NL8002024A - 6-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. - Google Patents

Description

N/29.561-Kp/vdM

- 1 - 6-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie.

De uitvinding heeft betrekking op pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie.

Bepaalde pyran-4-onverbindingen zijn reeds in de literatuur beschreven, zie bijv. Annalen 453, 148 (1927), J.

5 Chem. Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308, 489 (1975), Angew. Chem. Internat. Edit. j4, 527 (1965) en J. Org. Chem. 28^, 2266 (1963) en 3£, 4263 (1965). De farmaceutische eigenschappen van deze verbindingen zijn echter niet onderzocht en in geen van deze gevallen werd enige bruikbare biologische activiteit aan 10 deze verbindingen toegeschreven.

Thans werden nieuwe pyran-4-onverbindingen gevonden, die btuikbaar zijn in de farmacie, in het bijzonder bij de behandeling van plotseling optredende overgevoeligheids-ziekten.

15 De uitvinding verschaft verbindingen met formule 1, waarin R1 COOR^, CONHR^, cyaan, 5-tetrazolyl of R6 is, 5 6 waarbij R waterstof of C^_g alkyl en R fenyl of naftyl is, welke beide laatste groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door ëên of meer halogeen-, C^g alkyl-, alkoxy-, 20 hydroxy-, benzyloxy-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, C, . alkylsulfinyl-, C . alkylsulfonyl-, N(R5)~-, NHCOR^- 4 5 o ^ 4 6 1Z 5 5 en SR -groepen, R R of -CH=CH-R is indien R COOR , CONHR , 2 6 cyaan of 5-tetrazolyl is, of waarin R -CH=CH-R is, indien 16 3 R R is, R waterstof, C, alkyl, halogeen, hydroxy of 6 4 1-0 25 -0CH2R is en R waterstof, C g alkyl of halogeen is, alsmede zouten daarvan, met dien verstande dat, 3 4 (1) indien R waterstof is, R waterstof of methyl 15 5 5 en R COOR of CONHR is, waarbij R waterstof, methyl of 2 ethyl is en R geen fenyl is, 3 4 1

30 (2) indien R en R beide waterstof zijn en R

5 5 2 COOR is, waarbij R methyl is, R geen 2-methoxyfenyl of 4-methoxyfenyl is, 3 4 1

(3) indien R en R beide waterstof zijn en R

5 5 2 COOR is, waarbij R ethyl is, R geen 3,4-dimethoxyfenyl is 35 en 800 2 0 24 - 2 - 3 4 1

(4) indien R en R beide waterstof zijn en R

2 fenyl of 4-methoxyfenyl is, R geen styryl of 4-methoxystyryl is.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een 5 farmaceutisch preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat en in combinatie daarmee een verbinding met for- 15 5 6 mule 2, waarin R COOR , CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of R is, 5 6 waarbij R3 waterstof of C^_g alkyl en R fenyl of naftyl is, welke beide laatste groepen evt. gesubstitueerd kunnen zijn 10 door één of meer halogeen-, C1_g alkyl-, C1-4 alkoxy-, hydroxy-, benzyloxy-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, C, . alkylsulfinyl-, C, . alkylsulfonyl-, N(R^)„-, NHCOR^- en lr ^ r 1“*t r ·»<&(· r SR -groepen, R Rö of -CH=CH-R° is, indien R1 COOR0, CONHR3, 2 6 1

cyaan of 5-tetrazolyl is, of waarin R -CH=CH-R is indien R

6 3 6

15 R is, R waterstof, C1_g alkyl, halogeen, hydroxy of -OC^R

is en R^ waterstof, C^g alkyl of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De uitvinding heeft ook betrekking op de toepassing.van een verbinding met formule 2 als farmaceuticum, in 20 het bijzonder voor de toepassing bij de behandeling van plotseling optredende overgevoeligheidsreacties.

Met de term "alkylgroep" worden zowel rechte als vertakte alkylketens aangeduid, bijv. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-25 heptyl en n-octyl, bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, en in hét bijzonder methyl en ethyl.

15 5

In het geval dat R COOR en R alkyl is, worden ook gesubstitueerde alkylgroepen bedoeld, die beschouwd dienen te worden als equivalent met het oog op het feit, dat het dik-30 wijls alleen al noodzakelijk is om een estergroep toe te passen, die gemakkelijk wordt gesplitst in het vrije zuur. Voorbeelden van dergelijke gesubstitueerde alkylgroepen zijn o.m. acetoxymethyl, methylthiomethyl, methylsulfinylmethyl en methylsulfonylmethyl.

35 Onder de term "halogeen" wordt verstaan fluor, chloor, broom of jodium en in het bijzonder chloor en broom.

Met de term "gesubstitueerd fenyl of naftyl" wordt bedoeld één of meer substituenten in de kern, zoals 1-3 sub- 80 0 2 0 24 * Λ - 3 - stituenten en bij voorkeur een enkele substituent. De substituent alkoxy heeft de formule RO, waarin R een alkyl- groep is, die genoemd kan zijn in een van de boven genoemde voorbeelden en in het bijzonder methoxy of ethoxy. De groep 5 5 N(R )9 is amino, of mono- of di-alkylamino, waarbij één of ^ 5 beide R -groepen alkyl is, bijv. methyl of ethyl. Een voor- 5 beeld van de substituent ïSIHCOR , die de voorkeur heeft, is de 5 aceetamidogroep, waarin R methyl is. In het geval van sub- stituenten als alkylsulfinyl en alkylsulfonyl is de alkyl- 5 5 10 groep bij voorkeur methyl of ethyl. R in de groep R S is eveneens bij voorkeur methyl of ethyl.

6

De groep R is bij voorkeur eventueel gesubstitueerd fenyl en indien de groep gesubstitueerd is, is dit bij voorkeur door één of meer halogeen-, alkyl en alkoxygroepen.

15 Onder de verbindingen met de algemene formules worden tevens zouten van deze verbindingen begrepen, bijv. die waarin Rx COOH of 5-tetrazolyl is, of verbindingen waarin zure 6 of basische groepen verbonden zijn met de substituent R . De zuuradditiezouten zijn bij voorkeur de farmaceutisch aanvaard-20 bare, niet-toxische additiezouten van de verbindingen met geschikte zuren, zoals met anorganische zuren, bijv. zoutzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur of fosforzuren, of met organische zuren, zoals organische carbonzuren, bijv. hydroxyazijnzuur, maleïnezuur, hydroxymalexnezuur, fumaarzuur, 25 malonzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, salicylzuur, o-acetoxy-benzoëzuur, nicotinezuur of isonicotinezuur, of organische sulfonzuren, bijv. methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, 2-hydroxyethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of naftaleen-2-sulfonzuur. De zouten van zure verbindingen zijn bij voorkeur 30 farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zouten van geschikte minderale basen, zoals alkalimetaalhydroxiden, in het bijzonder de kalium- of natriumzouten, of aardalkalimetaalhydroxiden in het bijzonder de calciumzouten, of van organische basen, zoals amines. Behalve de farmaceutisch aanvaardbare zouten 35 zijn ook andere zouten inbegrepen, zoals bijv. de zouten met picrinezuur of oxaalzuur. Deze kunnen dienen als tussenpro-dukten bij de zuivering van de verbindingen of bij de bereiding van andere, bijv. farmaceutisch aanvaardbare, zouten of 80 0 2 0 24 - 4 - ze zijn bruikbaar voor identificatie, karakterisering of zuivering van de verbindingen.

Bij de verbindingen met formule 1 of 2 bezitten sommige voorkeursgroepen één of meer van de volgende bijzon-5 derheden: (a) R1 is COOR^, CONHR^ of 5-tetrazolyl 1 5 5 (b) R is COOR en R is in het bijzonder waterstof of C ^ alkyl (c) R1 is evt. gesubstitueerd fenyl 2 10 (d) R is evt. gesubstitueerd fenyl 2 (e) R is fenyl, evt. gesubstitueerd door een halogeen-, methyl- of methoxysubstituent 3 (f) R is waterstof, halogeen of hydroxy, en in het bijzonder waterstof 4 15 (g) R is waterstof of halogeen 4 (h) R is halogeen 2 6 6 (i) R is -CH=CH-R , waarbij R evt. gesubstitueerd fenyl is g (j) R is evt. gesubstitueerd fenyl 6 20 (k) R is fenyl, evt. gesubstitueerd door een halogeen-, methyl- of methoxysubstituent.

Een groep voorkeursverbindingen is die met formule 15 5 2 la, waarin (a) R COOR , CONHR of 5-tetrazolyl, R evt. ge- 3 4 subsitueerd fenyl, R waterstof en R waterstof of halogeen 25 is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, (b) R1 COOR'*, CONHR^ of 5-tetrazolyl is, R^ -CH=CH-R^ is, waarbij R^ 3 4 evt. gesubstitueerd fenyl is, R waterstof en R waterstof of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, 1 2 6 (c) R evt. gesubstitueerd fenyl is, R -CH=CH-R is, waarbij 6 3 4 30 R evt. gesubstitueerd fenyl is, R waterstof en R waterstof of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar- 15 2 3 van, of (d) R COOR , R evt. gesubstitueerd fenyl, R water- 4 stof en R halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

35 De uitvinding heeft eveneens betrekking op werk wijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 en wel als volgt: 1 5 (A) verbindingen met formule 1, waarin R COOR , 80 0 2 0 24 - 5 - 2^3 4 R R , R waterstof en R waterstof, alkyl of halogeen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 3, waarin X halogeen is, te reageren met een base. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 15-100°C. De base 5 kan bijv. 1,5-diazobicyclo/I.3.07non-5-een (DBN) zijn in dime-thylsulfoxide (DMSO), of kaliumacetaat in ethanol.

