, np. 1—3 podstawników, a korzystnie 1 podstawnik. Grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla jest grupa o wzorze —OR, w którym R oznacza jedna z wymienionych powyzej grup alkilowych, a zwlaszcza grupa metoksylowa lub etoksylowa. Grupa o wzorze N(R5) jest grupa aminowa wzglednie grupa alkiloami- nowa lub dwuftlkiloaminowa* gdy jeden z podstawników R5 oznacza grupe alkilowa lub oba podstawniki R5 oznaczaja grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa lub etylowa. Korzystnym przykladem grupy o wzorze NHCOR?-j*st.grupa acetamidowa, to jest grupa, w któ¬ rej R5 ozrfecatf grupe metylowa. W przypadku takich, podstawników jak grupa ' ajkilosulfinylowa i grupa alkilosuffonylowa korzystnymi grupami alkilowymi sa grupa ijietyiowa* i "etylowa. [ W grupie o wzorze R5S podstawrrik R5»r^wii\z Wrrz^ftnie oznacza grupe metylo¬ wa lub etylowa.Grupa R* fest korzystnie gtflipa fenylowa, któfa zawie¬ ra jeden podstawnik bedacy atomem chlorowca, grupa alkilowa lub grupa alkoksylowa lub wiecej takich pod¬ stawników.Wzorem 1 objete sa równiez sole, np. sole zwiazków, w których R1 oznacza grupe karboksylowa lub grupe 5-tetrazolilowa lub zwiazków, w których kwasowe lub zasadowe grupy przylaczone sa do podstawnika R2.Adopcyjnymi Solami Kwasów sa korzystnie farmakolo¬ gicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne z od¬ powiednimi kwasami, takie jak sole kwasów nieorga¬ nicznych, np. sole kwasu solnego, broriK)wodorowego, azotowego, siarkowego i fosforowego, wzglednie sole kwasów organicznych, np. sole kwasu glikolowego, maleinowego, hydroksymaleinowego, fumarowego, jabl¬ kowego, winowego, cytrynowego, salicylowego, o-aceto- ksybehzbesowego, nikotynowego lub izonikotynowego, albo tez organicznych kwasów sulfonowych, np. kwasu metanosttlfonowego* ctTnosulfonowego, 2*hydroksye- tatióSulrbnowegb, p^toluenosulibhówego lub 2*hydroksy- naftaleirosulSoiidwego. Solami zwiazków kwasowych sa korzystnie farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne solc z odpowiednimi zasadami mineralnymi, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, a zwlaszcza sole so¬ dowe i potasowe, wzglednie wodorotlenki metali ziem alkalicznych, zwlaszcza sole Wapniowe, lub tez sole z za¬ sadami organicznymi, takimi jak aminy.Mowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wyttalazku sa nie tylko sole farmakologicznie dopuszczal¬ ne, ais takze inne sole, np. sok kwasu pikrynoWego lub szczawiowego. Sole te moga sluzyc jako zwiazki posrednie w procesie oczyszczania lub przy wytwarzaniu innych soli, np. soli farmakologicznie dopuszczalnych i sa uzyteczne dta potrzeb identyfikacji okreslania Wlas¬ ciwosci oraz oczyszczania.Korzystnymi zwiazkami O wzorze 1 sa grupy zwiaz¬ ków wykazujace jedna lub wiecej z nastepujacych cech: a) R* oznacza zwlaszcza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1<—4 atomach wegla, b) R* oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny- lówt|, c) &* oznacza podstawiona grupfcfenyiowa zawierajaca jako jedyny podstawnik arom chlorowca, grupe metylowa ltfb grupe metoksylowa. d) Sfe* oznacza atom wodoru lub atonl chlorowca, e) R4 oznacza atom chlorowca.Reakcje zwiazku o wzorae 2 z kw*i*m kotzjrstrit* prowadzi sie w temperatutze 0—U0°C. W wyniku dzialania kwasem nienuk&ofilowytt* np. kwasem mrówkowym lub nadchlorowym, otrzymuje sie zwiazek 5 o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa.W wyniku dzialania chlorowcowodorem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom chlorow¬ ca, przy czym stosujac lagodne warunki reakcji uzyskuje sie ester, a przy ostrzejszych warunkach kwas, jak to io przedstawia schemat.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymywac dzialajac srodkiem utleniajacym, np. nadtlenkiem wodo¬ ru, na odpowiedni 5-benzoilopiranon o wzorze 3, w któ¬ rym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znacztnie. 