NO793411L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.

Info

Publication number
NO793411L
NO793411L NO793411A NO793411A NO793411L NO 793411 L NO793411 L NO 793411L NO 793411 A NO793411 A NO 793411A NO 793411 A NO793411 A NO 793411A NO 793411 L NO793411 L NO 793411L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
halogen
stated
formula
hydrogen
procedure
Prior art date
Application number
NO793411A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Hoehn
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/954,730 external-priority patent/US4191831A/en
Priority claimed from US05/954,728 external-priority patent/US4202985A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO793411L publication Critical patent/NO793411L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

"Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive iinidazolderivater"

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-(lH-imidazol-l-yl)etoksy-derivater av pyridin-5-metanol-og kinolin-3-metanol-forbindelser, og.syreaddisjonssaltene av disse forbindelser. Disse nye forbindelser har de følgende formler:
Symbolene har i formlene I og II og ellers i
beskrivelsen de følgende betydninger:
R til R kan hver være hydrogen, hydroksy, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller lavere alkyl.
Betegnelsen lavere alkyl omfatter lineære eller forgrende hydrokarboner inneholdende 1 til 7 karbonatomer. Eksempler omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende. Betegnelsen lavere alkoksy og lavere alkyltio omfatter slike lavere alkylgrupper bundet til henholdsvis et oksygen- eller svovel-atom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy,'t-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, isobutyltio,'osv.
I alle disse foretrekkes C-^-C^ lavere alkylgrupper, spesielt<c>r<c>2-
Halogenene er de fire vanlige halogener, idet klor og brom foretrekkes i nevnte rekkefølge. Fortrinnsvis er alle halogener i en enkelt forbindelse like.
Foretrukne forbindelser med formel I og II er de hvor
R"*" til R"*"0 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R til R^ er hydrogen, halogen eller lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer, spesielt de hvor R^ er hydrogen eller C,-C. alkyl,
2 4 5 6 3
R , R , R og R er hver klor, og R er hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel II er de hvor
R"i , R 7 og R nn hver er hydrogen eller halogen, særlig hydrogen;
R^, R^, R^ og R^ er hver hydrogen eller halogen, særlig halogen og spesielt klor, og R 5 og R 6 er bundet til henholdsvis 2- og 4-stilling i fenylringen.
De nye forbindelser med formel I fremstilles ved den følgende serie av reaksjoner.
En pyridin-5-karboksylsyreester med formelen
reduseres ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. et metall-hydrid så som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid6.1., for å danne en alkohol med formelen Alkoholen med formel IV omdannes derefter til halogen-metylderivatet med formel V hvor X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, ved hjelp av et uorganisk syrehalogenid så som tionylklorid, fosforoksybromid osv. Produktet med formel I fremstilles derefter ved omsetning av halogenforbindelsen med formel V med en substituert 1-(feny1)-2-(lH-imidazol-l-y1)etanol med formelen Den uorganiske syre som dannes under omsetningen, nøytraliseres med en base, f.eks. alkalimetallhydroksyd, -karbonat, -amin, -alkoholat eller andre lignende kjente midler.
Forbindelsene med formel III som anvendes som utgangsmaterialer, fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i C. R. Acad. Sei. Hebd., Sei. Ser. C 275 , 1317 (1972); Ree. trav. chim. 65,
129 (1946); Chem. Ber. _9_3, 1848 (1960). Forbindelsene med formel VI som anvendes som utgangsmaterialer, fremstilles ved den generelle metode beskrevet i J. Med. Chem.<_>12, 784 (19.69) .
De nye forbindelser med.formel II fremstilles ved den følgende serie av reaksjoner.
En kinolin-3-karboks.ylsyreester med formelen
reduseres ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. et metall-hydrid så. som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid eller lignende, for å danne en alkohol med formelen Alkoholen med formel VIII omdannes til halogenme ty1-derivatet med formelen
hvor X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, ved hjelp av et uorganisk syrehalogenid så som tionylklorid, fos foroksybromid etc.