4

De tussenprodukten met formule 3, waarin R waterstof of alkyl is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 4 te laten reageren met molculair halogeen, bijv. 10 broom, bij voorkeur in equivalente molaire verhoudingen en in een geschikt oplosmiddel, zoals bijv. koolstoftetrachloride, chloroform, zwavelkoolstof of azijnzuur. Het hexenoaat met formule 4 kan worden bereid door een door een base gekatalyseerde Claisen-condensatie van een butenon met bijv. diethyl-15 oxalaat in ether (zie reactieschema A).

4

Tussenprodukten met formule 3, waarin R halogeen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 5 te laten reageren met een overmaat moleculair halogeen, bij voorkeur tenminste 2 molaire equivalenten van bijv. broom. Bij 20 het uitvoeren van deze reactie blijkt het dikwijls gemakkelijk te zijn om isolatie van het tussenprodukt met formule 3 te vermijden en de verbinding te cycliseren door rechtstreekse toevoeging van een base aan het reactiemengsel, bijv. zoals aangegeven in reactieschema B.

1 5 25 (B) Verbindingen met formule 1, waarin R COOR , CONHR3, cyaan, 5-tetrazolyl of R^ is, R3 R^ of -CH=CH-R^, R3 4 waterstof, alkyl of halogeen en R waterstof, alkyl of halogeen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 6 te laten reageren met zuur. Het zuur is bij voorkeur een 30 mineraal zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur en de reactie wordt zeer voordelig uitgevoerd bij een temperatuur van 0- o 3 4 100 C. Bij verbindingen waarin R of R halogeen is, heeft de reactie van halogeen, bijv. broom, op de overeenkomstige ver- 3 4 binding, waarin R of R waterstof is, het vrijkomen van zuur, 35 bijv. broomwaterstofzuur, tot gevolg en de cyclisatie vindt in situ plaats. De halogenering kan eveneens worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijv. door de gecombineerde werking van trifluormethoxysulfonylchloride en triethylamine, 800 2 0 24 - 6 - waarbij een verbinding met formule 5 ontstaat; bij behandeling met zuur, bijv. zoutzuur, wordt de ring gesloten en ontstaat het gewenste produkt.

Deze reactie is vooral geschikt voor de bereiding 5 van verbindingen, waarin R1 COOR5 is en in deze gevallen zal de keuze van de geschikte omstandigheden leiden tot hydrolyse en bereiding van het vrije zuur, waarin R1 COOH is, of van de 1 5 ester, waarin R COOR is. De eerst genoemde reactie kan bijv.

plaatsvinden indien het 2,4,6-trioxchexanoaat met formule 7 met 10 waterig zuur, bijv. zoutzuur, wordt gekookt aan een terug- vloeikoeler. De estergroep blijft in takt indien niet-waterige omstandigheden, bijv. geconcentreerd zwavelzuur, bij relatief lage temperaturen worden gekozen, zie reactieschema C.

2 3 4

De verbindingen met formule 7, waarin R , R , R 15 en R5 de in formule 1 gedefinieerde betekenissen hebben, zijn nieuwe verbindingen en maken deel uit van de onderhavige uitvinding.

De triketontussenprodukten met formule 6, worden bereid door door base gekatalyseerde condensatie van 1-aryl- 20 1,3-butaandionen, volgens op zichzelf bekende wijze, met een 1 5 ester met formule R COOR , zoals bijv. volgens de vergelijking R^-CO-CHR^-CO-C^R^ + (COOR5) 2 -> verbinding 7. Bij deze reactie wordt een overmaat base, bijv. een alkalimetaalhydride in een inert niet-waterig milieu, zoals dimethoxyethaan of 25 DMF, gebruikt om het di-anion van het butaandion te vormen.

De 1-aryl-l,3-butaandionen zijn bekende verbindingen, waarvan voorbeelden zijn gegeven in J. Am. Chem. Soc. 56, 2665 (1934) en J. Am. Chem. Soc. 70_, 4023 (1948) . In de eerst genoemde literatuurplaats worden verbindingen bereid 30 door acylering van het geschikte acetofenon met een combinatie van een ester en een base en in de tweede referentie door acylering van het geschikte acetofenon met anhydrides en bo-riumtrifluoride.

1 5 (C) Verbindingen met formule 1, waarin R COOR of 35 R , R2 -CH=CH-R^, R3 waterstof, alkyl, halogeen, hydroxy of 6 4 -OCHLR en R waterstof, alkyl of halogeen is, kunnen worden ^ 6 bereid door een aldehyde met de formule R CHO te laten reageren met een pyranon met formule 8.

8002 0 24 - 7 -

Deze condensatiereactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijv. natriumethoxide in ethanol, bij een temperatuur van 0-100°C, bijv. volgens reac-tieschema D.

5 Indien R1 COOR^ en R^ alkyl is, kan gelijktijdige hydrolyse van de ester plaatsvinden, waarbij het vrije zuur ontstaat, waarin R1 COOH is.

Het tussenprodukt met formule 8, waarin R R is, kan worden bereid door cyclisatie van een triketon met zuur 10 volgens uit de literatuur bekende methodes, zie bijv. J. Am. Chem. Soc. 80, 6360 (1958), zoals aangegeven in reactieschema E.

Indien het tussenprodukt met formule 8 een ver- 1 6 binding is, waarin R een andere waarde heeft dan R , kan deze 15 verbinding bijv. worden bereid door zure cyclisatie onder milde omstandigheden van het Claisen-condensatieprodukt van een acetylacetonmonoketaal en dialkyloxalaat, zie reactieschema F.

(D) Verbindingen met formule 1, waarin R1 COOR^, R^ R^, R^ halogeen of hydroxy en R^ waterstof, alkyl of halo-20 geen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 9 te laten reageren met zuur. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 0-110°C. Door behandeling met een niet-nucleofiel zuur, bijv. mierezuur of perchloorzuur, 3 worden verbindingen met formule 1 verkregen, waarin R hydroxy 25 is. Behandeling met waterstofhalogenide geeft de ester, waarin 3 R halogeen is, indien de reactie onder milde omstandigheden wordt uitgevoerd en het zuur onder meer rigoureuze omstandigheden, zie bijv. reactieschema G.

De uitgangsverbinding met formule 9 kan worden 30 bereid door een oxiderend middel, bijv. waterstofperoxide, te laten reageren met het overeenkomstige 5-benzoylpyranon met formule 9a.

Dergelijke verbindingen kunnen worden bereid door een verbinding met formule 10, waarin R alkyl is, te 35 laten reageren met een dialkyloxalaat (COOR3^/ in aanwezigheid van een base, gevolgd door aanzuren. De reactie van dialkyloxalaat met de verbinding met formule 10 vindt bij voorkeur plaats in een organisch oplosmiddel, zoals een alco- 800 2 0 24 - 8 - hol of een ether en vraagt de aanwezigheid van een base, zoals een alkalimetaalalkoxide of -hydride. Door behandeling van het produkt met een zuur, zoals een mineraal zuur, bijv. zoutzuur, wordt de gewenste verbinding verkregen. Het tussenprodukt met 5 formule 10 kan worden bereid door een keton met de formule 6 4 R CO-CH^COC^-R te laten reageren met een dialkylamidedial-kylacetaal met de formule (R) 2N-CH (OR) 2 > of door een verbinding met de formule R^CO-CH=CHNR0 te laten reageren met een acyleringsmiddel met de formule R CH^COX, waarin X halogeen is 1 4 10 of met een anhydride met de formule (R CH9C0)90.

1 1 2

(E) Verbindingen met formule 1, waarin R COOH, R

R , R3 hydroxy of -0CH2Rg en R4 waterstof, alkyl of halogeen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 11 te 3 oxideren en in het geval R hydroxy is, gevolgd door splitsing g 15 van de R CH2-'groep. Bij deze werkwijze kan het oxideringsmid-del bijv. chroomoxide zijn. De ractie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 0-40°C. Indien splitsing van de benzylether nodig is, kunnen bekende reagentia worden gebruikt, zoals een mengsel zuren, bijv. broorawaterstofzuur/ 20 azijnzuur, zie reactieschema H.

Verbindingen met formule 11 kunnen worden bereid door arylering van een verbinding met formule 12 met een verbinding met de formule (Rg^ IX' waarin X halogeen, bijv. broom, is in aanwezigheid van een base, bijv. natriumethoxide 25 in methanol, bij een reactietemperatuur van 20-80°C. Omzetting g van de hydroxygroep in een R CH^O-groep kan worden uitgevoerd volgens een standaardaralkyleringstechniek, zie reactieschema I.

De verbindingen met formule 12 zijn bekend. Bijv.

4 30 de verbinding waarin R waterstof is, is ruimschoots beschikbaar als "kojic,,-zuur.

(F) Verbindingen met formule 1, waarin R1 COOR~*, R2 R6, R3 waterstof en R4 waterstof, alkyl of halogeen is, kunnen worden bereid door een verbinding met formule 13, waar- 35 in X halogeen is, te laten reageren met een base. In deze reactie wordt de verbinding met formule 13 gecycliseerd door bijv. een base, zoals DBN in DMSO, bij voorkeur bij een temperatuur van 15-50°C. Verbindingen met formule 13 kunnen worden 800 2 0 24 - 9 - bereid door condensatie van een vinylhalogenide met een dial-kyloxalaat, zoals aangegeven in reactieschema J.

Het zal de deskundige duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de boven genoemde werkwijzen bereid, waarin 1 5 5 R COOH of COOR is, gemakkelijk op de volgende wijze kunnen worden omgezet in verbindingen met andere R1-substituenten: 15 5 verbindingen waarin R COOR is, waarbij R C.j_g alkyl is, kunnen worden omgezet in het overeenkomstige vrije zuur, waarin R1 COOH is, door hydrolyse in aanwezigheid van 10 een zuur, zoals een mineraal zuur, bijv. zoutzuur, of door reactie met boriumtrihalogenide in een inert oplosmiddel, met lithiumjodide in DMF, of met natriumjodide in een mengsel van methylethylketon en pyridine. Dergelijke werkwijzen zijn be- 1 5 kend. Omgekeerd kunnen verbindingen, waarin R COOR is, 5 15 waarbij R C-^g alkyl is, worden bereid uit het vrije zuur door verestering van de vrije carboxylgroep met de geschikte alcohol of door behandeling met een alkylhalogenide, in aanwezigheid van een base. Zouten van het vrije zuur kunnen uiteraard eenvoudig worden bereid door reactie met een base.

1 5 20 Verbindingen, waarin R CONHR is, kunnen worden 15 .5

bereid door een verbinding waarin R COOR is, waarbij R

C1_g alkyl is, te laten reageren met ammonia of met het geschikte amine met de formule R^NH2. Ze kunnen eveneens worden bereid door reactie van ammonia of een amine met de formule 5 25 R NH2 met het geschikte acylchloride, dat op zijn beurt kan worden verkregen uit het vrije carbonzuurderivaat door reactie met thionylchloride. Deze reacties zijn eveneens bekend.

Verbindingen waarin R1 een cyaangroep is, kunnen worden bereid door dehydratatie van de amides, waarin R1 C0NH2 30 is. Een geschikt wateronttrekkend middel is bijv. een mengsel van trifenylfosfine en koolstoftetrachloride.

Verbindingen waarin R1 5-tetrazolyl is kunnen worden bereid door reactie van het cyaanderivaat, waarvan de bereiding hierboven is beschreven, met bijv. natriumazide en 35 ammoniumchloride in dimethylformamide. Zouten kunnen worden bereid uit de 5-tetrazolylderivaten door toevoeging van een base volgens standaardtechnieken.

Het zal eveneens duidelijk zijn, dat vele verbin- 800 2 0 24 -lodingen met formule 1 kunnen worden omgezet in andere verbin- g dingen met formule 1 door invoering van groepen in de R -kern door middel van eenvoudige en bekende chemische reacties.

g

Indien een nitrosubstituent is gewenst in de R -groep, kan de 5 ongesubstitueerde verbinding worden genitreerd met een mengsel van geconcentreerd salpeterzuur en zwavelzuur volgens gebruikelijke methodes. De nitroverbinding kan vervolgens worden omgezet in andere substituenten, zoals amino of acylamino. De aminoverbinding kan worden gediazotiseerd en het verkregen 10 diazoniumzout kan worden omgezet in een verscheidenheid van andere produkten, bijv. door ontleding in een alcohol, teneinde de overeenkomstige door alkoxy gesubstitueerde verbindingen te verkrijgen, of door reactie met een cuprohalogenide, om de overeenkomstige door halogeen gesubstitueerde verbin-15 ding met formule 1 te verkrijgen. Door hydroxy gesubstitueerde verbindingen kunnen worden bereid uit de overeenkomstige methoxyverbindingen door splitsing met bijv. boriumtribromide. Door alkylsulfonyl en alkylsulfinyl gesubstitueerde arylderi-vaten. kunnen worden bereid-door oxidatie van de overeenkomsti-20 ge alkylthioverbinding door reactie met bijv. m-chloorperoxy-benzoëzuur.

3 6

Indien R in formule 1 R CH20 is, zal het duidelijk zijn dat deze verbindingen gemakkelijk kunnen worden bereid uit de overeenkomstige hydroxyderivaten door middel van 25 standaardalkyleringstechnieken.

Hoewel verbindingen met bijv. de formules, 3,4, 5, 6, 7 en 13 in hun enolvorm zijn getoond, kunnen zij ook als ketoverbindingen bestaan en in de meeste systemen als een tautomeer mengsel.

30 De pyranonen met formules 1 en 2 en hun farmaceu tisch aanvaardbare zouten blijken nuttig te zijn bij de profylactische en therapeutische behandeling van plotseling optredende overgevoeligheidsziekten, zoals astma en bij de verlichting van status asthmaticus. Ze bezitten ook een lage 35 toxiciteit.

Deze werkzaamheid is aangetoond in Guinese biggetjes, waarbij ofwel de "guinea-pig chopped lung test", beschreven door Mongar en Schild in de Journal of Physiology 800 2 0 24 - 11 - (Londen) 131, 207 (1956) , ofwel Brocklehurst in de Journal of Physiology (Londen) 151, 416 (i960), ofwel de "Herxheimer"-test, beschreven in de Journal of Physiology (Londen) 117, 251 (1952) werd gebruikt. Sommige verbindingen vertonen bijv. een 5 grotere remming dan 15 % van de "mediator release" in de "guinea-pig chopped lung test”. In de nherxheimer"-test, die is gebaseerd op een allergisch bronchospasma, dat opgewekt wordt in Guinese biggetjes en veel lijkt op een astmatische aanval bij de mens, hebben verbindingen werkzaamheid vertoond 10 bij doseringen van 25-200 mg/kg.

De verbindingen kunnen op verschillende manieren worden toegediend, hoewel zij in het bijzonder doeltreffend zijn bij orale toediening. De verbindingen kunnen dus oraal, rectaal, plaatselijk en parenteraal worden toegediend, bijv.

15 door injectie. De toediening van de verbinding vindt gewoonlijk plaats in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Dergelijke preparaten worden op in de farmacie gebruikelijke wijze bereid en bevatten gewoonlijk tenminste ëên werkzame verbinding of werkzaam zout daarvan, volgens de uitvinding in com-20 binatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Bij het bereiden van de preparaten volgens de onderhavige uitvinding wordt het werkzame bestanddeel gewoonlijk gemengd met een drager, of verdund door een drager, of ingesloten in een drager, die in de vorm kan zijn van een kapsule, sachet, papier of 25 andere houder. Indien de drager als verdunningsmiddel wordt gebruikt, kan dit een vast, half-vast of vloeibaar materiaal zijn, dat dienst doet als vehicle, excipiens of medium voor het werkzame bestanddeel. Het preparaat kan de vorm hebben van tabletten, uiteenvallende tabletten, sachets, cachets,elixers, 30 suspensies, aerosolen (als een vaste stof of in een vloeibaar milieu), zalven, die bijv. tot 10 gew.% werkzame verbinding bevatten, zachte en harde gelatinekapsules, suppositoria, in-jectiesuspensies en steriel verpakte poeders.

Voorbeelden van geschikte dragers zijn o.m.

35 lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, zetmelen, acaciagom, calciumfosfaat, alginaten, tragacanth, gelatine, siroop, methylcellulose, methyl- en propylhydroxybenzoaat, talk, magnesiumstearaat of minerale olie. De preparaten vol- 800 2 0 24 - 12 - gens de uitvinding kunnen zoals bekend is in de farmacie, worden geformuleerd om snelle, vertraagde of uitgestelde afgifte van het werkzame bestanddeel te geven na toediening aan de patient.

5 De preparaten worden bij voorkeur geformuleerd in een eenheidsdoseringsvorm, waarbij iedere dosering 5-500 mg, meer gebruikelijk 25-200 mg, van het werkzame bestanddeel bevat. Met de uitdrukking "eenheidsdoseringsvorm" wordt bedoeld fysisch afzonderlijke eenheden, die geschikt zijn als 10 eenheidsdoseringen voor mens en dier, waarbij iedere eenheid een van tevoren bepaalde hoeveelheid werkzame stof bevat, die is berekend op het gewenste therapeutische effect, in combinatie met de verlangde farmaceutische drager.

De werkzame verbindingen zijn effectief in een 15 groot doseringsbereik en de dagelijkse dosering zal bijv. normaliter in het gebied van 0,5-300 mg/kg vallen en bij de behandeling van volwassen mensen nog gebruikelijker in het gebied van 5-100 mg/kg. Het zal echter duidelijk zijn, dat de hoeveelheid van de verbinding die werkelijk wordt toegediend, 20 zal worden bepaald door een arts, in het licht van de relevante omstandigheden, zoals de te behandelen ziekte, de keuze van de toe te dienen verbinding en de wijze van toediening. Daarom zijn de boven aangegeven doseringsgebieden bedoeld om de omvang van de uitvinding op enige wijze te beperken.

25 De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.

VOORBEELD I

Ethyl-6-(4-chloorfenyl)-2,4-dioxo-hex-5-enoaat.

Een oplossing van 4-(4-chloorfenyl)-3-buten-2-on (27,1 g) en 21,9 g diethyloxalaat in 200 ml droge diethyl-30 ether werd over een periode van 15 min. druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumethoxide (3,45 g natrium opgelost in absolute ethanol en de overmaat ethanol afgedampt) in 400 ml droge diethylether, die door een ijsbad gekoeld was tot 5-10°C. Na 5 min. begon een gele vaste stof 35 neer te slaan.

Na 2 uur bij kamertemperatuur werd de vaste stof (natriumzout van het produkt) gefiltreerd en gewassen met 200 ml ether. De vaste stof werd vervolgens 30 min. lang 800 2 0 24 - 13 - krachtig geroerd met 600 ml verdund zoutzuur (1M), waarna het produkt werd gefiltreerd en gewassen met water. Herkristalli-satie uit ethanol leverde de titelverbinding als gele naalden. Smp. 117-118°C.