15 Pochodne piranonu-4 o wzorze 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne w laczeniu i pro¬ filaktyce chorób na tle naglej nadwrazliwosci, wlacznie z astma, a takze w lagodzeniu status asthmaticus. Wyka¬ zuja one niska toksycznosc. 20 Dzialanie to zostalo dowiedzione w próbie na swin¬ kach morskich przy uzyciu „testu na rozdrobnionym plucu swinki morskiej" opisanego przez Mongara i Schilda w Journal of Physiology (Londyn) 131, 207 (1956) oraz Glocklehursta w Journal of Physiology 25 (Londyn) 151, 416 (1960), a takze przy uzyciu „testu Harxheimera" opisanego w Journal of Physiology (Lon¬ don) 117, 251 (1952). Przykladowo zwiazki te powoduja ponad 15% zahamowania uwalniania mediatora w„tescie na rozdrobnionym plucu swinki morskiej". W „tescie 30 Harxheimera" opartym na wywolywaniu u swinki mors¬ kiej alergicznego skurczu oskrzeli* bardzo przypomina¬ jacego atak astmy u czlowieka, dzialanie zwiazków o wzorze 1 wystepowalo przy dawkach 25—200 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac róznymi drogami, 35 jakkolwiek ich szczególna cecha jest to, ze bardzo sku¬ tecznie dzialaja przy podawaniu doustnym. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie, doobytni- czo, miejscowo i poza jelitowa, np. w zastrzyku, przy czym zazwyczaj stosuje sie je w postaci preparatów far* 4t mak©logicznyeh. Preparaty takie sporzadza sie meto¬ dami znanymi w farmacji, przy czym zawieraja one co: najmniej jeden zwiazek o W2orze 1 stanowiacy substancje czynna lub sól tego zwiazku oraz farmakologicznie do¬ puszczalnynosnika 4jj W celu otrzymania preparatu substancje czynna mie¬ sza sie,zwykle z nosnikiem lub rozciencza sie ja z nosni¬ kiem, albo tez zamyka sie ja w nosniku majacym postac kapsulki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nosnik sluzy jako rozcienczalnik moze miec on postac 50 stala, pólstala lub plynna, sluzaca jako zaróbka substancji czynnej. Tak wiec preparaty moga miec posta-c tabletek,, tabletek do ssania, saszetek* kapsulek oplatkowych, eliksiru, zawiesin* aerozoli (w stanie starym lub w cie¬ klym medium), masci zawicrajacyh np. do 10% wago- 39 wych substancji czynnej* miekkich i twardych kapsulek zelatynowych* czopków, zawiesin do wstrzykniec i ja*~ lOWO opakowanych proszków.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, oYks- troza, sacharoza, sorbitol, ntaanitol, skrobia, guma a* 00- rabska, fosforan wapniowy, alginia&y, tragakant, iela*~ ty*a, urepek, metyloceluloza, hydroksybenzoesan fl*e- tylu i propylu* talk, stearynian magnezu i olej.ffltomlfzy.Preparaty mozaa sporzadzac tak* by uzyskac szytofcic* przedluzone lub podtrzymujace uwalnianie substancji* U czyimej po podaniu Mm iwrejenfcowi.123812 Preparaty sporzadza sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, zawierajacych 5—500 mg, a czesciej 25—200 mg substancji czynnej. Okreslenie „dawka jednostkowa" oznacza oddzielne dawki, odpowiednie jako dawki pojedyncze do podawania ludziom lub zwie¬ rzetom, z których kazda zawiera scisle okreslona ilosc substancji czynnej obliczona tak, by uzyskac zadany efekt terapeutyczny, a takze zadany farmaceutyczny nosnik.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawek. Przykladowo zwykla dawka dzienna wynosi 0,5—300 mg/kg w leczeniu doroslych, a czesciej 5—100 mg/kg. Nalezy jednak zrozumiec, ze podawana ilosc substancji czynnej okreslac musi lekarz w zaleznosci od takich warunków, jak leczony stan chorobowy, ro¬ dzaj zwiazku i metoda jego podawania.SpMÓ& wedlug wynalaaku ikl&trujaprzyklady.Przyklad I. 5- chloro -4- keto -6- fenylo -4H- piranokarboksylan-2 etylu.Mieszanine 16,2 g benzoiloacetonu i 16,2 dwumety- loacetalu dwumetyloformamidu ogrzewa sie mieszajac na lazni olejowej w temperaturze 80°C w ciaga 40 minut.Substancje lotne usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac 2- (dwumetyloaminometylano -1- fenylobutanodion-1,^ o temperaturze topnienia 81—83 °C Roztwór 19,0 g tej aminy i 23,8 ml szczawianu etylu w 120 ml etanolu dodaje sie do roztworu etanolamisodu sporzadzonego przez rozpuszczenie 3,0 g sodu w 60 ml etanolu. Roztwór miesza sie w ciagu 6 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, a nastepnie zakwasza 100 ml 5 m kwasu solnego. Mieszanine pozostawia sie na noc, a na¬ stepnie oziebia i rozciencza 300 ml wody, otrzymujac 5* benzoilo -4- keto -4H- piranokarboksylan -2 etylu w postaci jasnych krysztalów o temperaturze topnienia 84—86 °C.Do roztworu 5,4 g tego ettruw 80 ml dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie w temperaturze 0—5 °C i w trakcie mieszania 2,0 g stalego octanu sodu, a nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie 10 ml 30% nadtlenku wodoru i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 0—5°C, po czym rozciencza sie ja 240 ml wody.Staly produkt suszy sie i rekrystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40— 60 °C, otrzymujac 6- benzoilo -5- keto-2,7 -dwuofcsa- bicyklo- [4.1.0] hepteno -3- karboksylan -3 etylu o tem¬ peraturze topnienia 96—98 °C.Roztwór 1,9 g tego zwiazku w 30 ml dioksanu i 10 ml kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze 55—60 °C w ciagu 1,5 godziny, chlodzi, rozciencza woda i ekstra¬ huje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje, a stala pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzy¬ mujac tytulowy produkt o temperaturze topnienia 103—105 °C.Przyklad II. 5-hydroksy - 4 - keto-6-fenylo-4H- piranokarboksylan-2 etylu.Roztwór 3,5 g 6-benzoilo -5- keto -2,7- dwuoksabicy- klo [4.1.0] hepta.no -5- karboksylanu-3 etylu w 50 ml 98—100% kwasu mrówkowego ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 go¬ dziny, chlodzi, rozciencza woda i ekstrahuje octanem 5 etylu. Ekstrakt przemywa sie nadmiarem roztworu wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje, a stala pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac tytulowy produkt o tempera- 10 turze topnienia 155—157 °C.Przyklad HI. 6- (4- chlorofenylo) -5- hydroksy- 4-keto -4H- piranokarboksylan-2 etylu.Metoda zblizona do podanej w przykladzie I wytwarza sie 6-(4-chlorobenzoilo) -5- keto -2,7-dwuoksabicyklo 15 [4.1.0]- hepteno -3- karboksylan-3 etylu o tempera¬ turze topnienia 100 °C i poddaje sie go reakcji z kwasem mrówkowym metoda z przykladu II, otrzymujac tytu¬ lowy produkt o temperaturze topnienia 157—159 °C.Przyklad IV. Kwas 5-chloro-4-keto-6-fenylo- 20 4H-piranokarboksylowy-2.Roztwór 2,9 g sporzadzonego jak w przykladzie I 6-benzoilo-5- keto -2,7- dwuoksabicyklo [4.1.0] hepte- no-3-karboksylanu-3 etylu w 30 ml dioksanu i 10 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Stala pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze 60—80 °C, a na¬ stepnie z mieszaniny dioksanu i wody, otrzymujac ty¬ tulowy produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 216—218°C.Przyklad V. Kwas 6-(4-chlorofenylo)-5-hydro- ksy -4- keto 4H- piranokarboksylowy-2. 35 Powyzszy zwiazek, topniejacy z rozkladem w tempera¬ turze 255—256 °C, otrzymuje sie metoda opisana w przy¬ kladzie IV.Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piranonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze COOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, R3 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub 45 wiecej niz jednym podstawnikiem bedacym atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa benzyloksylowa, grupa nitrowa, grupa trójfluoro- metylowa, grupa karboksylowa, grupa alkilosulfinylowa 50 o 1—4 atomach wegla, grupa alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, grupa o wzorze N (R5)2, grupa o wzorze NHCOR5 lub grupa o wzorze SR5, R3 oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub atom 55 chlorowca, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 ma takie znaczenie, jak okreslony wyzej podstawnik R2, poddaje sie reakcji z kwa- 25 30123 812 O R u R Hzór z ^0-^COOR5 Mzor 2 o X)^C00R5 uzor 3 o HCt, dioksan 0 R6C?Jk/R4 fXiaa% Cl.A.R4 ' 0fYR <»§* JX dioksan \60°C HCL \ Q Re^0^C00R5 Schemal LDD Z-d 2, % 233/1400/84, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL