NL7907349A - Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-methanolen. - Google Patents
Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-methanolen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907349A NL7907349A NL7907349A NL7907349A NL7907349A NL 7907349 A NL7907349 A NL 7907349A NL 7907349 A NL7907349 A NL 7907349A NL 7907349 A NL7907349 A NL 7907349A NL 7907349 A NL7907349 A NL 7907349A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- compound
- chlorine
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
4 Ε. R. SQUIBB & SONS, INC,, te Princeton, New Jersey, Ver. St. v. Amerika "Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-metha-nolen".
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 2-(lH-imidazol- l-yl)ethoxyderivaten van pyridin-5-aethanolen, chinoline-3-methanolen en de zuuradditiezouten daarvan. Deze nieuwe verbindingen worden weergegeven door formule 1 en formule 2. Daarin zijn de groepen R^ t/m ieder on-5 afhankelijk waterstof, halogeen, een hydroxy, korte keten alkoxy, korte keten alkylthio of korte keten alkylgroep.
De uitdrukking "korte keten d.kyl" omvat rechte en vertakte keten koolwaterstoffen met 1-7 koolstofatomen. Voorbeelden daarvan zijn methyl, ethyl, propyl en isopropyl. De uitdrukking "korte keten al-10 koxy" en "korte keten alkylthio" hebben betrekking op dergelijke korte keten alkylgroepen, die gebonden zijn aan respectievelijk zuurstof of zwavel, b.v. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, en isobutylthio. In al deze groepen wordt de voorkeur gegeven aan de korte keten alkylgroepen met 1-4 kool-15 stofatomen en in het bijzonder gaat de voorkeur uit naar degenen met 1 of 2 koolstofatomen.
De halogenen zijn de vier gebruikelijke halogenen, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan chloor en broom in die volgorde.
Bij voorkeur zijn alle halogenen een enkele verbinding hetzelfde.
20 Voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding zijn ver bindingen met formule 1 of formule 2, waarin de groepen R^ t/m R^q waterstof, korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of halogeen zijn.
De grootste voorkeur gaat uit naar verbindingen met formula 1, waarin de groepen R, t/m R_ waterstof, halogeen of een korte 1 o 25 keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, in het bijzonder de verbindingen waarin R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is, 790 7 3 49 * * 2 R2' R4' R5 011 R6 ^e^er cil^oor zijl1 en R3 waterstof is.
Voorkeursuitvoeringsvormen van verbindingen met formule 2 zijn de verbindingen waarin R^, R^ en R^ ieder waterstof of halogeen, in het bijzonder waterstof zijn, R^, Rg, Rg en Rg ieder waterstof of 5 halogeen, in het bijzonder halogeen zijn en liefst chloor, en Rg en Rg ieder respectievelijk op 2- en 4-plaats in de fenylkern gebonden zijn.
De nieuwe verbindingen met formule 1 worden gevormd door de volgende reeks reacties,
Een pyridine-5-carbonzure ester met formule 3 produceert 10 met door middel van een reductiemiddel, b.v. een metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride of natriumboorhydride, waardoor de alkohol met formule 4 wordt verkregen.
De alkohol met formule 4 wordt dan omgezet in het halo-geenmethylderivaat met formule 5, waarin X een halogeen, bij voorkeur 15 chloor, broom of jood is, door middel van een organisch zuurhalogenide, zoals thionylchloride, fosforoxybromide.
Het product met formule 1 wordt dan bereid door reactie van de halogeenverbinding met formule 5 met een gesubstitueerd l-(fenyl)- 2-(lH~imidazol-l-yl)ethanol met formule 6.
20 Het tijdens de reactie gevormde anorganische zuur wordt geneutraliseerd met een base, b.v. alkalimetaalhydroxyde, carbonaat, amine, alkoholaat of een ander dergelijk middel zoals uit de literatuur bekend is.
De verbindingen met formule 3, die gebruikt worden als 25 uitgangsmateriaal, worden bereid volgens de methoden als beschreven in C.R. Acad. Sci. Hebd., Sci. Ser. C 275, 1317 (1972); Ree. trav. ehim. 65_, 129 (1946); Chem. Ber. 93_, 1848 (1960). De verbindingen met formule 6 die gebruikt worden als uitgangsmateriaal, worden bereid volgens de algemene methode als beschreven in J. Med. Chem. 12, 784 (1969) .
30 De nieuwe verbindingen met formule 2 worden gevormd door de volgende reeks reacties.
Een chinoline-3-carbonzure ester met formule 7 wordt gereduceerd met behulp van een reductiemiddel, b.v. een metaalhydride zoals lithiumaluminiumhydride of natriumboorhydride, waardoor de alkohol • 35 met formule 8 wordt verkregen.
790 7 3 49 η
V
3
De alkohol met formule 8 wordt omgezet in het halogeen-methylderivaat met formule 9, waarin X een halogeen, bij voorkeur chloor, broom of jood is, door middel van een anorganisch zuurhalogenide, zoals thionylchloride of fosforoxybromide.
5 Het product met formule 2 wordt dan bereid door reactie van de halogeenverbinding met formule 9 met een gesubstitueerd 1-fenyl- 2-{lH-imidazol-1-yl)ethanol met formule 6.
Eet tijdens de reactie gevormde anorganische zuur werd geneutraliseerd met een base, b.v. alkalimetaalhydroxyde, carbonaat, 10 amine, alkoholaat of een andere dergelijke base zoals uit de literatuur bekend.
De verbindingen met de formule 7, die gebruikt worden als uitgangsmateriaal, worden bereid volgens de methode zoals beschreven in J. Med. Chem., Vol. 20, 1001 (1977); idem, Vol. 16 875 (1973), Tetra-15 hedron Letters, 51, 4545 (1977). De verbindingen met formule 6 worden op de eerder vermelde wijze bereid.
De verbindingen met formule 1 en formule 2 vormen zou-ten, die ook deeluitmaken van de uitvinding. Tot de zouten behoren zuur-additiezouten, in het bijzonder de niet-giftige, fysiologisch aanvaard-20 bare zouten. De basen met formule 1 en formule 2 vormen zouten door reactie met één of meer equivalenten van één van de verschillende gebruikelijke anorganische en organische zuren die zuuradditiezouten verschaffen, met inbegrip van b.v. hydrohalogeniden (in het bijzonder hydrochloride en hydrobromide), sulfaat, nitraat, boraat, fosfaat, oxalaat, maleaat, 25 citraat, acetaat, ascorbaat, succinaat, benzeensulfonaat, methaansulfonaat, cyclohexaansulfamaat en tolueensulfonaat. De zuuradditiezouten verschaffen vaak een geschikt middel voor het isoleren of zuiveren van het product, b.v. ‘door het vormen en neerslaan van een zout (dat niet noodzakelijkerwijze niet giftig is) in een geschikt medium, waarin het zout onoplosbaar 30 is, daarna na neerslaan van het zout neutraliseren met een base, zoals bariumhydroxyde of natriumhydroxyde, waardoor de vrije base met formule 1 wordt verkregen. Andere zouten kunnen dan worden gevormd uit de vrije base door reactie met één of meer equivalenten zuur, dat de gewenste zuur-groep bevat.
35 De nieuwe verbindingen met formule 1 en formule 2 en hun 790 7 3 49 4 zouten zijn bruikbaar als anti-fungus en anti-bacteriele middelen, en kunnen worden gebruikt ter bestrijding van infecties in verschillende zoogdiersoorten, zoals muizen, ratten, honden, cavia's, in het bijzonder de infecties tengevolge van organismen zoals Candida albicans, alsmede 5 organismen zoals Trichomonas vaginalis of Trichophyton mentagrophytes.
Een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 en formule 2 of fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen b.v. oraal aan een geïnfecteerd dier worden toegediend, b.v. aan een muis in een hoeveelheid van 5-25 mg/kg/dag in 2 tot 4 onderverdeelde doses. Deze kunnen ge-10 schikt worden geformuleerd in een tablet, capsule of elixer, dat 10-250 mg per dose'ringseenheid bevat, door de actieve stof of stoffen te vermengen met de gebruikelijke excipient, drager, bindmiddel, conserveringsmiddel, smaakstof en dergelijke, zoals vereist door de aanvaarde farmaceutisch praktijk. Bij voorkeur worden ze plaatselijk, b.v. intravaginaal, 15 toegediend in een lotion of een gebruikelijk cremebasis in een concentratie van 0,01-3 gew.% gedurende 3-7 dagen, 2 tot 4x daags.
• De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelich ting van de uitvinding. Daarin zijn de temperaturen in °C.
20 Voorbeeld I
2,4-Dichloor-5-/7~l-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy/-methyl/pyridine, hydrochloride (1:1). a) 2,4-Dichloorpyridin-5-methanol 66 g 2,4-dichloorpyridin-5-carbonzure ethylester {0,3 25 mol) worden opgelost in 120 ml watervrij tetrahydrofuran. Stikstof wordt door de kolf geleid en onder roeren en koelen tot 0° worden 7,12 g lithium-aluminiumhydride in gedeelten toegevoegd teneinde de reactietemperatuur in het traject van 5-10° te houden. Het roeren wordt voortgezet gedurende nog 2 uur terwijl uitwendig met ijswater wordt gekoeld, en men laat het 30 mengsel een nachtlang staan. Onder roeren en koelen van het mengsel met ijswater worden 250 ml zoutzuur (3N) druppelsgewijze toegevoegd, zodat de reactietemperatuur niet boven 5-8° komt. Daarna wordt de zure oplossing in vacuum tot droog ingedampt en het resterende product wordt geextraheerd met 500 ml chloroform. Het chloroformextract wordt behandeld met houtskool, 35 afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt afgedestilleerd waardoor 37,7 g 790 7 3 49 » 5 2,4-dichloorpyridin-5-methanol met smpt. 73-77° worden verkregen.
Het zoutproduct, dat het residu is na extraheren met chloroform, wordt geneutraliseerd met natriumhydroxyde en het zoutmengsel wordt opnieuw geextraheerd met chloroform in een Sexhletapparaat en dat 5 levert een tweede oogst van 5,2 g. Totale opbrengst 49,9 g (80 %). Na omkristalliseren uit hexaan smelt het 2,4 dichloorpyridin-5-methanol bij 82-85°.
- b) 5-Chloormethyl-2,4-dichloorpyridine.
10 20,2 g 2,4-dichloorpyridin-5-methanol (0,11 mol) en 150 ml fosforoxychloride worden 19 uur onder terugvloeien verwarmd. Daarna wordt de overmaat fosforoxychloride in vacuum verwijderd en ijs wordt aan het residu toegevoegd. 5-Chloormethyl-2,4-dichloorpyridine wordt afgefiltreerd, gewassen met water, gedroogd in een esiccator boven P_0_ en 2 o 15 omgekristalliseerd uit hexaan; opbrengst: 17,95 g (83 %), smpt. 55-56°.
c) 2,4-Dichloor-5-/7 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy/-methyl/pyrldine, hydrochloride (1:1).
In een driehalskolf, voorzien van roerder, terugvloei-20 koeler en gastoevoerbuis worden 29,3 g natriumhydroxyde (0,73 mol) en 27 ml water gebracht. Onder doorleiden van stikstof door de kolf wordt de oplossing gekoeld op 45° en daarna worden 7,71 g l-(2,4-dichloorfenyl)- 2-(lH-imidazol-1-yl)ethanol (0,03 mol) / bereid volgens de methode van J. Med_ Chem. 12, 784 (1969)/, 0,5 g benzyltrimethylammoniumchloride en 25 30 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Aan het mengsel, dat wordt opgewarmd op 50°, worden 5,9 g 5-chloormethyl-2,4-dichloorpyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd gedurende 2 uur bij 60°. De afgefiltreerde tweefase oplossing wordt overgebracht in een scheidtrechter, het onderste waterige natriumhydroxyde wordt geextraheerd met 10 ml tetra-30 hydrofuran. De gecombineerde tetrahydrofuranlaag worden behandeld met houtskool en gedroogd door middel van natriumsulfaat. Ether wordt dan toegevoegd aan het tetrahydrofuranextract te-neinde een olieachtig bijproduct te verwijderen. Aan de heldere oplossing van de vrije base wordt alkoholisch zoutzuur druppelsgewijze toegevoegd. Het neergeslagen 2,4-35 dichloor-5-/7 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(IH-imidazol-l-yl)ethoxy7methyl7~ 790 7 3 49 * 6 pyridine, hydrochloride (3,5 g) wordt behandeld met acetonitril. Er wordt een tweede oogst verkregen door verwijderen van de tetrahydrofuran/alkohol-moederloog en behandelen van het residu met acetonitril (3,5 g), smpt.
177°. Totale opbrengst 7 g (52 %). Omkristalliseren uit acetonitril ver-5 hoogt het smpt. tot 181-182°.
Voorbeeld II
2,4-Dichloor-6-methyl-5-/7 l-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethoxY7methyl7pyridine, hydrochloride.
10 Door 0,3 ml 2,4-dichloor-6-methylpyridin-5-carbonzure ethylester te gebruiken in plaats van de 2,4-dichloorpyridin-5-carbonzure ethylester bij de werkwijze volgens voorbeeld I worden 2,4-dichloor-6- methyl-5-/7 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethoxy7methyl7-pyridine en het hydrochloride daarvan, smpt. 225-260°, verkregen, nitraat 15 smpt. 121-122°,
De volgende verdere producten met formule 1 worden verkregen met de methode van voorbeeld I door het ongesubstitueerde of ge-. substitueerde l-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanol met formule 6 te laten reageren met gesubstitueerde of ongesubstitueerde 5-chloormethylpyridine 20 met formule 5a. De substituenten hebben betrekking op de respectieve formules en hebben de eerder genoemde betekenis.
790 7 3 49 'i 7
Voorbeeld R,2 S,3 S4 £5
XXX Η Η Η Η Η H
iv ch3 ch3 -OH Cl H H
V Η H "OCH2H5 -°¾ 2_C1 4-Cl 5 vi c2h5 c2h5 -och3 -ch3 h 4 “Cl VII C2H5 CH3 Br Η η 3-Br VIII H CH3 Η H 2-Br 4-Br IX C2H5 h Br η 3-Br 4-Br X C2H5 η η ch3 η 4-C1 10 XI C2H5 η Cl C2H5 h 2 “Cl XII H CH3 --OC2H5 H 2-CH3 4-CH3 XIII C2H5 C3H? Cl η H 4-och3 XIV C2H5 H Cl η η 2-och3 XV C3H? η -OH η η 3-Cl 15 XVI Cl H Cl H 2-Cl 4-C1 XVii Br CH3 Η Η H 4-C1
XVIII -OCH3 H * Cl Η Η H
XIX -SCH3 H Cl H 2-Cl 4-Cl XX OC2H5 CH3 cl H 3-Cl 4-Cl 20 XXI C2H5 H Cl Cl H 4-Cl XXII C2H5 -SCH3 Η H 2-Cl 4-Cl XXIII C2H5 CH3 Cl η η 4-Cl XXIV H CH3 Br Η H 4-Cl XXV H -OCH3 Η Η H 4-Cl 25 XXVI C2H5 h Cl H 2-Cl 4-Cl XXVII C2H5 Η η CH3 η 4-Br XXVIII Η H cl H 2-Cl 4-Cl XXIX OH CH3 Cl Η H 4-Cl xxx ch3 h -sch3 H h 4-sch3 30 XXXI C2H5 η η η η 4-Cl XXXII C2H5 Η η Η H 4^2¾
XXXIII H -OH Η H 3-Cl H
xxxiv c2h5 ch3 H -OH H h XXXV C2H5 η -OH H 2-Cl 4-Cl
35 XXXVI Η Η Η H 4-OCH3 H
790 7 3 49 8
Voorbeeld R, R„ r, r. r_ r_ - — i —2 —3 —4 —5 —6 XXXVII Cl Η Η Η H 2-SCH3
XXXVIII H Br H Br 4-SCH B
3
XXXIX Η H -OH H 3-OH 5-OH
5 XL C H CH. -OC.H B H 4-C1 2 5 3 4 9 XLI Η H ~OC3E7 H 2-Cl 4-C1 XLII Η Η H -SCH3 2-Cl 4-Cl XLIII Cl H Cl -CH3 H 4-Cl
10 Voorbeeld XLIV
4,6-Djchloor-3-/7 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy7-methyVchinoline, hydrochloride (1:1).
a) 4,6-Dichloorchinoline-3-carbonzure ethylester.
Een mengsel van 45,2 g 6-chloor-4-hydroxychinoline-3-15 carbonzure ethylester (0,18 mol) en 250 ml thionylchloride wordt gedurende . 20 uur onder terugvloeien verwarmd. De overmaat thionylchloride wordt dan verwijderd in vacuum, het residu wordt behandeld met 200 ml water en de ester wordt geextraheerd met ether. Na twee keer wassen van het etherische extract met water wordt dit gedroogd met Na^SO^ en het oplosmiddel wordt 20 afgedestilleerd. De resterende 4,6-dichloorchinoline-3-carbonzure ethylester wordt getritureerd met petroleumether (40-60°), afgefiltreerd en gedroogd. Opbrengst: 45,3 g (93 %); smpt. 87-88°.
b) 4,6-Dichloorchinoline-3-methanol♦ 25 27 g 4,6-dichloorchinoline-5-carbonzure ethylester (0,1 mol) worden opgelost in 600 ml watervrij tetrahydrofuran. Stikstof wordt door de kolf geleid en onder roeren en koelen tot 0° worden 2,4 g lithium-aluminiumhydride beetje bij beetje toegevoegd teneinde de reactietempera-tuur op 0-5° te houden. Het roeren wordt nog 5 uur voortgezet. Daarna 30 worden 2,5 ml water, 2,0 ml waterig natriumhydroxyde (20 %} en opnieuw 9 ml water toegevoegd. De neergeslagen anorganische zouten worden afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt op een roterende verdamper verwijderd.
De verkregen olie wordt opgelost in een kleine hoeveelheid benzeen en in de koelkast beaard. Het uitgekristalliseerde 4,6-dichloorchinoline-3-35 methanol wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat; 790 7 3 49 * 9 opbrengst 12,5 g (55 %) ; sjnpt. 182°.
c) 3-Chloormethyl-4,6-dichinoline.
11,4 g 4,6-dichloorchinoline-3-methanol (0,05 mol) wor-5 den in gedeelten toegevoegd aan 150 ml thionylchloride. Het reactiemengsel laat men 24 uur bij kamertemperatuur staan. Daarna wordt de oplossing af-gefiltreerd en de overmaat thionylchloride wordt op een roterende verdamper verwijderd. Het residu wordt getritureerd met water, af gefiltreerd, opnieuw gewassen met water en gedroogd in een esiccator boven ?2°5 waar“ 10 door 3-chloormethyl-4,6-dichloorchinoline wordt verkregen; opbrengst: 11,5 g (93,5 %); smpt. 102-105°. Omkristalliseren uit cyclohexaan wijzigt het smeltpunt niet.
d) 4,6-Dichloor-3-/7 l-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy/- 15 methyl/chinoline, hydrochloride (1:1).
In een driehalskolf, voorzien van roerder, terugvloei- koeler en gastoevoerbuis worden 1,48 g natriumhydroxyde (0,37 mol) en 25 ml water gebracht. Onder doorleiden van stikstof door de kolf wordt de oplossing gekoeld tot 45° en daarna worden 2,85 g l-(2,4-dichloorfenyl)- 20 2-(lH-imidazol-l-yl)ethanol (0,015 mol) / bereid volgens J. Med. Chem.
Vol. 12_, 784 (1969)7, 0,25 g benzyltrimethylammoniumchloride en 25 ml o tetrahydrofuran toegevoegd. 'Aan het mengsel, dat op 50 wordt verwarmd, wordt een oplossing van 3,6 g 3-chloormethyl-4,6-dichloorchinoline (0,015 mol) in 10 ml tetrahydrofuran toegevoegd uit een voorverwarmde druppel-25 trechter binnen een tijdsduur van 3 min. Het mengsel wordt gedurende 3 uur krachtig geroerd bij 60° met gebruikmaking van een waterbad. Daarna wordt het warme mengsel overgebracht in een scheidtrechter, het onderste waterige natriumhydroxyde wordt geextraheerd met 10 ml tetrahydrofuran.
De gecombineerde tetrahydrofuranlagen worden gedroogd door middel van 30 natriumsulfaat en nadat het oplosmiddel verwijderd is, wordt de resterende olie geextraheerd met ether, behandeld met houtskool en gefiltreerd.
Aan de oplossing van de vrije base wordt druppelsgewijze etherische hydrochloridezuur toegevoegd. Het neergeslagen 4,6-dichloor-3-// 1-(2,4-dichloorfenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy7methyl7chinoline, hydrochloride 35 wordt afgefiltreerd, in de vacuum esiccator gedroogd en omgekristalliseerd 790 7 3 49 10 uit absolute ethanol; opbrengst: 1,9 g {25 %); smpt. 148-150°.
Voorbeeld XLV
4.7- Dichloor-3-/7 l-(2,4-dichloorfenyl).-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy7methyl7-5 chinoline, hydrochloride (1:2) .
a) 4,7-Dichloorchinoline-3-carbonzure ethylester.
Een mengsel van 30 g 7-chloor-4-hydroxychinoline-3-carbon-zure ethylester, smpt. 299-301°, (0,12 mol) en 250 ml fosforoxychloride wordt 4½ uur onder terugvloeien verwarmd. Na verwijdering van de overmaat 10 fosforoxychloride wordt het residu getritureerd met water en opgelost in ether. De etherische oplossing wordt gewassen met waterig natriumcarbo-naat (5 %) en water, gedroogd met natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt verwijderd. De resterende 4,7-dichloorchinoline-3-carbonzure ethylester wordt getritureerd met petroleumether (40-60°), afgefiltreerd en gedroogd; 15 opbrengst: 22 g (68 %); smpt. 81-82°.
b) 4,7-Dichloorchinoline-3-methanol.
. Overeenkomstig de methode van voorbeeld Ib, leveren 21 g 4.7- dichloorchinoline-3-carbonzure ethylester (0,08 mol) in 500 ml water-20 vrij tetrahydrofuran en 1,9 g lithiumaluminiumhydride 8,4 g (46 %) 4,7- dichloorchinoline-3-methanol met smpt. 144-145° (ethylacetaat).
c) 3-Chloormethyl-4,7-dichloorchinoline♦ 8 g 4,7-dichloorchinoline-3-methanol (0,035 mol) en 100 25 ml thionylchloride worden tot reactie gebracht overeenkomstig de methode van voorbeeld Ic, waardoor 7,1 g (82,5 %) 3-chloormethyl-4,7-dichloorchinoline met smpt. 106-107° worden verkregen.
d) 4,7-Dichloor-3-/7 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy7-30 methyl7chinoline, hydrochloride (1:2).
5,2 g 1-(2,4-dichloorfenyl)2-(lH-imidazol-l-yl)ethanol (0,02 mol), opgelost in 45 ml watervrije tetrahydrofuran en 0,8 g natrium-hydride (55-60 %'ige dispersie in minerale olie) worden 4½ uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat de vorming van het natriumzout voltooid is, 35 worden 4,9 g 3-chloormethyl-4,7-dichloorchinoline (0,02 mol) opgelost in 790 7 3 49 11 25 ml watervrije tetrahydrof uran, toegevoegd en het mengsel wordt 4 uur bij 50-60° (badtemperatuurl geroerd. Daarna wordt tetrahydrof uran verwijderd, het residu behandeld met water en geextraheerd met ether. De etherische laag wordt gewassen met water en gedroogd met natriumsulfaat.
5 Toevoegen van etherisch zoutzuur aan de etheroplossing van de base doet het hydrochloridezout neerslaan. Voor zuivering wordt het hydrochloride omgezet in de vrije base en opnieuw geextraheerd en behandeld met etherisch zoutzuur. Omkristalliseren uit ethylacetaat levert 2,1 g (20 %} 4,7-dlchloor-3-// 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy7methyl/-10 chinoline, hydrochloride (1:2} met smpt. 148-149°,
De volgende aanvullende verbindingen met formule 2 worden verkregen volgens d&iethode van voorbeeld XLIV door het ongesubstitueerde of gesubstitueerde 1-fenyl-2-{lH-imidazol-1-yl)ethanol met formule VI te laten reageren met het ongesubstitueerde of gesubstitueerde 3-chloozmethyl-15 chinoline met formule 9» De substituenten hebben betrekking op de respectieve formules.
» 79073 49 7 12
Voorbeeld -i -2 ^ -7 ¾ -10
LXVI HHHHHHHH
xlvii ch3 ch3 H H -OH -OH H H
XLVIII C_H_ H 2-Cl 4-Cl -OC„Hc -CH, Η H
2 5 2 5 3
5 XLIX C H C,H_ H 4-Cl -OCH, CH Η H
2 5 2 5 J 5
L C„Hr CH. H 3-Br Br Η Η H
2 5 3
LI C_H_ CH 2-Br 4-Br Η Η Η H
2 5 3
Lil C2H5 H 3-Br 4-Br Br Η Η H
LUI C-H_ Η H 4-Cl H CH, -OCH, H
2 5 3 3
10 LIV C2H5 Η H 2-Cl Cl C^ -OH H
LV ' -OH CH, 2-CH, 4-CH, -OC Hr Η H -CH, 5o o 2 5 3
LVI C2H5 C3H7 H 4-OCH3 Cl Η Η H
LVII C2H5 Η H 2-OCH3 Cl C^ Η H
LVIII C3H? Η H 3-Cl -OH Η Η H
15 LIX Η H 2-Cl 4-Cl Cl H Cl -OH
LX CH3 CH3 H 4-Cl Η Η Η H
• LXI Η Η Η H Cl Η Η H
LXII Cl H 2-Cl 4-Cl Cl Η Η H
LXIII Cl CH3 3-Cl 4-Cl Cl Η Η H
20 LXIV C2H5 -OH H 4-Cl Cl Η Η H
LXV C2H5 CH3 2-Cl 4-Cl Η Η H Cl
LXVI H -SCH3 H 4_C1 C1 H C2H5 H
LXVII H CH3 H 4-Cl Cl Η H CH3
LXIII -OC h5 CH3 H 4-Cl Br Η Η H
25 LXIX ' “SC2H5 H 2-Cl 4-Cl Cl Η Η H
LXX C_H Η H 4-Br H -SCH Η H
2 5 3
LXXI Η H 2-Cl 4-Cl -SCH3 Η Η H
LXXII -°0½3¾ CH3 H 4~C1 Cl Η Η H
LXXIII CH3 Η H 4-SCH3 -SCH3 Η Η H
30 LXX IV C2H5 Η H 4-Cl I Η Η H
LXXV C2H5 H 3-OH 5-OH -OH Η Η H
LXXVI C2H5 CH3 H 4-Cl Η Η H
LXXVII Η H 2-Cl 4-Cl -OC^^ Η Η - H
LXXVIII C Η H 2-Cl 4-Cl Η Η H -SCH
2 5 4 J
35 LXXIX C Η Η H 4-Cl Cl CH CH --OH
2 5 O J
790 7 3 49
Claims (42)
1. Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinolii^-3-methanolen met formule 1 en formule 2, waarin R^ t/m R^ ieder onafhankelijk wate|£0een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, 5 korte keten alkylthio of hydroxygroep of halogeen zijn, alsmede zuuraddi-tiezouten daarvan.
2. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R2 en beide halogeen zijn.
3. Verbinding. met formule 1 volgens conclusie 1, 10 met het kenmerk, dat R„ en R, beide halogeen zijn. ' 5 o
4. Verbinding volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat ieder halogeen chloor is.
5. Verbinding met formule 1 volgens conèlusie 1, met het kenmerk, dat R, t/m R- allen waterstof, een kortèketen alkylgroep 1 1 o * 15 met 1-4 koolstofatomen of halogeen zijn.
6. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R^ beide waterstof zijn, R2 en R^ beide halogeen zijn, R_ 2-halogeen is,, en Rc 4-halogeen is, alsmede de fysiologisch 5 o aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
7. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R^ beide waterstof zijn, R2 en R^ beide chloor zijn, R_ 2-chloor is en R 4-chloor is. D O
8. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep is, R2 en R^ beide chloor zijn,
9. Het hydroghloridezuuradditiezout van de verbinding volgens conclusie 7.
10. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, 30 met het kenmerk, dat Rg halogeen is.
11. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rg halogeen is.
12. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R5 en Rg beide halogeen zijn.
13. Verbinding volgens conclusie 12, 79073 49 7 met het kenmerk, dat ieder halogeen chloor is.
14. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rr 2-chloor is en 4-chloor is. 0 o
15. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, 5 met het kenmerk, dat de groepen R^ t/m R^g allen waterstof, halogeen, een korte keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn.
16. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ t/m R^g allen waterstof of halogeen zijn.
17. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, 10 met het kenmerk, dat de groepen R^, R^ en R^Q allen waterstof zijn, R^, Rg en Rg allen halogeen zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
18. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^, R^, Rg en R^ allen waterstof zijn, en Rg beide chloor zijn, Rg 2-chloor is en Rg 4-chloor is.
19. Verbinding met formule 2 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R„ , R_, R„ en R„„ allen waterstof zijn, R„ en R„ 1 r' 1 x / y 1U 2 8 beide chloor zijn, Rg 2-chloor is en Rg 4-chloor is.
• 20. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R, t/m R^ ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, 1 b 20 een korte keten alkyl, een korte keten alkoxy, een korte keten alkylthio of hydroxygroep zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
21. Verbinding met formule 2, met het kenmerk, dat R^, Rj/ Rg, Rg, RRg, Rg en R^g ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, een hydroxy, een korte keten alkyl, een korte alkoxy of een korte 25 keten alkylthiogroep zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan.
22. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R. t/m R, ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, 1 o een korte keten alkyl, een korte keten alkoxy, een korte keten alkylthio of hydroxygroep, zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan, met iét kenmerk, 30 dat men een verbinding met formule 6, waarin R_ en R. de bovenstaande 5 6 betekenis hebben, laat reageren met een verbinding met formule 5, waarin X halogeen, bij voorkeur chloor, broom of jood is en R. , R . R_ en R, de 12-9 4 bovenstaande betekenis hebben,
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, 35 dat men een verbinding met formule 5 gebruikt, waarin R^ en R^ beide 790 7 3 49 halogeen zijn.
24. Werkwijze volgens conclusie 22 of 23, met het kenmerk, dat R„ en R„ beide halogeen zijn, ....... 3 O
25 R . en R, _ allen waterstof zijn, R en R beide chloor zijn, R 2-chloor o 10 2 9 -5 is en R,. 4-chloor is. 6
25. Werkwijze volgens conclusie 23 of 24, 5 met het kenmerk, dat ieder halogeen chloor is.
25 R_ waterstof is, R_ 2-chloor is en R- 4-chloor is, alsmede zuuradditie- j 3 O zouten daarvan.
26. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men uitgaat van verbindingen met formule 5 en formule 6, waarin de groepen R, t/m R, ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, of een korte 1 o keten alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn.
27. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 5 en een verbinding met formule 6, waarin respectievelijk R^ en beide waterstof zijn, R2 en R4 beide halogeen zijn, Rg 2-halogeen is en 4-halogeen is,cismede fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
28. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 5 en formule 6, waarin Rj en R^ beide waterstof zijn, R2 en R^.beide chloor zijn, Rj. 2-chloor is en R 4-chloor is. O
29. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, 20 dat men uitgaat van een verbinding met formule 5 en formule 6, waarin R^ een methylgroep is, R^ en R4 chloor zijn, R^ waterstof is, R,_ 2-chloor is en R_ 4-chloor is, alsmede zuuradditiezouten daarvan, o
30 R 2-chloor is en Rc 4-chloor is. 5 o
30. Het hydrochloridezuuradditiezout van de werkwijze volgens conclusie 28.
31. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 2, waarin de groepen R^, R^, Rg, Rg, R^, Rg, Rg en R^Q ieder onafhankelijk waterstof, een halogeen, een korte keten alkyl, een korte alkoxy, korte keten alkylthio of hydroxygroep zijn, alsmede zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6, 30 waarin R_ en Rc de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een verbinding met formule 9, waarin x een halogeen, bij voorkeur chloor, broom of jood is, en R,, R_, R_, R_, R_ en R,n de bovenstaande betekenis- 12/07 1U sen hebben.
32.Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 35 dat men een verbinding met formule 9 gebruikt, waarin Rg halogeen is. 790 73 49 / \ ·
33. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 9 gebruikt, waarin Rg halogeen is.
34. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6 gebruikt, waarin en Rg beide 5 halogeen zijn.
35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6 gebruikt, waarin Rg en Rg beide chloor zijn.
36. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 10 dat men een verbinding met formule 6 gebruikt, waarin Rg 2-chloor is en R 4-chloor is. O
37. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 6 en formule 9 gebruikt, waarin de groepen Rj t/m R1q ieder onafhankelijk waterstof, halogeen of een korte keten 15 alkylgroep met 1—4 koolstofatomen zijn.
38. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, . dat men verbindingen met formule 6 en formule 9 gebruikt, waarin R^ t/m R^g ieder onafhankelijk waterstof of halogeen zijn.
39. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, 20 dat men verbindingen met formule 6 en formule 9 gebruikt, waarin R^, R? en Rj0 allen waterstof zijn en R2, Rg en Rg allen halogeen zijn, aLsmede zuuradditiezouten daarvan.