5 VOORBEELDEN II-IV

Volgens de methode, beschreven in voorbeeld I, werden de volgende verbindingen bereid. Het oplosmiddel voor de herkristallisatie was steeds ethanol.

0 fSl ho^N:o2ch2ch3 R--

10 voorbeeld nr. R Smp. °C

II 2-C1 ' 69-70 III 4-OH3 117-118 IV 4-SCH3 99-102

VOORBEELD V

25 Ethyl-5,6-dibroom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyfenyl)- hexanoaat.

8,7 g broom in 15 ml ijsazijn werd gedurende 1 uur druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 15,0 g ethy1-2,4-dioxo-6-(4-methoxyfenyl)-hex-5-enoaat in 54 ml 20 azijnzuur, die was gekoeld tot 15-2Q°C. Het mengsel werd rood en de stof loste op, waarbij een heldere oplossing ontstond.

Na 30 min. begon het produkt neer te slaan als een gele vaste stof.

Na 1 uur bij kamertemperatuur werl100 ml water en 25 50 ml petroleumether (40-60°C) toegevoegd en de vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water en onder verminderde druk gedroogd. Voor de herkristallisatie werd petroleumether (80-100°C) gebruikt. De warme oplossing werd gedecanteerd, waarbij een kleine hoeveelheid onoplosbaar taai materiaal achterbleef 30 en de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als gele poederachtige kristallen. Smp. 111°C.

800 2 0 24 - 14 -

VOORBEELD VI

Ethyl-5 ,6-dibroom-2,4-dioxo- 6 -(4-methylthiofenyl)-hexanoaat.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de 5 methode, beschreven in voorbeeld V en herkristalliseerd uit petroleumether (80-100°C) . Smp. *123-125°C.

VOORBEELD VII

Ethyl-5,6-dibroom-2,4-dioxo-6-(2-methoxyfenyl)-hexanoaat.

10 Boven genoemde verbinding werd bereid door brome-

ring, zoals beschreven in voorbeeld V, waarbij een mengsel van zwavelkoolstof en chloroform als oplosmiddel voor de reactie werd toegepast. De oplosmiddelcomponent van het reactiemengsel werd verdampt onder verminderde druk, het residu werd herkris-15 talliseerd uit ethanol-petroleumether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 113-115°C. VOORBEELD VIII

Ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-car-boxylaat.

20 3,2 g l,5-diazabicyclo/4.3.07non-5-een werd drup pelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing va$ 5,6 g 5,6-dibroom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyfenyl)-hexanoaat in 30 ml dimethylsulfoxide, waarbij de temperatuur op 15-20°C werd gehouden. Na 30 min. bij kamertemperatuur werd 50 ml water en 25 20 ml petroleumether (40-60°C) onder koelen toegevoegd. De gele vaste stof, die neersloeg, werd gefiltreerd en herkris-talliseerd uit ethanol-water. Een tweede herkristallisatie uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C) leverde de titelverbin-ding op als gele naalden. Smp. 131-133°C (onder sublimatie).

30 VOORBEELD IX

Ethyl-6-(4-methylthiofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld VIII en herkristalliseerd uit 35 petroleumether (80-100°C). Smp. 119-123°C.

VOORBEELD X

Ethyl-6-(2-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.

800 2 0 24 - 15 -

Een oplossing van 9,5 g ethyl-5,6-dibroom-2,4-di-oxo-6-(2-methoxyfenyl)-hexanoaat en 10,0 g kaliumacetaat in 100 ml absolute ethanol werd gedurende 5 uur gekookt aan een terugvloeikoeler en vervolgens gedurende de nacht weggezet bij 5 kamertemperatuur. Het mengsel werd verdampt en het achterblijvende bruine residu werd opgelost in 150 ml water en 150 ml diethylether. De etheroplossing werd gewassen met water en verzadigde natriumchloride, gedroogd op watervrij magnesium-sulfaat, gefiltreerd en verdampt, waarbij een geel-bruin ge-10 kleurde vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie uit ethanol-water leverde de titelverbinding als licht-gele naalden. Smp. 78-81°C.

VOORBEELD XI

Ethyl-6-(2-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-15 carboxylaat.

11.4 g broom in 70 ml chloroform werd druppelsgewijs over een periode van 30 min. toegevoegd aan een geroerde oplossing van 20,0 g ethyl-6-(2-chloorfenyl)-2,4-dioxohex-5-enoaat in 200 ml chloroform, die gekoeld was tot 5-10°C. De 20 broomkleur verdween snel. Na een uur bij kamertemperatuur werd de oplossing verdampt en werd het ruwe ethyl-6-(2-chloorfenyl)- 5,6-dibroom-2,4-dioxohexanoaat opgelost in 200 ml dimethyl-sulfoxide.

17.4 g l,5-diazabicycloj/4.3.07non-5-een werd aan 25 de geroerde oplossing toegevoegd, terwijl de temperatuur op 15-20°C werd gehouden. Na een uur bij kamertemperatuur werd 300 ml water aan het gekoelde mengsel toegevoegd en werd het verkregen bruine neerslag gefiltreerd. Herkristallisatie uit ethanol-water en vervolgens tweemaal herkristallisatie uit 30 petroleum-ether (80-100°C) leverde de in de aanhef genoemde verbinding als gele naalden. Smp. 104-106°C.

VOORBEELD XII

Ethyl-6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.

35 Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XI en herkristalliseerd uit ethanol-water. Smp. 131-135°C.

VOORBEELD XIII

6- (4-methylfenyl) -4-oxo-4H-pyraan-2'-'carbonzuur.

- 16 -

Ethyl-6-(4-methylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-car-boxylaat werd bereid uit ethyl-2,4-dioxo-6-(4-methylfenyl)-hex-5-enoaat volgens de methode van voorbeeld XI en herkris-talliseerd uit ethanol-water. Smp. 140-146°C. Deze ester werd 5 gehydrolyseerd met geconcentreerd zoutzuur onder koken aan een terugvloeikoeler, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 237-238°C.

VOORBEELD XIV

Ethyl-3-broom-6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-10 2-carboxylaat.

Een oplossing van 7,06 ml broom in 70 ml chloroform werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 19,2 g ethy1-6-(4-chloorfenyl)-2,4-dioxo-hex-5-enoaat in 300 ml chloroform bij 5-10°C. De oplossing werd gedurende 30 15 min. bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdampt, waarbij een gele olie achterbleef. Dit ruwe tribromide werd opgelost in 150 ml dimethylsulfoxide, waarna 16,9 g 1,5-diaza-bicyclo/4.3.07non-5-een werd toegevoegd bij 20-25°C. Het mengsel werd gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd en dan 20 verdund met 300 ml ijswater, waarbij een kleverige bruine vaste stof neersloeg. Een oplossing van dit ruwe produkt in chloroform werd over een korte silicagelkolom (100 g) geleid en vervolgens verdampt. De achtergebleven vaste stof werd gewassen met ethylacetaat-petroleumether (60-80°C), vervolgens 25 herkristalliseerd uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als gele naalden. Smp. 146-149°C.

VOORBEELD XV

Ethyl-3-broom-6-(2-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-30 2-carboxylaat.

Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XIV. Smp. 104-107°C.

VOORBEELD XVI

3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur.

35 Ethyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carboxy- laat werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XIV. Smp. 135-138°C. Deze ethylester werd gehydrolyseerd, zoals wordt beschreven in voorbeeld XXXIII, waarbij de titel- 800 20 24 - 17 - verbinding werd verkregen. Smp. 247°C (onder ontleding).

VOORBEELD XVII

Ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)-4-oxo-4H-carboxylaat.

5/0 g boriumtribromide werd druppelsgewijs toege-5 voegd aan een geroerde oplossing van 5/48 g ethyl-6-(4-metho-xyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 40 ml dichloor-methaan, die was gekoeld tot 0-5°C. Na 2 uur roeren bij een temperatuur onder 5°C/ werd voorzichtig, onder koelen, water aan het reactiemengsel toegevoegd, waarna de gele vaste stof 10 die neersloeg, werd gefiltreerd.Herkristallisatie uit ethanol en vervolgens uit ethylacetaat leverde de titelverbinding als gele kristallen. Sitp. 213-215°C.

VOORBEELDEN XVIII en XIX

Ethyl-6-(3-nitrofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxy-15 laat en

Ethy 1-6-( 2-nitrof enyl) -4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat

Een oplossing van 20 ml geconcentreerd zwavelzuur en 20 ml geconcentreerd salpeterzuur (70 %) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 48,8 g ethyl-20 6-fenyl-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat in 200 ml geconcentreerd zwavelzuur, die was gekoeld tot -10 tot -15°C. Na 30 min. werd de heldere oplossing onder roeren uitgegoten in 800 ml ijswater en 200 ml petroleumether (40-60°C). De witte vaste stof die neersloeg werd gefiltreerd en gewassen met water. Het ruwe 25 produkt bevatte een mengsel van de 2-, 3- en 4-nitrofenyliso-meren.

Herkristallisatie uit ethanol, gevolgd door een tweede herkristallisatie uit tolueen gaf ethyl-6-(3-nitrofenyl) -4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat als een witte vaste stof. 3Q Smp. 148-152°C.

Ethyl-6-(2-nitrofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxy-laat werd verkregen door verdamping van de moedervloeistoffen van de herkristallisatie uit ethanol, gevolgd door herkistal-lisatie uit diethylether en een tweede herkristallisatie uit 35 tolueen. Smp. 140-142°C.

VOORBEELD XX

6-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur,

Ethyl-6-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxy- 800 2 0 24 - 18 - laat werd verkregen door verdamping van de moedervloeistoffen van de eerste tolueenherkristallisatie in voorbeeld XVIII, gevolgd door scheiding door middel van kolomchromatografie en herkristallisatie uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C).

5 Smp. 160-162°C). De ester werd gehydrolyseerd door koken aan een terugvloeikoeler met geconcentreerd zoutzuur, waarna de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 248-250°C (onder ontleding).

VOORBEELD XXI

10 Ethyl-6-(3-aminofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxy- laat.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in het hierna volgende voorbeeld LIX, uitgaande van de verbinding die bereid is in voorbeeld XVIII 15 en herkristalliseerd uit ethanol-water. Smp. 178-l8l°C.

VOORBEELD XXII

Ethyl-6-(3-aceetamidofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.

Deze verbinding werd bereid volgens de methode, 20 die hierna wordt beschreven in voorbeeld LIX, uitgaande van de verbinding van voorbeeld XXI. Herkristallisatie vond plaats uit ethanol-water. Smp. 205-207°C.

VOORBEELD XXIII

6-(2-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.

25 Een mengsel van 3,9 g ethyl-6-(2-chloorfenyl)-4- oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat en 40 ml geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 2 uur aan een terugvloeikoeler gekookt. De verbinding loste op bij het verwarmen en een vaste stof begon neer te slaan. Aan het gekoelde mengsel werd 40 ml water toe-30 gevoegd en de verkregen geel-bruine vaste stof leverde de titelverbinding als gebroken-witte naalden. Smp. 241-246°C (onder ontleding).

VOORBEELD XXIV-XXXI

Volgens de methode beschreven in voorbeeld XXIII 35 werden de volgende verbindingen bereid.

800 2 0 24 - 19 -

O

A

ί χ

Ο ^^COOH

,_U

oplosmiddel voor voorbeeld nr. R Smp. °C herkristallisatie XXIV 4-C1 264-265 water 5 XXV 2-OCH3 257-260 water XXVI 4-OCH3 250-253 azijnzuur XXVII 4-OH 261-265 azijnzuur XXVIII 4-SCH3 230-236 azijnzuur - water XXIX 3-N02 290-291 azijnzuur - water 10 XXX 2-N02 257-258 azijnzuur - water XXXI 3_NH2 7>300 water

VOORBEELD XXXII

6-(2-hydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur. Ethyl-6-(2-hydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-car-15 boxylaat werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XVII. Smp. 2l3-215°C. Deze ethylester werd gehydroly-seerd op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIII, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 256-258°C.

20 VOORBEELD XXXIII

3-broom-6-(2-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.

Een geroerde oplossing van 2,3 g ethyl-3-broom- 6-(2-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat en 2,5 ml 25 boriumtribromide in 25 ml dichloormethaan werd gedurende 4 uur aan een terugvloeikoeler gekookt. Een geel-bruine vaste stof sloeg neer. Vervolgens werd 25 ml water aan het gekoelde mengsel toegevoegd en werd de gele vaste stof gefiltreerd. Herkristallisatie uit ijsazijn gaf de in de aanhef genoemde ver-30 binding als gebroken-witte naalden. Smp. 205-207°C (onder ontleding) .

800 2 0 24 - 20 -

VOORBEELD XXXIV

3- broom-6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-car- bonzuur.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de 5 methode, beschreven in voorbeeld XXXIII. Smp. 203-205°C (onder ontleding).

VOORBEELD XXXV

6-(3-octaanamidofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbon- zuur.

10 Ethyl-6-(3-octaanamidofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat werd bereid volgens de methode, die hierna wordt beschreven in voorbeeld LIX, waarbij octaancarbonzuuranhydride als acyleringsmiddel werd toegepast. De verbinding werd her-kristalliseerd uit ethanol-water. Smp. 176°C. Deze ethylester 15 werd gehydrolyseerd volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXIII, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 242-247°C (onder ontleding).

VOORBEELD XXXVI

4- oxo-6-fenyl-5-fenylmethoxy-4H-pyraan-2-carbon- 20 zuur.

Een geroerde oplossing van 10,2 g 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on, 26,0 g difenyljodoniumbromide en 4,3 g natriummethoxide in 100 ml methanol werd gedurende 20 uur verwarmd bij 50°C. De oplossing werd gekoeld en behandeld 25 met 200 ml water en 100 ml petroleumether (60-80°C), waarna het vaste produkt werd herkristalliseerd uit ethanol-water en vervolgens uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C), waarbij 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-2-£enyl-4H-pyran-4-on werd verkregen. Smp. 151-154°C.

30 Een mengsel van 4,1 g van deze 3-hydroxyverbin- ding, watervrij kaliumcarbonaat en 3,42 g benzylbromide in 40 ml droge dimethylformamide werd gedurende een uur bij 60°C verwarmd. Aan het gekoelde mengsel werd 100 ml water toegevoegd en het verkregen gele neerslag van 6-hydroxymethyl-2-35 fenyl-3-fenylmethoxy-4H-pyran-4-on werd gefiltreerd en herkristalliseerd uit ethanol-water. Smp. 108-110°C.

7,30 ml Jones-reagens (2,67M) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,5 g van deze hy- 800 2 0 24 - 21 - droxymethylverbinding in 300 ml aceton, die gekoeld was tot 5-10°C. Nadat het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur was weggezet, werd het gefiltreerd en werd het filtraat verdampt tot een licht-groene vaste stof. Deze vaste stof werd 5 opgelost in waterig natriumbicarbonaat en het neerslag, dat zich afscheidde bij aanzuren, werd gefiltreerd. Herkristalli-satie uit azijnzuur-water leverde de titelverbinding als gebroken-witte kristallen. Smp. 161-170°C.

VOORBEELD XXXVII

10 6-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxamide.

Een mengsel van 27,4 g ethyl-6-(4-methoxyfenyl)- 4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat, 50 ml 30 % ammonia-oplossing en 300 ml ethanol werd gedurende een uur onder terugvloeiïng gekookt. De gele vaste stof, die bij het afkoelen neersloeg, 15 werd gefiltreerd en herkristalliseerd uit azijnzuur-ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 303-308°C (onder ontleding).

VOORBEELDEN XXXVIII-XXXIX

Volgens de methode beschreven in voorbeeld XXXVII 20 werden de volgende verbindingen bereid.

A

y ipN 0 A^GONHR' voorbeeld k J) oplosmiddel voor nr. R R* Smp. °C herkristallisatie XXXVIII 4-OCH3 CH3 262-264 ethanol-water 25 XXXIX 4-OCH3 n-C.Hg 107-108 ethylacetaat- y petroleumether (60-80°C)

VOORBEELD XL

4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonitril.

30 Een mengsel van 4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-car- boxamide (4,26 g) , 10,48 g trifenylfosfine en 2,8 ml tri-ethylamine in 40 ml koolstoftetrachloride en 80 ml dichloor-methaan werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. De uitgangsverbinding loste langzaam op. Vervolgens werd 50 ml 35 1M zoutzuur en 100 ml chloroform toegevoegd. De organische laag werd gescheiden, gewassen met water, gedroogd op water- 800 2 0 24 - 22 - vrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en verdampt. Het bruine residu werd tweemaal herkristalliseerd uit koolstoftetrachlo-ride, waarbij de titelverbinding werd verkregen als gebroken-witte kristallen. Smp. 146-149°C.

5 VOORBEELD XLI

6-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonitril. Boven staande verbinding werd op dezelfde wijze bereid als beschreven in voorbeeld XL en werd herkristalliseerd uit ethanol. Smp. 148-150°C.

10 VOORBEELD XLII

6-fenyl-2-tetrazol-5-yl-4H-pyran-4-on.

Een mengsel van 1,10 g 4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan- 2-carbonitril, 0,45 g natriumazide en 0,37 g ammoniumchloride in 10 ml droge dimethylformamide werd gedurende 2 uur bij ka-15 mertemperatuur geroerd. Er vormde zich een neerslag. Vervolgens werd 20 ml verdund zoutzuur (1M) toegevoegd en de verkregen witte vaste stof werd gefiltreerd. Herkristallisatie uit azijnzuur leverde de in de aanhef genoemde verbinding als witte kristallen. Smp. 25l-254°C (onder ontleding).

20 VOORBEELD XLIII

6-(4-methoxyfenyl)-2-tetrazol-5-yl-4H-pyran-4-on. Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XLII en werd herkristalliseerd uit azijnzuur-water. Smp. 237-240°C (onder ontleding).

25 VOORBEELD XLIV

Ethyl-5-chloor-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-car-boxylaat.

Een geroerd mengsel van 16,2 g benzoylaceton en 16,2 ml dimethylformamide dimethylacetaal werd gedurende 40 30 min. op een oliebad bij 80°C verwarmd. Vluchtige verbindingen werden verwijderd bij verminderde druk en het residu werd gekristalliseerd uit ether, waarbij 2-(dimethylaminomethyleen)- l-fenyl-l,3-butaandion werd verkregen. Smp. 8l-83°C.

Een oplossing van 19,0 g van dit enamine en 23,7 35 ml diethyloxalaat in 120 ml ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van natriumethoxide, die bereid was door 3,0 g natrium op te lossen in 60 ml ethanol. De oplossing werd 6 uur geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens aangezuurd met 100 ml 800 2 0 24 - 23 - 5M zoutzuuroplossing. Het mengsel werd gedurende de nacht weggezet en werd vervolgens gekoeld en verdund met 300 ml water, waarbij licht gekleurde kristallen ethyl-5-benzoyl-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werden verkregen. Smp. 84-86°C.

5 2,0 g vast natriumacetaat werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,4 g van deze ester in 80 ml dimethyl-formamide bij 0-5°C. Vervolgens werd 10 ml 30 % waterstofper-oxide-oplossing druppelsgewijs over een periode van 15 min. toegevoegd en werd het mengsel nog een uur bij 0-5°C geroerd, 10 waarna langzaam 240 ml water werd toegevoegd. Het vaste pro-dukt werd gedroogd en herkristalliseerd uit ether-petroleum-ether (40-60°C), waarbij het epoxide ethyl-6-benzoyl-5-oxo- 2.7- dioxabicyclo/4.1.07hept-3-een-3-carboxylaat werd verkregen. Smp. 96-98°C.

15 Een oplossing van 1,9 g van dit epoxide in 30 ml dioxaan en 10 ml 5M zoutzuur werd gedurende 1,5 uur bij 55-60°C verwarmd, gekoeld, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gewassen met natriumbicarbonaat-oplossing, gedroogd en verdampt en het vaste residu werd ge- 20 kristalliseerd uit ether-petroleumether (40-60°C), waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 103-105°C.

VOORBEELD XLV

Ethyl-5-hydroxy-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-car-boxylaat.

25 Een oplossing van 3,5 g ethyl-6-benzoyl-5-oxo- 2.7- dioxabicyclo^4.1.07hept-3-een-3-carboxylaat in 50 ml 98-100 % mierezuur werd gedurende 1,5 uur onder terugvloeiïng gekookt, gekoeld, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gewassen met overmaat natriumbicar- 30 bonaatoplossing, gedroogd en verdampt, waarna het vaste residu tweemaal werd gekristalliseerd uit chloroform-petroleum-ether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 155-157°C.

VOORBEELD XLVI

35 Ethyl-6-(4-chloorfenyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyraan- 2-carboxylaat.

Het epoxide, ethyl-6-(4-chloorbenzoyl)-5-oxo-2,7-dioxabicyclo/4.1.07hept-3-een-3-carboxylaat (smp. 100°C) werd 800 2 0 24 - 24 - bereid op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld XLIV en gereageerd met mierezuur, zoals beschreven in voorbeeld XLV, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 157-159°C.

5 VOORBEELD XLVII

Ethyl-5-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Het epoxide, ethyl-6-(4-methoxybenzoyl)-5-oxo- 2.7- dioxabicyclo/4.1.07hept-3-een-3-carboxylaat (smp. 96°C)

10 werd op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld XLIV

bereid en met mierezuur gereageerd als beschreven in voorbeeld XLV, waarbij ethyl-5-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werd verkregen. Smp. 163-164°C.

1,2 ml boriumtribromide werd druppelsgewijs toe-15 gevoegd aan een geroerde oplossing van 1,2 g van deze ester in 50 ml methyleenchloride onder koeling. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens voorzichtig verdund met 25 ml water. De vaste stof, die zich vormde, werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aan-20 hef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 228-232°C.

VOORBEELD XLVIII

5-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan- 2-carbonzuur.

Een oplossing van 2,6 g ethyl-5-hydroxy-6-(4-25 methoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat, bereid zoals beschreven in voorbeeld XLVII, in 30 ml dioxaan en 20 ml geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 2 uur op een stoombad verwarmd. Het vaste produkt werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen.

30 Smp. 258-260°C (onder ontleding).

VOORBEELD XLIX

5-chloor-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur.

Een oplossing van 2,9 g ethyl-6-benzoyl-5-oxo- 2.7- dioxabicyclo/4.1.07hept-3-een-3-carboxylaat, bereid zoals 35 beschreven in voorbeeld XLIV, in 30 ml dioxan en 10 mol. geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 2 uur onder terugvloeiïng gekookt. De oplossing werd onder verminderde druk verdampt en het vaste residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat- 800 2 0 24 - 25 - petroleumether (60~80°C) en vervolgens uit dioxaan-water, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Snip. 216-218°C (onder ontleding) .

VOORBEELD L

5 6- (4-chloorfenyl) -5-hydroxy-4-oxo-4H-pyraan-2- carbonzuur.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XLVIII. Smp. 255-256°C (onder ontleding).

10 VOORBEELD LI

2-/2-(4-chloorfenyl)-ethenyl/-6-fenyl-4H-pyran-4-on.

3,7 g 2-methyl-6-fenyl-4H-pyran-4-on werd opgelost in natriumethoxide-oplossing, die was bereid door 0,46 g 15 natrium op te lossen in 50 ml ethanol. Een oplossing van 5,6 g 4-chloorbenzaldehyde in 50 ml ethanol werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd.

De vaste stof, die werd gevormd, werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd ver-20 kregen. Smp. 169-171°C.

VOORBEELDEN LII-LVI

Volgens de methode, beschreven in voorbeeld LI, werden de volgende verbindingen bereid.

25 voorbeeld oplosmiddel voor nr. R R' smp. °C herkristallisatie

Lil 4-NO- H 246-249 DMF-ethanol (ontl.) LUI 3-CF3 h 149-151 ethanol-water LIV 4-MeS H 167-168 ethanol-water LV 4-MeO 4-C1 187-189 ethanol LVI 4-C1 4-MeO 171-172 ethanol

VOORBEELD LVII

4-/2- (4-o'xo-6-fenyl-4H-pyran-2-yl) -ethenyl7~ 800 2 0 24 - 26 - benzoëzuur.

3,7 g 2-methyl-6-fenyl-4H-pyran-4-on en 3,0 g

4-carboxybenzaldehyde werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriumethoxide, die was bereid door 1,0 g natrium op 5 te lossen in 75 ml ethanol. Het mengsel werd gedurende een uur onder terugvloeiïng gekookt, gekoeld en aangezuurd met 25 ml 2M zoutzuur. De verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit azijnzuur en vervolgens uit dimethylformamide-water, waarbij de licht-gele titelverbinding werd verkregen. Smp. 300°C. 10 VOORBEELD LVIII

2-/2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl7~6-fenyl-4H- pyran-4-on.

De etherband van 2-/2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl7- 6-fenyl-4H-pyran-4-on werd gesplitst met boriumtribromide, 15 zoals beschreven in voorbeeld XLVII, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als oranje naalden. Smp. 198-201°C.

VOORBEELD LIX

2-/2- (4-aceetamidofenyl)-ethenyl7~6-fenyl-4H-20 pyran-4-on.

Een oplossing van 0,2 ml geconcentreerd zoutzuur in 20 ml ethanol werd toegevoegd aan een geroerde, onder terugvloeiïng kokende suspensie van 8,5 g 2-/2-(4-nitrofenyl)-ethenyl7-6-fenyl-4H-pyran-4-on en 4,5 g ijzerpoeder in 80 ml 25 ethanol en 20 ml water. Het geroerde mengsel werd gedurende 5 uur onder terugvloeiïng gekookt, waarbij na 2 uur nog 0,2 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. Het warme mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk verdampt. Het vaste residu werd gekristalliseerd uit chloro-30 form-petroleumether (60-80°C), waarbij 2-/2-(4-aminofenyl)-ethenyl7-6-fenyl-4H-pyran-4-on werd verkregen. Smp. 192-194°C.

Een geroerde suspensie van 2,3 g van deze verbinding in 0,75 ml azijnzuuranhydride en 50 ml tolueen werd gedurende een uur gekookt aan een terugvloeikoeler. Het mengsel 35 werd afgekoeld en de vaste stof werd gekristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 27l-272°C (onder ontleding).

VOORBEELD LX

8002 0 24 -21- 2-/2-(4-methylsulfonylfenyl)-ethenyl7~6-fenyl- 4H-pyran-4-on.

Een oplossing van 2,8 g 2-/2-(4-methylthiofenyl)-ethenyl/-6-fenyl-4H-pyran-4-on en 3,6 g m-chloorperoxybenzoë-5 zuur in 45 ml ethanol-vrije chloroform werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De witte vaste stof, die zich vormde werd gefiltreerd en het filtraat werd gewassen met natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd en verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethanol-chloroform, waarbij de 10 titelverbinding werd verkregen. Smp. 239-241°C.

VOORBEELD LXI

4-oxo-6-(2-fenylethenyl)-4H-pyraan-2-carbonzuur.

Een oplossing van 49 g 2-methyl-2-(2-oxopropyl)- 1,3-dioxolaan en 55 ml diethyloxalaat in 50 ml ethanol werd 15 over een periode van 30 min. toegevoegd aan een geroerde, gekoelde oplossing van natriumethoxide, die was bereid door 9,4 g natrium op te lossen in 150 ml ethanol. De oplossing werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens met 200 ml 5M zoutzuur aangezuurd, waarna nog een uur 20 werd geroerd. Het mengsel werd verdund met 800 ml water en geëxtraheerd met ethylacetaat, het extract werd gedroogd en verdampt en het residu werd onder verminderde druk gedestilleerd (kp. 110-120°C/0,2 mm). Het destillaat (53,8 g) werd gekristalliseerd uit ether-petroleumether (40-60°C), waarbij ethyl-25 6-methyl-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werd verkregen. Smp.

35-38°C.

Een oplossing van 3,6 g van deze ester in 100 ml ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van natriumethoxide, die was bereid door 1,0 g natrium op te lossen in 100 ml etha-30 nol. 2,45 ml benzaldehyde werd toegevoegd en het geroerde mengsel werd gedurende een uur op 80-90°C verwarmd, gekoeld, verdund met 800 ml water en gewassen met ether. De waterige fase werd aangezuurd met 2M zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en verdampt en het 35 vaste residu werd herkristalliseerd uit dimethylformamide-water, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 227-228°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXII

80 0 2 0 24 6-/2- (4-methoxyfenyl) -ethenyl7~ 4-oxo-4H-pyraan- - 23 - carbonzuur.

Boven genoemde verbinding werd bereid, zoals beschreven in voorbeeld LXI. Smp. 232-234°C (onder ontleding). VOORBEELD LXIII

5 6-/2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl7-4-oxo-4H- pyraan-2-carbonzuur.

2,5 ml boriumtribromide werd toegevoegd aan een géroerde suspensie van 1,4 g 6-/2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl7“ 4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur in 140 ml methyleenchloride en 10 het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur en 1 uur onder roeren gekookt aan een terugvloeikoeler. Aan het geroerde mengsel werd 30 ml water toegevoegd en het vaste produkt werd gekristalliseerd uit ethanol-water, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 256°C 15 (onder ontleding). -

VOORBEELD LXXV

Ethyl-5-broom-6-(4-chloorfenyl)-2,4-dioxo-5-hexe-noaat.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de 20 methode, beschreven in voorbeeld I. Smp. 79-8l°C.

VOORBEELD LXV

Ethyl-6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Boven staande verbinding werd bereid uit ethyl-25 5-broom-6-(4-chloorfenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoaat (voorbeeld LXIV) volgens de methode, beschreven in voorbeeld VIII en was identiek (smp., IR, NMR) aan de verbinding van voorbeeld XII. VOORBEELD LXVI

Ethyl-6-(4-chloorfenyl-2,4,6-trioxohexanoaat.

30 Een oplossing van 0,6 g 1-(4-chloorfenyl)-1,3- butaandion en 0,83 ml diethyloxalaat in 2 ml 1,2-dimethoxy-ethaan.werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,44 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie, gewassen met benzine 40-60°C) in 5 ml 1,2-dimethoxyethaan onder stikstof.

35 Het geroerde mengsel werd gedurende 1 uur gekookt onder terugvloeixng, gekoeld en aangezuurd met 10 ml 2M zoutzuur. De bruine vaste stof, die zich vormde, werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding 800 2 0 24 - 29 - werd verkregen. Smp. 93-94°C.

VOORBEELD LXVII

Ethyl-6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carboxylaat.

5 Een oplossing van 0,26 g ethyl-6-(4-chloorfenyl)- 2,4,6-trioxohexanoaat in 3 ml koud geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 3 uur bij 0-5°C geroerd en vervolgens uitgego-ten op 10 g ijs. Het vaste produkt werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij de titelverbinding werd verkregen, die 10 identiek was (smp. IR en NMR en dunne-laagchromatografie) aan de verbinding beschreven in voorbeeld XII.

VOORBEELD LXVIII

6-(4-chloorfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.

Een oplossing van 0,30 g ethyl-6-(4-chloorfenyl)-15 2,4,6-trioxohexanoaat in 2 ml dioxaan en 2 ml geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 2 uur op een stoombad verwarmd. De licht gekleurde vaste stof, die zich vormde, werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de titelverbinding werd verkregen die identiek was (smp. IR en NMR en dunne-laagchromatografie) 20 aan de verbinding, beschreven in voorbeeld XXIV.

VOORBEELD LXIX

Ethyl-6-fenyl-2,4,6-trioxohexanoaat.

Deze verbinding werd bereid volgens een methode, die gelijk was aan die, welke beschreven is in voorbeeld LXVI. 25 Smp. 105°C.

VOORBEELD LXX

Methyl-6-fenyl-2,4,6-trioxohexanoaat.

Deze verbinding werd bereid volgens een methode, die gelijk was aan die welke beschreven is in voorbeeld LXVI, 30 onder toepassing van dimethyloxalaat in een oplossing van di-methylformamide. Smp. 107-109°C.

VOORBEELD LXXI

3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur.

Een oplossing van 10,25 ml (0,198 mol.) broom in 35 50 ml chloroform werd over een periode van 30 min druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 52,0 g ethyl- 6-fenyl-2,4,6-trioxohexanoaat in 400 ml chloroform bij -10 tot -20°C. De licht gekleurde oplossing werd nog eens 3 uur ge- 800 2 0 24 - 30 - roerd zonder koeling, gewassen met water en verdampt. De achtergebleven vaste stof werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij ethyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-car-boxylaat werd verkregen. Smp. 135°C. Deze ester werd gehydro-5 lyseerd zoals beschreven in voorbeeld XXXIII, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Smp. 247°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXII

3-broom-6-(4-methylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carbonzuur.

10 Volgens de methode, beschreven in voorbeeld LXVI

werd ethyl-6-(4-methylfenyl)-2,4,6-trioxohexanoaat (smp. 76°C) bereid en vervolgens gebromeerd en gecycliseerd zoals beschreven in voorbeeld LXXI, waarbij ethyl-3-broom-6-(4-methylfenyl) -4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werd verkregen. Smp. 144°C. 15 Deze ester werd gehydrolyseerd volgens de methode beschreven in voorbeeld XXXIII, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 202-204°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXIII

20 3-chloor-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur.

3,95 ml trifluormethaansulfonylchloride werd over een periode van 10 min. toegevoegd aan een geroerde oplossing van 8,1 g ethyl-6-feny1-2,4,6-trioxohexanoaat en 6,5 ml tri-ethylamine in 100 ml dichloormethaan bij 0-5°C. De oplossing 25 werd gedurende 2 uur bij 0-5°C geroerd en vervolgens zuur gemaakt door doorleiding van zoutzuurgas. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, gewassen met water en verdampt tot een bruine olie, die kristalliseerde uit ethanol-water. De verbinding werd herkristalliseerd uit etha-30 nol-water en uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C) waarbij ethyl-3-chloor-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat werd verkregen. Smp. 121°C.

Deze ethylester werd gehydrolyseerd, zoals beschreven in voorbeeld XXXIII, waarbij de in de aanhef genoemde 35 verbinding werd verkregen. Smp. 250°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXIV

Methyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2- carböxylaat.

800 2 0 24 - 31 -

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens een methode, die gelijk is aan die welke is beschreven in voorbeeld LXXI, onder toepassing van dichloormethaan als oplosmiddel. Smp. 130°C.

5 VOORBEELD LXXV

3-broom-4-OXO-6-feny1-4H-pyraan-2-carbonzuur.

587 g methyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 315 g droog natriumjodide in 8 liter droge methylethylketon. De 10 oplossing werd 5 min. aan een terugvloeikoeler gekookt, waarna 152 ml pyridine werd toegevoegd. Vervolgens werd de oplossing nog 3,5 uur gekookt. Het mengsel werd gekoeld, het vaste pro-dukt werd opgelost in 2 liter water en de oplossing werd gewassen met dichloormethaan en gefiltreerd. Het filtraat werd 15 verdund tot 10 liter en aangezuurd met 760 ml 5M zoutzuur, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding neersloeg. Smp. 247°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXVI

6-(1-naftalenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carbonzuur.

20 Een oplossing van 5,3 g 1-(1-naftalenyl)-1,3- butaandion en 6,75 ml diethyloxalaat in 10 ml 1,2-dimethoxy-ethaan werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 3,6 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie, gewassen met benzine 40-60°C) in 40 ml 1,2-dimethoxyethaan 25 onder stikstof. Het geroerde mengsel werd gedurende 5 min. onder terugvloeiïng gekookt, gekoeld, aangezuurd met 50 ml 2M zoutzuur, verdund met 50 ml water en gefiltreerd. Het filtraat werd geëxtraheerd met ethylacetaat en het extract werd gedroogd en verdampt, waarbij ethy1-6-(1-naftalenyl)-2,4,6-tri-30 oxohexanoaat werd verkregen als een donkere olie.

Deze ruwe ester werd opgelost in 50 ml dioxaan en 50 ml geconcentreerd zoutzuur, waarna de oplossing gedurende 1,5 uur onder terugvloeiïng werd gekookt en vervolgens onder verminderde druk werd geconcentreerd, waarbij een bruine vaste 35 stof werd verkregen.De vaste stof werd herkristalliseerd uit ethanol en uit ethanol-water, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 248-249°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXVII

800 2 0 24 - 32 - 6- (4-benzyloxyfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonzuur.

Een mengsel van 3,3 g ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)- 4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat, 3,5 g watervrij kaliumcarbonaat en 2,0 ml benzylbromide in 30 ml droge dimethylformamide werd 5 gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat gekoeld en aangezuurd met 100 ml 0,4M zoutzuur. Het vaste produkt werd herkristalli-seerd uit ethanol-water, waarbij een mengsel van ethyl en benzyl-6-(4-benzyloxyfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat werd 10 verkregen.

Een oplossing van 1,1 g van deze gemengde ester en 2,0 g lithiumjodide in 30 ml droge dimethylformamide werd gedurende 6 uur onder stikstof verwarmd bij 165-170°C, gekoeld en verdund met 60 ml 1M zoutzuur. Het vaste produkt werd her-15 kristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 235°C.

VOORBEELD LXXVIII

6-(4-methylfulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2- carbonzuur.

20 ---------

Ethyl-6-(4-methylsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan- 2-carboxylaat (smp. 176-179°C) werd bereid door oxidatie van ethyl-6-(4-methylthiofenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat volgens de methode, beschreven in voorbeeld LX.

Deze ethylester werd gehydrolyseerd volgens de 25 methode, beschreven in voorbeeld XXIII, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 269-271°C (onder ontleding).