Produktet med formel II fremstilles derefter ved omsetning av halogenforbindelsen med formel IX med en substituert 1-(fenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)etanol med formelen
Den uorganiske syre som dannes under omsetningen, nøytraliseres med en base, f .eks. alkalimetallhydroksyd,
-karbonat, -amin, -alkoholat eller lignende kjente baser. Forbindelsene med formel VII som anvendes som utgangsmaterialer, fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 20, 1001 (1977); ibid.,
vol. _16 875 (1973) Tetrahedron Letters, 51, 4545 (1977), etc. Forbindelsene med formel X som anvendes som utgangsmaterialer, fremstilles ved de generelle metoder beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 12, 784 (1969)..
Forbindelsene med formlene I og II danner salter som også kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Saltene omfatter syre-'addisjonssalter, særlig de ugiftige, fysiologisk godtagbare salter. Basene med formlene I og II danner salter ved omsetning med én eller flere ekvivalenter av en hvilken som helst av en rekke forskjellige av de vanlige uorganisk og organiske syrer som danner syreaddis jonssalter, innbefattet f.eks. hy.dro-halogenider, (særlig hydroklorid og hydrobromid) , sulfat, nitrat, borat, fosfat, oksalat, maleat, citrat, acetat, askorbat, succinat, benzensulfonat, metansulfonat, cykloheksansulfamat og toluen-sulfonat. Syreaddisjonssaltene representerer ofte en hensiktsmessig form for isolering eller rensning av produktet, f.eks.
ved å danne og utfelle et salt (som ikke nødvendigvis er ugiftig)
i et passende medium i hvilket saltet er uoppløselig, og efter fraskillelse av saltet foretas nøytralisering med en base så som bariumhydroksyd eller natriumhydroksyd for å danne den frie base med formel I. Andre salter kan derefter dannes fra den frie base ved omsetning med én eller flere ekvivalenter av en syre inneholdende den ønskede syregruppe.
De nye forbindelser med formel I og II og deres salter
er nyttige som anti-fungale og anti-bakterielle midler.og kan anvendes til å bekjempe infeksjoner i forskjellige pattedyr så som
mus, rotter, hunder, marsvin o.l., særlig de som skyldes slike organismer som Candida albicans, så vel som slike organismer som Trichomonas vaginalis eller Trichophyton mentagrophytes. F.eks. kan en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I og II eller fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav administreres oralt til et infisert dyr, f.eks. til en mus, 1 en mengde på ca. 5 til 25 mg pr. kg pr. dag i 2 til 4 oppdelte
doser. Disse kan hensiktsmessig tilberedes som en tablett, kapsel eller eliksir inneholdende ca. 10 til 250 mg .pr. enhets-dose, ved å blande den aktive bestanddel eller de aktive bestand-deler med de vanlige hjelpestoffer, bæremidler, bindemidler, konserveringsmidler, smaksstoffer og lignende, i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Fortrinnsvis administreres de lokalt, f.eks. intravaginalt i en væske eller i et vanlig krem-grunnlag i en konsentrasjon på ca. 0,01 til 3 vekt% over en periode på ca. 3 til 7 dager, 2-4 ganger daglig.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturene er i °C.
E ksempel 1
2 , 4- diklor- 5- [ [ 1- ( 2 , 4- dik- lorfeny 1) - 2- ( lH- imidazol- l- yl) etoksy] - metyl] pyridin- hydroklorid ( 1:1)
a) 2, 4- diklorpyridin- 5- me tanol
66 g 2,4-diklorpyridin-5-karboksylsyre-etyles ter
(0,3 mol) oppløses i 120 ml vannfritt tetrahydrofuran.. Nitrogen føres gjennom kolben, og under omrøring og avkjøling til 0° tilsettes porsjonsvis 7,12 g litiumaluminiumhydrid for å holde reaksjonstemperaturen i området 5-10°. Omrøring, fortsettes i ytterligere 2 timer under utvendig avkjøling med isvann, og blandingen får stå natten over. Under omrøring og avkjøling av blandingen med isvann, tilsettes 250 ml saltsyre (3N) dråpevis slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 5-8°. Den sure oppløsning inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og det gjenværende produkt ekstraheres med 500 ml kloroform. Kloroform-ekstrakten behandles med trekull, filtreres, og oppløsningsmidlet avdes ti Ueres for å gi 37,7 g 2 , 4-diklorpyridin-5-metanol,
sm.p. 73-77°.
Saltproduktet, som er residuet efter eks tråksjonen med kloroform, nøytraliseres med natriumhydroksyd, og saltblandingen ekstraheres igjen med kloroform i et Soxhlet-apparat, hvilket gir en ytterligere porsjon på 5,2 g. Totalt utbytte 42,9 g (80%). Efter omkrystallisering fra heksan smelter 2,4-diklorpyridin-5-metanol ved 82-85°.
b) 5- klormetyl- 2, 4- diklorpyridin
20,2 g 2,4-diklorpyridin-5-metanol (0,11 mol) og
150 ml fosforoksyklorid tilbakeløpsbehandles i 19 timer. Derefter fjernes overskudd av fos foroksyklorid i vakuum, og is settes til residuet. 5-klormety1-2,4-diklorpyridin frafiltreres, vaskes med vann, tørres i eksikator over P2°5°9omkrystalliseres fra heksan; utbytte 17,95 g (83%), sm.p. 55-56°.
c) 2, 4- diklor- 5-[[ 1-( 2, 4- diklorfeny1)- 2-( lH- imidazol- l- yl)-e toksy ] me tyl ] py r i din- hy dr ok lor id ( 1:1)
I en trehalset kolbe utstyrt med rører, tilbakeløps-kjøler og gassinnløpsrør innføres 29,3 g natriumhydroksyd
(0,73 mol) og 27 ml vann. Mens nitrogen føres gjennom kolben, avkjøles oppløsningen til 45°, og derefter tilsettes 7,71 g l--(2, 4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)etanol (0,03 mol)
[fremstilt ved fremgangsmåten ifølge J. Med. Chem. 1_2 , 784 (1969)], 0,5 g benzyltrimetylammoniumklorid og 30 ml tetrahydrofuran. Til blandingen, som oppvarmes til 50°, settes 5,9 g 5-klormetyl-2,4-diklorpyridin, og blandingen omrøres kraftig i 2 timer ved 60°. Den filtrerte to-f ase-oppløsning overføres til en skille trakt-,
og det nedre vandige natriumhydroksydlag ekstraheres med 10 ml tetrahydrofuran. De samlede tetrahydrofuranlag behandles med trekull og tørres ved hjelp av natriumsulfat. Eter settes derefter til tetrahydrofuranekstrakten for å fjerne et olje-aktig biprodukt. Til den klare oppløsning av den frie base settes dråpevis alkoholisk saltsyre. Det utfelte 2,4-diklor-5-[[1-(2,4-diklorfenyl) -2- (lH-imidazol-l-y.1 ) etoksy ]metyl] pyridin-hydroklorid (3,5 g) behandles med acetonitril. En ytterligere porsjon oppnås ved å fjerne tetrahydrofuran/alkohol-moderluten og behandle residuet med acetonitril (3,5 g), sm.p. 177°. Totalt utbytte 7 g (52%). Omkrystallisering fra acetonitril hever smeltepunktet til 181-182°.
Eksempel 2
2, 4- diklor- 6- metyl- 5-[[ 1-( 2, 4- diklorfeny1)- 2-( lH- imidazo1- 1- y1)-etoksy] metyl] pyridin- hydroklorid
Ved å anvende 0,3 ml 2,4-diklor-6-me'tylpyridin-5-karboksylsyre-etylester istedenfor 2,4-diklorpyridin-5--karboksylsyre-etylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1,
får man 2,4-diklor-6-metyl-5-[[1-(2,4-diklorfeny1)-2-(lH-imidazol-l-yl) etoksy ] metyl] pyridin • og dets hydroklorid, sm.p. 225-260°, nitrat sm.p. 121-122°.
De følgende ytterligere produkter med formel C fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved at den usubstituerte eller substituerte l-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-e.tanol med formel A omsettes med det usubs ti tuer te eller substituerte 5-klormetylpyridin med formel B. Substituentene refererer til de. respektive formler.
E ksempel 44
4, 6- diklor- 3-[[ 1-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-( lH- imidazol- 1- yl) etoksy]-metyl] kinolin- hydroklorid ( 1:1)
a) 4, 6- diklorkinolin- 3- karboksylsyre- etyles ter
En blanding av 45,2 g 6-klor-4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre-etylester (0,18 mol) og 250 ml tionylklorid tilbakeløpsbehandles i 20 timer. Overskudd av- tionylklorid fjernes derefter i vakuum, residuet behandles med 200 ml vann,,
og esteren ekstraheres med eter. Efter vasking av eterekstrakten to ganger med vann, tørres den med Na2S0^, og oppløsningsmidlet avdestilleres . Den gjenværende 4 , 6-diklorki.nolin-3-karboksylsyre-etylester utgnies med petroleter (40-60°), filtreres og tørres. Utbytte: 45,3 g (93%), sm.p. 87-88°.
b) 4, 6- diklorkinolin- 3- metanol
27 g 4,6-diklorkinolin-5-karboksylsyre-etylester (0,1 mol)
oppløses i 600 ml vannfritt tetrahydrofuran. Nitrogen føres gjennom kolben, og under omrøring og avkjøling til 0°, tilsettes 2,4 g litiumaluminiumhydrid gradvis for å holde reaksjonstemperaturen ved 0 til +5°. Omrøring fortsettes i ytterligere 5 timer. Derefter tilsettes 2,5 ml vann, 2,0 ml vandig natriumhydroksyd (20%) og igjen 9 ml vann. De utfelte uorganiske salter frafiltreres, og oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av en rotasjonsinndamper. Den resulterende olje oppløses i en liten mengde benzen og oppbevares i kjøleskap. Den krystalliserte 4,6-diklorkinolin-3-metanol frafiltreres og omkrystalliseres fra etylacetat; utbytte: 12,5 g (55%), sm.p. 182°.
c) 3- klormety1- 4, 6- dikiorkinolin
11,4 g 4,6-diklorkinolin-3-metanol (0,05 mol) settes
porsjonsvis til 150 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen får stå i 24 timer ved romtemperatur. Derefter filtreres oppløsningen, og overskudd av tionylklorid fjernes ved hjelp av en rotasjonsinndamper. Residuet utgnies med vann, frafiltreres, vaskes igjen med vann og tørres i en eksikator over ?2®5^or ^ ^ 3-klormetyl-4,6-diklorkinolin; utbytte: 11,5 g (93,5%), sm.p. 102-105°. Omkrystallisering fra cykloheksan forandrer ikke smeltepunktet.
d) 4, 6- diklor- 3-[[ 1-( 2, 4- diklorfonyl)- 2-( lH- imidazol- l- yl)-etoksy] metyl] kinolin- hydroklorid ( 1:1)
■ I en trehalset kolbe, utstyrt med rører, tilbakeløps-kjøler og gassinnløpsrør, innføres 14,8 g natriumhydroksyd (0,37 mol) og 25 ml vann. Mens nitrogen føres gjennom kolben avkjøles oppløsningen til 45°, og derefter tilsettes 3,85 g 1-(2',4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl) etanol (0,015 mol)
[fremstilt i henhold til J. Med. Chem., vol. 12, 784 (1969)], 0,25 g benzyltrimetylammoniumklorid og 25 ml tetrahydrofuran.
Til blandingen, som oppvarmes til 50° settes en oppløsning av
3,6 g 3-klormety1-4,6-diklorkinolin (0,015 mol) i 10 ml tetra-hydrof uran fra en for-oppvarmet dryppetrakt i løpet av 3 minutter. Blandingen omrøres kraftig i 3 timer ved 60° under anvendelse
av et vannbad. Derefter overføres den varme blanding til en skilletrakt, og det nedre, vandige natriumhydroksydlag ekstraheres med 10 ml tetrahydrofuran. De samlede tetrahydrofuranlag tørres ved hjelp av natriumsulfat, og efter at oppløsningsmidlet er fjernet, ekstraheres den gjenværende olje med eter,
behandles med trekull og filtreres. Til oppløsningen av fri base settes dråpevis eterisk saltsyre. Det utfelte 4,6-diklor-3-[[1-(2,4-diklorfeny1-2-(lH-imidazol-l-yl)etoksy]me tyl]kinolin-hydroklorid frafiltreres, tørres i vakuumeksikator og om-'krystalliseres fra absolutt etanol; utbytte: 1,9 g (25%),
sm.p. 148-150°.
Eksempel 4 5
4,7-diklor-3-[[1-(2,4-diklorfeny1)-2-(lH-imidazol-l-y1)etoksy]-me ty1] kinolin- hydroklorid ( 1:2)
a) 4, 7- diklorkinolin- 3- karboksylsyre- e tyles ter
En blanding av 30 g 7-klor-4-hydroksy-kinolin-3-karboksylsyre-etylester, sm.p. 299-301° (0,12 mol) og 250 ml fosforoksyklorid tilbakeløpsbehandles i 4,5 timer. Efter fjernelse av overskudd av fosforoksyklorid utrøres residuet med vann og oppløses i eter. Eteroppløsningen vaskes med vannfritt natrium-karbonat (5%) og vann, tørres med natriumsulfat, og oppløsnings-midlet fjernes. Den gjenværende 4 ,7-diklorkinolin-3-karboksylsyre-etylester utgnies med petroleter (40-60°), frafiltreres og tørres;
utbytte: 22 g (68%), sm.p. 81-82°.
b) 4 , 7- diklorkinolin- 3- metanol
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel lb, gir
21 g 4,7-diklorkinolin-3-karboksylsyre-etyles ter (0,08 mol) i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran og 1,9 g litiumaluminiumhydrid 8,4 g (46%) 4,7-diklorkinolin-3-metanol; sm.p. 144-145° (etylacetat).
c) 3- klormetyl- 4, 7- diklorkinolin
8 g 4,7-diklorkinolin-3-metanol (0,035 mol) og 100 ml
tionylklorid omsettes ved fremgangsmåten ifølge eksempel lc for å gi 7,1 g (82,5%) 3-klormety1-4,7-diklorkinolin, sm.p. 106-107°.
d) 4, 7- diklor- 3- [ [ 1-( 2, 4- diklorfeny1)- 2-( lH- imidazol- l- y1) etoksy]-me tyl] kinolin- hydroklorid ( 1:2)
5,2 g 1-(2 , 4-diklorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl) etanol.
(0,02 mol) oppløst i 45 ml vannfritt tetrahydrofuran og 0,8 g natriumhydrid (55-60% dispersjon i mineralolje) omrøres i 4,5 timer ved romtemperatur. Efter at natriumsaltdannelsen er fullstendig, tilsettes 4,9 g 3-klormety1-4,7-diklorkinolin (0,02 mol) oppløst i. 25 ml vannfritt tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved 50-60° (badtemperatur) i 4 timer. Tetrahydrofuranet fjernes derefter, residuet behandles med vann og ekstraheres med eter. Eterlaget vaskes med vann og tørres med natriumsulfat. Tilsetning av eterisk saltsyre til eteroppløsningen av basen fører til ut-felning av hydrokloridsaltet. For rensning omdannes hydrokloridet til den frie base og ekstraheres igjen og behandles med eterisk saltsyre. Omkrystallisering fra etylacetat gir 2,1 g (20%) 4,7-diklor-3-[[1-(2,4-diklorfenyl)-2-(IH-imidazol-l-y1)etoksy]-me ty1]kinolin-hydroklorid (1:2), sm.p. 148-149°.
De følgende ytterligere produkter med formel D fremstilles ved fremgangsmåten ifølge eksempel 44 ved at den usubstituerte eller substituerte l-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)etanol med formel E omsettes med det usubstituerte eller substituerte 3-klormetylkinolin med formel F. Substi tuen tene refererer til de respektive formler.

Claims (21)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R"'" til R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, hydroksy eller halogen; og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R 5 og R 6 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, og R 1, R 2 , R 3 og R 4 har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 4 karakterisert ved at R og R hver er halogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert , ved at R og R hver er. halogen.
4. Fremgangsmåte som angitt, i krav 2, karakterisert ved at hvert halogenatom er klor.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at hvert halogenatom er klor.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R^ til R^ hver er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller halogen.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 13 karakterisert ved at R og R hver er hydrogen, R og R hver er halogen, R5 er 2-halogen, og R^ er 4-halogen, og fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R og R <3> hver er hydrogen, R <2> og R hver er klor, R^ er 2-klor og R^ er 4-klor.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 1 2 4 karakterisert ved at R er metyl, R og R er 3 5 6 klor, R er hydrogen, R er 2-klor, R er 4-klor, og syreaddis jonssaltene derav.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav. 8, karakterisert ved at hydroklorid-syreaddisjons-saltet fremstilles.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med. formelen:
hvor R1, R <2> , R <5> , R <6> , R <7> , R <8> , R9 og R10 hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, hydroksy eller halogen; og syreaddisjonssaltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
.hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, og r\ R <2> , R <7> , R <8> , R <9> og har de ovenfor angitte betydninger.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R 8 er halogen.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ' ved at R 9 er halogen.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R og R hver er halogen.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at hvert halogenatom er klor.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R er 2-klor og R^ er 4-klor.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R" <*> " til R <10> hver er hydrogen, halogen eller C^-C^ lavere alkyl.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R <1> til R <10> hver er hydrogen eller halogen.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at r\ R7 og R"^ hver er 2 5 6 hydrogen, og R , R og R hver er halogen, og syreaddisjonssaltene derav.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 1.1, karakterisert ved at r\ R , R og R^ liver er hydrogen, R2 og R9 hver er klor, R^ er 2-klor og R er 4-klor.
21. Fremgangsmåte, som angitt i krav 11, 17 9 10 karakterisert ved at R , R , R og R hver er hydrogen, R2 og R8 hver er klor, RJ er 2-klor og R^ er 4-klor.
NO793411A 1978-10-25 1979-10-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. NO793411L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/954,730 US4191831A (en) 1978-10-25 1978-10-25 Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols
US05/954,728 US4202985A (en) 1978-10-25 1978-10-25 Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO793411L true NO793411L (no) 1980-04-28