40. Werkwijze volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 6 en formule 9 gebruikt, waarin R^, R^,
41. Werkwijze volges conclusie 31, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 6 en formule 9 gebruikt, waarin de groepen Rj, R^, Rg en R^g allen waterstof zijn, R^ en Rg beide chloor zijn,
42. Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-methanolen, zoals hierin beschreven, 790 7 3 49 Λ W* R4 Ν R1 jpT ToY CHz-0— CH — CH2— N YYYY i I \ —- R3 x ja C - 0 - korte keten alkyi Re A I . I ÉYRs * 0 3 R10 Ré 1 R5 Γ N R1 RVNX/R' JüjtT JA rTt [ CHrO-CH—CH,—N R* I CH,-0H " ' - V' "M' r3 y xh2~x r3 [ civ- ci r2 5 R* 5a * Ru w Ra I R·} Nr=r\ 3vvY\/n\/ N—CHe-CH— OH JjC^ p R^ ]| j C—0— korte keten alkyl AA s R? R< Ü 7 Rt 6 ' R,0 R“> RS i J Λ ^V^vK/ R’ 3s©C A^öC Ré CHg-OH Ré I CHS—X R^ Ri Rp Rt 8 9 E.R. SQUIBB & SOHS, IïïC., Princeton, Hev Jersey, Ver.St.v.Amerika i 790 7 3 49
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/954,728 US4202985A (en) | 1978-10-25 | 1978-10-25 | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols |
| US95472878 | 1978-10-25 | ||
| US05/954,730 US4191831A (en) | 1978-10-25 | 1978-10-25 | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols |
| US95473078 | 1978-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907349A true NL7907349A (nl) | 1980-04-29 |
Family
ID=27130354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907349A NL7907349A (nl) | 1978-10-25 | 1979-10-03 | Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-methanolen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU5136879A (nl) |
| DE (1) | DE2943151A1 (nl) |
| DK (1) | DK448379A (nl) |
| FR (1) | FR2439781A1 (nl) |
| GB (1) | GB2033384B (nl) |
| HU (1) | HU178748B (nl) |
| IE (1) | IE49081B1 (nl) |
| IT (1) | IT1125592B (nl) |
| LU (1) | LU81814A1 (nl) |
| NL (1) | NL7907349A (nl) |
| NO (1) | NO793411L (nl) |
| SE (1) | SE7908820L (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282230A (en) * | 1979-11-15 | 1981-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them |
-
1979
- 1979-09-28 FR FR7924279A patent/FR2439781A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-02 AU AU51368/79A patent/AU5136879A/en not_active Abandoned
- 1979-10-03 NL NL7907349A patent/NL7907349A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-04 GB GB7934486A patent/GB2033384B/en not_active Expired
- 1979-10-05 IE IE1894/79A patent/IE49081B1/en unknown
- 1979-10-24 IT IT26765/79A patent/IT1125592B/it active
- 1979-10-24 LU LU81814A patent/LU81814A1/fr unknown
- 1979-10-24 HU HU79SU1038A patent/HU178748B/hu unknown
- 1979-10-24 SE SE7908820A patent/SE7908820L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-10-24 NO NO793411A patent/NO793411L/no unknown
- 1979-10-24 DK DK448379A patent/DK448379A/da unknown
- 1979-10-25 DE DE19792943151 patent/DE2943151A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE791894L (en) | 1980-04-25 |
| LU81814A1 (fr) | 1980-01-25 |
| SE7908820L (sv) | 1980-04-26 |
| IT7926765A0 (it) | 1979-10-24 |
| IT1125592B (it) | 1986-05-14 |
| IE49081B1 (en) | 1985-07-24 |
| GB2033384A (en) | 1980-05-21 |
| DE2943151A1 (de) | 1980-05-08 |
| FR2439781A1 (fr) | 1980-05-23 |
| AU5136879A (en) | 1980-05-01 |
| GB2033384B (en) | 1982-08-25 |
| DK448379A (da) | 1980-04-26 |
| HU178748B (en) | 1982-06-28 |
| NO793411L (no) | 1980-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4620007A (en) | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid | |
| US4670444A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| US7671080B2 (en) | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives | |
| US4284629A (en) | Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof | |
| JPS6322076A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH0316344B2 (nl) | ||
| IE56460B1 (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acids,processes for their preparation and antibacterial agents containing them | |
| HU192112B (en) | Process for preparing new 4-oxo-4h-/1/-benzo-pyran-8-yl-alkanecarboxylic acids | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0113092A1 (de) | 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(oxoalkyl)-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
| PL138550B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of theophylline | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05221989A (ja) | 複素環式化合物 | |
| US4273776A (en) | Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones | |
| NL7907349A (nl) | Imidazolylethoxyderivaten van pyridin-5-methanolen en chinoline-3-methanolen. | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| NL8002024A (nl) | 6-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie. | |
| EP0055068A1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| US3818030A (en) | 1-imidazoyl-methanephosphonic acid esters | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| EP0362299A1 (en) | Bicyclic compounds, their use as pharmaceuticals, their preparation, and intermediates useful in their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |