DE2943151A1

DE2943151A1 - Imidazolylaethoxyderivate von 5-methylpyridinen und 3-methylchinolinen

Info

Publication number: DE2943151A1
Application number: DE19792943151
Authority: DE
Inventors: Hans Hoehn
Original assignee: Heyden Von GmbH
Current assignee: Heyden Von GmbH
Priority date: 1978-10-25
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1980-05-08
Also published as: GB2033384B; LU81814A1; HU178748B; IT7926765A0; NO793411L; GB2033384A; NL7907349A; FR2439781A1; DK448379A; IE791894L; AU5136879A; IE49081B1; IT1125592B; SE7908820L

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Niederalkyl-" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Der Ausdruck "Niederalkoxy-" und "Niederalkylthio" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, A'thoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, A'thylthio-, Propylthio-, Butylthio- oder Isobutylthiogruppe. In all diesen Niederalkylresten sind C_1-.-Reste bevorzugt; besonders bevorzugt sind C --Reste.

Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodaconie; chlor- und Bromatome sind in dieser Reihenfolge bevorzugt. Vorzugsweise sind alle Halogenatome in einer Verbindung gleich.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R bis R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R bis R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest

*5 A C C

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R , R , R und R je ein Chloratom und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

0300 1 9/0817

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R , R und R je ein Wasserstoff- oder Halogen-

2 8 9 6 atom, insbesondere ein Wasserstoffatom, R , R , R und R je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein HaIogenatom und besonders bevorzugt ein Chloratom bedeuten, und die Reste R und R in der 2- bzw. 4-Stellung des Phenylrings vorliegen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nacU folgenden Verfahrensstufen hergestellt:

Ein Pyridin-5-carbonsüuroGster der allgemeinen Formel Vl

(VI)

-O-Niederalkyl

wird mittels eines Reduktionsmittels, beispielsweise einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, zu dem Alkohol der allgemeinen Formel VII reduziert,

(VII)

CH₂-OH

Der Alkohol der allgemeinen Formel VII wird anschließend in sein Halogenmethylderivat der allgemeinen Formel IV

(IV)

030019/0817

Γ "I

29Α3151 in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Bromoder Jodatom bedeutet, mittels eines anorganischen Säurehalogenids, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxidbromid überführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird dann durch Umsetzen der Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem substituierten 1-(Phenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthanol der allgemeinen Formel III
10

(III)

hergestellt.

Die bei dieser Reaktion freiwerdende anorganische Säure wird durch eine Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -amin oder -alkohola^ neutralisiert.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nacl·. bekannten Verfahren hergestellt werden (CR. Acad. Sei. Hebd. , Sei. Ser. C 275 (1972), S. 1317; Rec.trav.chim, Bd. 65 (194 6), S. 129; Chem. Ber. Bd. 93 (1960), S. 1848). Die im vorstehenden Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem in J. Med. Chem. Bd. 12 (1969), S. 784 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach

folgenden Verfahrensstufen hergestellt: 35

0300 1 9/0817

Ein Chinolin-a-carbonsäureeater der allgemeinen Formel V III

(VIII)

C-O- Niederalkyl

ii

wird mittels eines Reduktionsmittels, beispielsweise einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, zu dem Alkohol der allgemeinen Formel IX reduziert.

(IX)

CH₂-OH

Der Alkohol der allgemeinen Formel Lv wird mit einem anorganischen Süurehalogenid, wie Thionylchlorid oder fhosphoroxybromid, in sein halogsnmethylderivat der allgemeinen Formel V

(V)

iiberfünrt, in der X ein halogenatoin, vorzugsweise ein Chlor-, Erom- oder Jodatom bedeutet.

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- ίο - 29Α31

Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzen der Halogenverbindung der allgemeinen Formel V mit einem substituierten 1-(Phenyl)-2-(iH-imidazol-1-yl) äthanol der allgemeinen Formel X hergestellt.

Die bei der Umsetzung freiwerdende anorganische Säure wird durch eine Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -amin oder -alkohola^ neutralisiert.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach bekannten Methoden hergestellt werden (siehe Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 20 (1977)₍ S. 1001; und Bd. 16 (1973), S. 875 und Tetrahedron Letters, Bd. 51 (1977), S. 4545). Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können nach dem in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 12 (1969), S. 784, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II bilden Salze mit Säuren durch Umsetzen mit einem oder mehr Äquivalenten einer anorganischen oder organischen Säure. Beispiele für erfindungsgemäße Säureadditionssalze sind Hydrohalogenide (insbesondere Hydrochlorid und Hydrobromid), Sulfate, Acetate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Maleate, Citrate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Die Säureadditionssalze sind häufig ein geeignetes Mittel zum Isolieren und Reinigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man das Salz in einem geeigneten Medium, in dem es unlöslich ist, ausfällt, abtrennt und durch Zusatz einer Base,

030019/0817

wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid wieder neutralisiert, wobei die freie Base der allgemeinen Formel I erhalten wird. Anschließend können aus dieser freien Base durch Umsetzen mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Säure die erwünsch

5 ten Säureadditionssalze hergestellt werden.

Jie neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und II und ihre Salze zeigen fungizide und bakterizide Wirkung. Si«a finden Verv/endung bei der Bekämpfung von Infektionen, die insbesondere durch Candida albicans, Trichomonas vaginalis oder Trichophytoη mentagrophytes verursacnt wurden.

Beispiele für Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln oder Elixiere, die jeweils etwa 10 bis 250 mg Wirkstoff enthalten; die Konfektionierung kann mit üblichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Konservierungsmitteln und Geschmackszusätzen erfolgen. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise lokal, beispielsweise mittels einer Lotion oder Creme in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent 2 bis 4 mal täglich

während einer Dauer von etwa 3 bis 7 Tagen. 25

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,4-Dichlor-5- f [ 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyli-pyridin-hydrochlorid (1 ; 1)

a) Herstellung von 2,4-Dichlorpyridin-5-methanol

66 g (0,3 Mol) 2,4-Dichlorpyridin-5-carbonsäureäthylester werden in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Stickstoffstrom und Rühren wird die Lösung auf 0⁰C

werden

abgekühlt und 7,12 g Lithiumaluminiumhydrid/portionsweise

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so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 5 bis 10⁰C gehalten wird. Anschließend wird weitere 2 Stunden in einem Eiswasserbad gerührt und das Gemisch über Nacht stehengelassen. Während das Reaktionsgemisch weiter gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird, werden 250 ml 3 η Salzsäure tropfenweise so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5 bis 8°C ansteigt. Die saure Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Holzkohle behandelt, abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 37,7 g 2,4-Dichlorpyridin-5-methanol vom F. 73 bis /7°C erhalten.

Das Salz dieser Verbindung, das nach dem Extrahieren mit Chloroform im Rückstand bleibt, wird mit .iatriumiiyciroxid neutralisiert und das Salzgemisch wiederum mit Chloroform in einem Soxhlet-Apparat extrahiert. Es werden weitere 5,2 g Rohprodukt erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 42,9 g (80 % d. Th.). Nach dem Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das 2,4-Dichlorpyridin-5-methanol bei 82 bis 3 5°C.

b) Herstellung von 5-Chlormethyl-2,4-dichlorpyridin

20,2 g (0,11 Mol) 2,4-Dichlorpyridin-5-methanol und 150 ml Phosphoroxychlorid werden 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Überschuß an Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Eis versetzt. Das 5-Chlormethyl-2,4-dichlorpyridin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Es werden 17,95 g (83 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 55 bis 56°C erhalten.

c) Herstellung von 2,4-Dichlor-5- {[ 1 -(2,4-dichlorphenyl)-

2- (1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl}-pyridin-hydrochlorid (1:1)

In einem Dreihalskolben mit ölrührstab, Rückflußkühler und L

03 0 019/0817

, Gaseinlaßrohr werden 29,3 g (0,73 Mol) Natriumhydroxid und 27 ml Wasser vorgelegt. Die Lösung wird unter Stickstoffstrom auf 45°C abgekühlt und anschließend mit 7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol (hergestellt nach dem in J.Med. Chem. Bd. 12 (1969), S. 784 beschriebenen Verfahren), 0,5 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf 50°C erwärmt, mit 5,9 g 5-Chlormethyl-2,4-dichlorpyridin versetzt und 2 Stunden bei 60°C kräftig gerührt. Die zweiphasische Lösung wird abfiltriert und mit einem Scheidetrichter getrennt. Die untere, wäßriges Natriumhydroxid enthaltende Schicht wird mit 10 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuranschichten werden mit Aktivkohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Tetrahydrofuranextrakt wird mit Diäthyläther versetzt, um das ölige Nebenprodukt zu entfernen. Die klare Lösung der freien Base wird tropfenweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure ir. Alkohol versetzt. Der ausgefällte Niederschlag von 3,5 g 2,4-Dichlor-5- f[ 1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H) imidazol-1-yl)-äthoxy]-methylj'-pyridin-hydrochlorid wird mit Acetonitril behandelt. Weitere 3,5 g werden durch Entfernen der Tetrahydrofuran/Alkohol-Mutterlauge und anschließende Behandlung des Rückstands mit Acetonitril erhalten (F. 177°C). Die Gesamtausbeute beträgt 7 g (52 % d. Th.).

Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril wird die Titelverbindung mit einem F. von 181 bis 182°C erhalten.

Beispiel 2

2,4-0101-110^6-1116^1-5- {[ 1 - (2,4-dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methylj-pyridin-hydrochlorid

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1 0,3 ml 2,4-Dichlor-6-methylpyridin-5-carbonsäureäthylester anstelle von 2,4-Dichlorpyridin-5-carbonsäureäthylester ein, so wird das 2,4-Dichlor-6-methyl-5- {[ 1 -(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl}-pyridin und sein Hydrochlorid vom F. 225 bis 26O°C erhalten. Das Nitrat schmilzt bei

121 bis 122°C.

0300 19/081 7

j In den folgenden Beispielen wird ein unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenyl-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthanol der allgemeinen Formel A mit einem unsubstituierten oder substituierten 5-Chlormethylpyridin der .allgemeinen Formel B gemaß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel C umgesetzt.

N~\

j N-CH-CH-OH

(A)

-4 . N .. R

CH_—O-CH -CH- N

Of*⁵

(B)

(C)

0300 1 9/08 17

- 15 -

«I χ a

,-ί ,—) ^l U U4 ι—I ·—I

u u a a Quu

ι ι ι ι iii

«a· «· ro τ τ rr cn

ro X

S 8 I I

«I =

U	CS	ca	U	X
I	I	I	I
CN X	X CN	ro χ	X (N

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X X ro £^

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ro I δ O O U

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XU X U U O X

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ro X X ro UU

in in in in in m ro XX XXX X X CN CN CN CN CN CN

uxuuxuuuxu

c,

T-

cc

ΓθττιηνθΡ~οοσ>θΉ cn ro

03 0 019/0817

Beispiel

14 15 16 17 18 19

<~? ²⁰

O 21

.1* 22

23

24

_» 25

26 27 28 29 30 31

R	R	3 R	4 R	5 R_	6 R
^C2^H5	H	Cl	H	H	2-OCll
^C3^H7	H	-OH	H	II	3-Cl
Cl	H	Cl	H	2-Cl	4-Cl
Br	CH	H	H	H	4-Cl
-OCH₃	H	Cl	H	II	H
-SCH₃	H	Cl	H	2-Cl	4-Cl
OC₂H₅	CH₃	Cl	H	3-C.l	4-Cl
C H 2 5	H	Cl	Cl	II	4-Cl
	-SCH	H	H	2-Cl	4-Cl
C₂H₅	CH₃	Cl	H	II	4-Cl
H	CH₃	Br	II	H	4-Cl
H	-OCH	H	H	H	4-Cl
^C2^H5	H	Cl	H	2-Cl	4-Cl
c₂"₅	H	H	^CH3	H	4-Br
H	H	Cl	H	2-Cl	4-Cl
OH	CH₃	ei	II	H	4-Cl
CH₃	H	-SCH₃	H	II	4-SCH
C, H	H	Il	H	H	4-Cl

GJ O O

Beispiel	R^	R^	R^	rI	rI	R*
32	^C2^H5	H	H	H	II	4-C H
33	H	-OH	II	H	3-Cl	H
34	^C2^H5	CH₃	H	-OH	II	H
35	^C2^H5	H	-OH	H	2-Cl	4-Cl
36	H	H	H	H	4-OCH₃	H
37	Cl	H	H	H	II	2-SCH
38	H	Br	H	Br	4-SCH	H
39	H	H	-OH	H	3-OH	5-OH
40	^C2^H5	CH₃	-OC₄H₉	H	H	4-Cl
41	H	H	-OC₃H₇	H	2-Cl	4-Cl
42	H	H	II	-SCH -CH	2-Cl	4-Cl
43	Cl	H	Cl	II	4-Cl

Γ Π

¹ Beispiel 44

4,6-Dichlor-3-/[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-

äthoxy]-methyl!-chinolin-hydrochlorid (1:1)

a) Herstellung von 4,S-Dichlorchinolin-S-carbonsäure-

5 äthylester

Ein Gemisch von 45,2 g (0,18 Mol) 6-Chlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäureäthylester und 250 ml Thionylchlorid wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Überschuß Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 200 ml Wasser behandelt und der Ester mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das

wird
Lösungsmittel/abdestilliert. Der zurückbleibende 4,6-Di-

chlorchinolin-B-carbonsäureäthylester wird mit Petroläther (40 bis 60 C) digeriert, filtriert und getrocknet. Es werden 45,3 g (93 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 87 bis 88°C erhalten.

b) Herstellung von 4,6-Dichlorchinolin-3-methanol

27 g (0,1 Mol) 4,ö-Dichlorchinolin-S-carbonsäureäthylester werden in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Stickstoffstrom, Rühren und Kühlen auf 0°C werden

" 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in solchen Mengen zugegeben, daß die Reaktionstemperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Anschließend wird weitere 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2,5 ml Wasser, 2,0 ml 20prozentige Natronlauge und nochmals 9 ml Wasser werden die ausgefällten anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Drehverdampfer abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in wenig Benzol aufgelöst und im Kühlschrank belassen. Jas auskristallisierte 4,6-Dichlorchinolin-3-methanol wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert· Es werden

12,5 g (55 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 182°C erhalten.

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^Γ " ¹⁹ " 29A3 1

c) Herstellung von 3-Chlormethyl-4,6-dichlorchinolin

11,4 g (0,05 Mol) 4,G-Dichlorchinolin-B-methanol werden portionsweise zu 150 ml Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird die Lösung abfiltriert und der Überschuß Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser digeriert, abfiltriert, nochmals mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 11,5 g (93,5 % d. Th.)

3-Chlormethyl-4,6-dichlorchinolin vom F. 102 bis 105°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan ist der Schmelzpunkt des Produktes unverändert.

d) Herstellung von 4,6-Dichlor-3- £[1 -(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl}-chinolin-hydrochlorid (1;1)

In einem Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr werden 14,8 g (0,37 Mol) Natriumhydroxid und 25 ml Wasser vorgelegt. Die Lösung wird unter Stickstoffstrom auf 45 C abgekühlt und anschließend mit 3,85 g (0,015 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-iraidazol-1-yl)-äthanol (hergestellt nach dem in J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 784 beschriebenen Verfahren), 0,25 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf 50 C erwärmt und mit einer Lösung von 3,6 g (0,015 Mol) 3-Chlormethyl-4,6-dichlorchinolin in 10 ml Tetrahydrofuran aus einem vorgewärmten Tropftrichter innerhalb 3 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Erwärmen auf 60 in einem Wasserbad kräftig gerührt. Anschließend wird das warme Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gegeben und die untere wäßrige Natriumhydroxidlösung mit 10 ml Tetrahydrofuran extrahiert.

Die vereinigten Tetrahydrofuranschichten werden über Natriumwird sulfat getrocknet und das Lösungsmittel/entfärbt. Der ölige

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Γ Π

! Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Die die freie Base enthaltende Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte 4,6-Dichlor-3-/[ 1 -(2 ,4-dichlorphenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy] methylj-chinolin-hydrochlorid wird abfiltriert, in einem üxsiki;ator unter vermindertem Druck getrocknet und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,9 g (25 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 148 bis 150°C er- ^q halten.