VOORBEELD LXXIX

N-methyl-6-(4-methylsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-30 pyraan-2-carboxamide.

Deze verbinding werd bereid uit ethyl-6-(4-methylsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-2-carboxylaat (zie voorbeeld LXXVIII) volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXXVII. Smp. 262-266°C.

35 VOORBEELD LXXX

6-(3-aceetamidöfenyl)-4-oxo-4H-pyraan-carbonzuur.

Boven genoemde verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld XXXIII. Smp. 245-248°C.

800 2 0 24 - 33 -

VOORBEELD LXXXI

Acetoxymethyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan- 2-carboxylaat.

2,2 ml chloormethylacetaat werd toegevoegd aan 5 een geroerde oplossing van 5,9 g 3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur en 2,9 ml triethylamine in 40 ml droge DMF. De oplossing werd gedurende 3 uur verwarmd bij 70-80°C, vervolgens uitgegoten in ijswater en geëxtraheerd met ethyl-acetaat. Het extract werd gewassen met natriumbicarbonaatop-10 lossing, gedroogd en verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit ethanol-water. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie over silicagel en herkristallisatie uit ethyl-acetaat-petroleumether (60-80°C) gaf de titelverbinding als witte naalden. Smp. 121°C.

15 VOORBEELD LXXXII

Methylthiomethyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Deze verbinding werd bereid volgens de methode, beschreven in voorbeeld LXXXI. Smp. 148°C.

20 VOORBEELD LXXXIII

Methylsulfinylmethyl-3-broom-4-oxo-6-£enyl-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Een oplossing van 0,36 g methylthiomethyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat en 0,22 g m-chloor-25 peroxybenzoëzuur (80 % zuiver) in 5 ml chloroform werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur, gefiltreerd, gewassen met natriumbicarbonaatoplossing en verdampt. Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat-petroleumether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd ver-30 kregen. Smp. 159°C.

VOORBEELD LXXXIV

Methylsulfonylmethyl—3-broom-4-oxo-5-fenyl-4H-pyraan-2-carboxylaat.

Een geroerde oplossing van 0,36 g methylthio-35 methyl-3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2carboxylaat en 0,44 g m-chloorperoxybenzoëzuur (80 % zuiver) in 5 ml chloroform werd gedurende 1 uur bij 60°C verwarmd. Het mengsel werd verdund met 50 ml chloroform om alle vaste stof op te lossen en de 800 2 0 24 - 34 - oplossing werd gewassen met natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd en verdampt. Het residu werd herkristalliseerd uit chloroform-petroleum-ether (60-80°C), waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 192°C.

5 VOORBEELD LXXXV

5-methyl-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur. Volgens de methode, beschreven in voorbeeld LXVI werd ethyl-5-methyl-6-fenyl-2,4,6-trioxohexanoaat bereid uit 2-methyl-l-fenyl-l,3-butaandion. Het ruwe olie-achtige 10 hexanoaat werd gecycliseerd, zoals beschreven in voorbeeld LXVIII, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen. Smp. 218°C.

De volgende formuleringen kunnen worden bereid met de verbinding 3-broom-4-oxo-6-fenyl-4H-pyraan-2-carbonzuur 15 als werkzaam bestanddeel. Soortgelijke formuleringen, bereid met andere vaste verbindingen, kunnen eveneens worden gemaakt. VOORBEELD LXXXVI

Tabletten, die ieder 50 mg van het werkzame bestanddeel bevatten, werden als volgt bereid: 20 werkzaam bestanddeel 50 mg zetmeel 200 mg lactose 200 mg polyvinylpyrrolidon (als 10 % oplossing in water) 20 mg 25 natriumzetmeelglycolaat 20 mg magnesiumstearaat 10 mg

Totaal

Het zetmeel, de lactose en het werkzame bestanddeel werden over een zeef geleid en grondig gemengd. De oplos-30 sing van polyvinylpyrrolidon werd gemengd met het verkregen mengsel en de combinatie werd over een nr. 12 mesh B.S.-zeef geleid. De aldus verkregen korrels werden gedroogd bij ca.

55°C en over een nr. 16 mesh B.S.-zeef geleid. Het magnesium-stearaat en natriumzetmeelglycolaat, die van tevoren door een 35 nr. 60 mesh B.S.-zeef waren geleid, werden vervolgens aan de korrels toegevoegd, die na het mengen werden samengeperst in een tabletteermachine tot tabletten met een gewicht van 500 mg.

800 2 0 24 - 35 -

VOORBEELD LXXXVII

Kapsules, die ieder 50 mg van het werkzame bestanddeel bevatten, werden als volgt bereid: werkzaam bestanddeel 50 mg 5 zetmeel 42 mg lactose 45 mg magnesiumstearaat 3 mg totaal 140 mg

De lactose, het zetmeel, magnesiumstearaat en 10 werkzame bestanddeel werden door een nr. 44 mesh B.S.-zeef geleid en afgevuld in hoeveelheden van 140 mg in harde gelati-nekapsules.

VOORBEELD LXXXVIII

Suppositoria, die ieder 50 mg van het werkzame 15 bestanddeel bevatten, werden als volgt bereid: werkzaam bestanddeel 50 mg verzadigde vetzure glycerides tot 2.000 mg

Het werkzame bestanddeel werd door een nr. 60 20 mesh B.S.-zeef geleid en gesuspendeerd in de verzadigde vetzure glycerides, die tevoren waren gesmolten, waarbij zo weinig mogelijk warmte werd toegepast. Het mengsel werd vervolgens uitgegoten in een suppositoriumvorm met een nominale capaciteit van 2 g en vervolgens afgekoeld.

25 800 2 0 24

Claims (12)

1. Een verbinding met formule 1, waarin R COOR , 5 6 5 CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of R° is, waarbij R3 waterstof of g C^__g alkyl en R fenyl of naftyl is, welke beide laatste 5 groepen evt. gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer halogeen-, C-^g alkyl-, alkoxy-, hydroxy-, benzyloxy-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, C. . alkylsulfinyl-, C . r c 2 alkylsulfonyl-, N(R3), NHCOR - en SR -groepen, R R of -CH=CH-R6 is indien R1 COOR5, CONHR5, cyaan of 5-tetrazolyl is, 2 g 1 6 3 10 of waarin R^ -CH=CH-R° is, indien R1 R° is, R-3 waterstof, 6 4 C^_g alkyl, halogeen, hydroxy of -OC^R is en R waterstof, C^_g alkyl of halogeen is, alsmede zouten daarvan, met dien verstande dat: 3 4 (1) indien R waterstof is, R waterstof of 15 5 5 15 methyl en R COOR of CONHR is, waarbij R waterstof, methyl 2 of ethyl is en R geen fenyl is, 3 4 1 (2) indien R en R beide waterstof zijn en R 5 5 2 COOR is, waarbij R methyl is, R geen 2-methoxyfenyl of 4-methoxyfenyl is, 3 4 1 20 (3) indien R en R beide waterstof zijn en R 5 5 2 COOR is, waarbij R ethyl is, R geen 3,4-dimethoxyfenyl is 3 4 1 en (4) indien R en R beide waterstof zijn en R 2 fenyl of 4-methoxyfenyl is, R geen styryl of 4-methoxy-styryl is.

2. Een verbinding volgens conclusie 1, met g het kenmerk, dat R een eventueel gesubstitueerd fenyl is.

3. Een verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R1 COOR5, CONHR5 of 5-tetrazolyl 30 is.

4. Een verbinding volgens conclusie 2 of 3, * g met het kenmerk, dat R fenyl is, eventueel gesubstitueerd door een halogeen-, methyl- of methoxysubsti- tuent.

5. Een verbinding volgens een der conclusies 2-4, 3 4 met het kenmerk, dat R waterstof en R waterstof of halogeen is.

6. Een verbinding volgens conclusie 1, met 800 2 0 24 - 37 - 1 5 2 het kenmerk, dat R GOOR , R eventueel gesubsti-3 4 tueerd fenyl, R waterstof en R halogeen is.

7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit een farmaceutisch aanvaardbare drager 5 bevat en in combinatie daarmee een verbinding met formule 2, 15 5 6 waarin R COOR , CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of R is, waarbij 5 6 R waterstof of C-^g alkyl en R fenyl of naftyl is, welke beide laatste groepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer halogeen-, alkyl-, C.^ alkoxy-, 10 hydroxy-, benzylozy-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, C, * alkylsulfinyl-, C, . alkylsulfonyl-, N(R^)_-, NHCOR^- en <} /· 1™** /» «Ar j- SR -groepen, R R of -CH=CH-R is, indien R COOR , CONHR , 2 6 cyaan of 5-tetrazolyl is, of waarin R -CH=CH-R is, indien 16 3 R R is, R waterstof, C c alkyl, halogeneen, hydroxy of 6 4

15 -OCH2R is en R waterstof, alkyl of halogeen is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat zoals gedefiniëerd in een der conclusies 2-6.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7 of 8, in eenheidsdoseringsvorm. 2 3

10. Een verbinding met formule 7, waarin R , R , 4 5 R en R de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben.

11. Een verbinding zoals gedefiniëerdin conclusie 25 7, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat deze wordt toegepast bij de behandeling van plotseling optredende overgevoeligheidsreacties, of -ziekten.

12. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding 1 5 5 30 volgens conclusie 1, waarin R COOR , CONHR , cyaan, 5-tetrazolyl of R^ is, R2 R^ of -CH=CH-R®, R2 waterstof, alkyl of 4 halogeen en R waterstof, alkyl of halogeen is, met het kenmerk , dat men een verbinding met formule 6 laat reageren met zuur. 35 800 2 0 24