Family

ID=27130354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793411A NO793411L (no) 1978-10-25 1979-10-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.

Country Status (12)

Country Link
AU (1) AU5136879A (no)
DE (1) DE2943151A1 (no)
DK (1) DK448379A (no)
FR (1) FR2439781A1 (no)
GB (1) GB2033384B (no)
HU (1) HU178748B (no)
IE (1) IE49081B1 (no)
IT (1) IT1125592B (no)
LU (1) LU81814A1 (no)
NL (1) NL7907349A (no)
NO (1) NO793411L (no)
SE (1) SE7908820L (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282230A (en) * 1979-11-15 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them

Also Published As

Publication number Publication date
GB2033384B (en) 1982-08-25
LU81814A1 (fr) 1980-01-25
HU178748B (en) 1982-06-28
IT7926765A0 (it) 1979-10-24
GB2033384A (en) 1980-05-21
NL7907349A (nl) 1980-04-29
FR2439781A1 (fr) 1980-05-23
DE2943151A1 (de) 1980-05-08
DK448379A (da) 1980-04-26
IE791894L (en) 1980-04-25
AU5136879A (en) 1980-05-01
IE49081B1 (en) 1985-07-24
IT1125592B (it) 1986-05-14
SE7908820L (sv) 1980-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU699354B2 (en) Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives useful as anti-inflammatory agents or in the treatment of osteoporosis
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
DD215546A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
PL101468B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych
US4062966A (en) 1-Aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
JPS6253504B2 (no)
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
KR870000358B1 (ko) 트리아졸 항진균제의 제조방법
CN107074873A (zh) 作为抗癌药的7‑(吗啉基)‑2‑(N‑哌嗪基)甲基噻吩并[2，3‑c]吡啶衍生物
IE48820B1 (en) Imidazolyl vinyl ethers having fungicidal and bactericidal activity
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
CZ2003809A3 (cs) Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR20150134731A (ko) 오로라 키나아제 억제 활성을 갖는 신규한 트리아졸일살리실아마이드 유도체
NO793411L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4273776A (en) Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4202985A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols
CN108558833A (zh) 吡唑醇类化合物、其药物组合物及其在药物中的应用
US3752820A (en) Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
IE51951B1 (en) Pyrazoline derivatives
PT889891E (pt) Derivados de 4-¬(tien-2-il)metil}imidazole com actividade agonista de alfa2-adrenorreceptores