Beispiel 45

4,7-DiChIOr-S-f[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl^-chinolin-hydrochlorid (1:2) ^a^ Herstellung von 4,7-Dichlorchinolin-3-carbonsäureäthylester

Ein Gemisch von 30 g (0,12 Mol) 7-Chlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 299 bis 301°C und 250 ml Phosphoroxychlorid werden 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren von überschüssigem Phosphoroxychlorid wird der Rückstand mit Wasser digeriert und in Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der zurückbleibende 4,V-Dichlorchinolin-S-carbonsäureäthylester mit Petroläther (40 bis 60°) digeriert, abfiltriert und getrocknet. Es werden 22 g (68 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 81 bis

30 82°C erhalten.

b) Herstellung von 4,7-Dichlorchinolin-3-methanol

21 g (0,08 Mol) 4,7-Dichlorchinolin-3-carbonsäureäthylester in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden gemäß dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren mit 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid hydriert. Nach dem Umkristallisieren aus

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! Äthylacetat werden 8,4 g (46 % d. Th.) 4,7-Dichlorchinolin-3-methanol vom F. 144 bis 145°C erhalten.

c) Herstellung von 3-Chlormethyl-4,7-dichlorchinolin

8 g (0,035 Mol) 4,7-Dichlorchinolin-3-methanol und 100 ml Thionylchlorid werden gemäß dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren behandelt. Es werden 7,1 g (82,5 % d. Th.) 3-Chlormethyl-4,7-dichlorchinolin vom F. 106 bis 107⁰C erhalten.

d) Herstellung von 4,7-DiChIOr-S- fli-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methylj-chinolin-hydrochlorid (1:2)

5,2 g (0,02 Mol) 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol werden in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,8 g Natriumhydrid (eine 55 bis 60prozentige Dispersion in Mineralöl) 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Bildung des Natriumsalzes wird das Reaktionsgemisch mit 4,9g (0,02 Mol) 3-Chlormethyl-4,7-dichlorchinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei einer Wasserbadtemperatur von 50 bis 60 C gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird die Base in Form ihres Hydrochloridsalzes ausgefällt. Zur Reinigung wird das Salz wiederum in die freie Base überführt, extrahiert und nochmals mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 2,1 g (20 % d. Th.) 4,7-Dichlor-3-{[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-rnethyl}- chinolin-hydrochlorid (1:2) vom F. 148 bis 149°C erhalten.

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In den folgenden Beispielen wird ein unsubstituiertes oder
substituiertes i-Phenyl-2-(1H-imidazol~1-yl)-äthanol der
allgemeinen Formel E mit einem unsubstituierten oder substituierten 3-Chlormethylchinolin der allgemeinen Formel F gemäß den in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel D umgesetzt.

N-CH -CH-OH

.10

R⁷ k²

(E)

(F)

(D)

0300 19/08 17

to
ο

cn

Beispiel	R	R	3	H
46	H	I.
47	^CT3	CH₃	H
48	C H	H	H
	2 5		CH.
49	^C2^H5	^C2^H5
50	^C2^H5	CH₃
51	C H₁.	CH
	2 5
52	C H
	2 5
53	^C2^H5
54	^C2^H5
55	-OH

2-Cl

2-Br

3-Br

2-CIL

4-Cl

3-Br

4-Br

4-Cl

2-Cl

4-CH,

-OH -OC I -OCH.

-OH

"CH₂

CH,

Br	H
H	H
Br	H
II	CH₃
Cl -OC₂H₅	^C2^H5 II

II

-OCII.

-OH

10 R_

H II H H H H H H H -CH,

CD -P--CO

Beispiel	Rl	R^
56 57 58 59	^C2^H5 ^C2^H5 ^C3^H7 H	^C3^H7 H H H
60 61	CH₃ H	CH₃ H
62	Cl	H
63	Cl	CH
64 65	C₂ ^H5 ^C2^H5	-OH CH
66	H	3 -SCH,
67	H	CH₃ "
68 69	-OC₂H₅ -SC H	CH₃ H
70 71	C H 2 5 H	H H

2-C1

2-Cl

3-Cl

2-Cl

4-OCH.

2-OCH.

3-Cl

4-Cl

4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Br 4-Cl

Cl

-OH

Cl

Br

Cl

II

-SCH.

^C6^H5 H H H H H H H H H H H H -SCH

3 H

Cl

II

^C2^H5 H

H H H H

10 R

II

-OH

Cl

II

CH₃

O CJ O O

	R	H	R
72	-OC₂H₅	^C2^H5	CH
73	CH	^C2^H5	H
74	^C2»5	H
75	^C2^H5	H
76	C H_r	CH
	2 5
77	H
78	H
79	H

3-OH

2-Cl

4-Cl

4-SCH,

4-Cl

5-OH

4-Cl

R	R
Cl	II
-SCH	H
I	H
-OH	H
-OC Η_Λ 4 9 -OC H 3 7 H	XXX
Cl	CH

R H H H H H H H CH.

10 R

-SCH.

-OH

CD •P-CO

Claims

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SI E B ERTSTRAS S E A8OOO MÜNCHEN ββ· PHONE: (Ο89) 474Ο78 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29 45 3 VOPAT D

5 u.Z.: P 329 (DV/kä)
Case: V-954,728-H

von Heyden,
10 Gesellschaft mit beschränkter Haftung Volkartstrasse 83, 8000 München 19, BRD

" Imidazolyläthoxyderivate von 5-Methylpyridinen und 3-Methylchinolinen "

Priorität: 25. Oktober 1978, V.St.A., Nr. 954 728 25. Oktober 1978, V.St.A., Nr. 954 730

Patentansprüche

t X. Imidazolyläthoxyderivate von 5-Methylpyridinen und 3-Methylchinolinen der allgemeinen Formeln I und II

H--O-CH-CH--N 2 ι 2.

(D

(II)

19/0817

ORIGINAL INSPECTED

, in denen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷/ R⁸, R⁹ und R¹⁰ je

ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkyl-/ Niederalkoxy- oder Niederalkylthiorest bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

2 4

in der R und R je ein Halogenatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R je ein Halogenatom bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

2 4
in der R und R je ein Chloratom bedeuten.

j5
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R je ein Chloratom bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R , R , R , R , R und R je ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

13 2 4

in der R und R je ein Wasserstoffatom, R und R je ein

Halogenatom, R ein Halogenatom in 2-Stellung und R ein
Halogenatom in 4-Stellung bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

13 2 4

in der R und R je ein Wasserstoffatom, R und R je ein

Chloratom, R ein Chloratom in 2-Stellung und R ein Chloratom in 4-Stellung bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

ι 2 4

in der R eine Methylgruppe und R und R ein Chloratom,

R ein Wasserstoffatom, R ein Chloratom in 2-Stellung und R ein Chloratom in 4-Stellung bedeuten.

0:. . ^: 9/08 1 7
10. Verbindung nach Anspruch 8 in Form seines Hydrochlorid-Säureadditionssalzes.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II,

5 in der R ein Halogenatom bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II,

9
in der R ein Halogenatom bedeutet.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R und R je ein Halogenatom bedeuten.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R und R je ein Chloratom bedeuten.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R ein Chloratom in 2-Stellung und R ein Chloratom
in 4-Stellung bedeuten.
16· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R,R,R,R,R,R,R,R je ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹
stoff- oder Halogenatom bedeuten.

in der R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ je ein Wasser-
18. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R , R und R je ein Wasserstoffatom und R , R

und R je ein Halogenatom bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II,

in der R , R , R und R je ein Wasserstoffatom, R und

9 5 fi

R je ein Chloratom, R ein Chloratom in 2-Stellung und R

ein Chloratom in 4-Stellung bedeuten.

L -I

0 ... .. ' H / 0 8 1 7

-A-
20. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, in der R , R , R und R je ein Wasserstoffatom, R und R je ein Chlorctom, R ein Chloratom in 2-Stellung und R ein Chloratom in 4-Stellung bedeuten.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-(Phenyl)-2-(IH-imidazol-iyl)-äthanol der allgemeinen Formel III

_N-CH₂-CH-OH

(III)

in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyridin der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom-

12 3 4

oder Jodatom darstellt und R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls mit Säure in das Säureadditionssalz überführt.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-(Phenyl)-2-(iH-imidazol-1-yl)-äthanol der allgemeinen Formel III

03 0 019/0817

D-

CH--CH-OH

in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Chinolin der allgemeinen Formel V

R¹⁰

R⁹\/\/ ^N^- R¹

ο ι ο

I₇ '2

r' r

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom-

1 "? 7 ft Q 10 oder Jodatom darstellt, und R , R , R , R , R und R c in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gege]
salz überführt.

1 ? 7 ft Q 10 oder Jodatom darstellt, und R , R , R , R , R und R die

bringt und gegebenenfalls mit Säure in das Säureadditions-
23. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 20.
24. Verwendung der Imidazolyläthoxyderivate gemäß Anspruch bis 20 bei der Lekämpfung von Infektionen.

03001 9/0817