DE2635949A1

DE2635949A1 - Thiopyrano eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu pyrazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2635949A1
Application number: DE19762635949
Authority: DE
Inventors: George C Rovnyak
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1975-08-11
Filing date: 1976-08-10
Publication date: 1977-03-03
Also published as: FR2320746A1; FR2320746B1; CA1074323A; GB1542725A; JPS5236692A; US3979381A

Description

^w Thiopyrano/4,3-c/pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 11. August 1975, V.St,A., Nr. 603 580

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Sämtliche genannten Alkyl- und Alkoxyreste, auch wenn sie Teil einer größeren Gruppe sind, bedeuten Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Von den genannten Phenylgruppen sind die unsubstituierten Phenylgruppen bevorzugt. Die bevorzugte Phenylalkylgruppe ist die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können beispielsweise nach den in J.Am.Chem.Soc., Bd. 79 (1957), S. 156 und J.Med.Chem., Bd. 7 (1964), S. 493 beschriebenen Verfahren hergestellt werden..

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ORIGINAL INSPECTED

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel IV

R₂

CHO

^R3

hergestellt werden. Rp und R, haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. Die entsprechenden 1-Oxide und 1,1-Dioxide können durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Menge eines Oxidationsmittels hergestellt werden. So erhält man bei der Umsetzung mit Metaperjodsäure in wasserhaltigem Methanol bei Raumtemperatur und einer Reaktionszeit von etwa 12 bis 48 Stunden das 1-Oxid, während bei der Umsetzung mit jJOprozentigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure bei Temperaturen von 100 bis 13O⁰C und während einer Reaktionszeit von 5 bis 30 Minuten das 1,1-Dioxid erhalten wird.

Die Hydrazine der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von überschüssigem Hydrazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R₁-Y (V)

in der Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III

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kann in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem ·-. niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritisch, vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoff atom darstellt, können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen. In diesem Fall werden die Verbindungen in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert.

Die 5-Oxide und 5,5-Dioxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Oxidation der entsprechenden ThiopyranoZ4,3-c7pyrazole der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Bei Verwendung von 1 Äquivalent Natriumperjodat oder Wasserstoffperoxid werden die entsprechenden Sulfoxide erhalten, während bei der Oxidation mit Kaliumpermanganat oder überschüssigem Wasserstoffperoxid die entsprechenden Sulfonylderivate anfallen. Die Sulfoxide und Sulfonylderivate können auch durch Umsetzung der Thiopyrano/4,3-c7pyrazole der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat, mit m-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden. Bei der Umsetzung mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure während 2 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur werden aus den ThiopyranoZ4,3-c7p.yrazolen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 oder 1 hat, die entsprechenden Sulfonylderivate (n = 2) erhalten. Beim Arbeiten bei etwas

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erhöhten Temperaturen verkürzt sich die Reaktionszeit.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Die Salze dienen auch zur Reinigung der Verbindungen. Die freien Basen können aus den Salzen durch Neutralisation beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, erhalten werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Sie können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,5,3a,4,6,7-Hexahvdro-5-phenvl~7—'phenvlmethvlen-2-pro-pvlthiopyrano/4,3-o7pvrazol

Ein Gemisch von 5,84 g Tetrahydro-3,5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on und 1,48 g n-Propylhydrazin in 100 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen.

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Nach Umkristallisation aus Methanol werden 4,0 g der Titelverbindung vom F. 111 bis 12O⁰C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril werden 2,0 g der Titelverbindung vom F. 119,5 bis 122⁰C erhalten.

''Beispiel -2

2,3, 3a, 4,6,7-Hexahydro-3- (4-methoxvphenvl)-7-Z(4-methoxyphenyl) -methyl en/- 2-pr op yl thiop yrano /4 _T 3-cTpyra zol Ein Gemisch von 6,0 g Tetrahydro-3>5-bis-/(4-methoxyphenyl)-methylen/-4H-thiopyran-4-on und 1,3 g n-Propylhydrazin in 200 ml Methanol wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und an einer trocken eingefüllten Säule von neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) chroma to graphiert. Die mit einem Gemisch von 10 bis 20 % Äthylacetat enthaltendem Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, Ausbeute 2,4 g der Titelverbindung vom F. 149,5 bis 151,5⁰C.

Beispiel 3

3-(4-ChlorT>henyl)-7-/(4-chlorphenvl)-methylen7-2_T3,3a,4, 6,7-hexahvdro-2-propvlthiopvrano/4,3-c7pyrazol Ein Gemisch von 6,0 g Tetrahydro-3,5-bis-/(4-chlorphenyl)-methylen7-4H-thiopyran-4-on, 1,3 g n-Propylhydrazin und 100 mg Hydrochinon in 100 ml Dichloräthan wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Danach wird das

7 0-9 809/1-.U β

Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ° Rückstand an einer trocken eingefüllten Säule von neutralem Aluminiumoxid (Aktivität i) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von 0 bis 5 % Äthylacetat und Hexan eluierteii Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus einem Gemisch von Aceton und Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 122°C.

Beispiel 4

2,5,5a, 4,6,7-Hexahvdro-5-phenyl-7-phenvlmethvlen-2--Dro-pvlthiopyrano/4,3-C-7pvrazol-5, ^-dioxid

A) Tetrahydro-5, 5-Ms- (phenylmethvlen)-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid

Eine Aufschlämmung von Tetrahydro-3j5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on in 70 ml Essigsäure wird mit 7 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 15 Minuten in einem Ölbad auf 13O⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute 4,6 g der Titelverbindung vom F. 201 bis 203°C.

B) 2, 3, 5a,4,6,7-Hexahydro-5-phenyl-7-Phenylmethvlen-2-propvlthiopyrano/4,5-<x/r>y^r'azol-5, ^-dioxid

Ein Gemisch von 3,24 g Tetrahydro-3,5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid und 0,6 g n-Propylhydrazin in 100 ml wasserfreiem Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert.

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Ausbeute 2,8 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird 16 Stunden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff verrührt und danach filtriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung vom F. 197 bis 199⁰C.

-Beispie. 1'* 5

2,5,5a,4, 6,7~Hexahvdro-5-X)henvl-7--phenvlmethvlen--2-T3ropvl~ thiopyranoZ4,3-c_7pyrazol-5-oxid

A) Tetrahydro-5,5-bis-phenylmethylen)-4H-thiopvran-4-on-1-oxid

Eine Suspension von 7,0 g Tetrahydro-3,5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on in 300 ml Methanol wird mit einer Lösung von 10,4 g Natriumperjodat in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Während der 1. Stunde wird das Gemisch in einem Wasserbad gekühlt, um die exotherme Reaktion zu mäßigen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform verrührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g der Titelverbindung vom F. 155 bis 16O⁰C. Beim Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 0,5 g der Titelverbindung vom F. 154 bis 157°C erhalten.

B) 2.3,5a,4,6.7-Hexahydro-3-phenyl-7-T)henvlmethvlen-2-propvlthiopvrano/^.5-c7pvrazol-5-oxid (zwei Isomere)

Eine Suspension von 3,8 g Tetrahydro-3,5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on-1-oxid in 75 ml Methanol wird mit 1,14 g _j

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n-Propylhydrazin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom F. 176 bis 177,5°C. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser (2:1) umkristallisiert. Hierbei werden weitere 0,6 g der Titelverbindung vom F. 176,5 bis 178⁰C (isomer A) erhalten.

Die Mutterlaugen des Hauptprodukts (Isomer A) werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 400 mg der Titelverbindung vom F. 164 bis 166°C (Isomer B).

Beispiel 6

2, 3, 5a,4,6,7~Hexahvdro-5-(4-methoxvphenvl)-7-/(4-methoxvT)henvl·)-methylen7-2-propvlthiopvran/4,3-c/pvrazol-5-oxid Eine Lösung von 4,3 g Tetrahydro-3,5-bis-/(4-methoxyphenyl)-methylen7-4H-thiopyran-4-on-5-oxid und 0,9 g n-Propylhydrazin in 250 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die auskristallisierte Ausgangsverbindung abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,6 g Rohprodukt. Nach viermaliger Umkristallisation aus Acetonitril werden 0,7 g der Titelverbindung vom F. 196 bis 198⁰C erhalten.

Weitere 0,4 g der Titelverbindung werden durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) und mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan als Laufmittel erhalten.

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B e I s ρ I el 7

7-2.5,5a«4,6-.7-he-

-5r 5-dioxid

Ein Gemisch von 5*1 g Tetrah.ydro-3»5-bIs-/C4-chlorphenyl)-methylen/-4H-thIopyran-4-on-1,1-dIoxId und 0*96 g n-Propylhydrazin in 25© ml Methanol wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Kach dem Abkühlen werden die entstandenen, Kristalle abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom P. 208 Ms

Beispiel 8

2, 3, 3a, 4_T S^ 7-Hexahydro-5- C4~methoxYphenvl )j-7-/(4-methoxYphe-

Mn Gemisch von 4,5 g 51etrahydro-3,₁5-Ms-/(4-methoxyphenyl)-methylen7-4lE-thiopyran-4-on«1,1-dloxId und t,04 g n-Propylhydrazln In 250 ml Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wßa. danach abgekühlt., Die entstandenen Kristalle wer den abflltrlert und zweimal aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert* Ausbeute 2,2 g der Titelverbindung vom F. 195 bis ⁰

Beispiel 9

5- (5,4-BIchlorphenvI) - 7- /T 5,4-dIchl orphenyl) -methylen7-2,5, 4,6,7-hexahydro~2-pro-pvlthio-pvrano/4_r 3-o/pvrazol Eine Suspension von 6,5 g Tetrahydro-3,5-i^)|is-Zl3,4-dichlorphenyl)-methylen7-4H-thiopyran-4-on und 1,1 g n-Propylhydra zin in 250 ml eines Gemisches von Methanol und Chloroform

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(1 ί 1) vrird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch langsam abkühlen gelassen. Die nicht umgesetzte Ausgangsverbindung kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Chloroform versetzt und die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 5 g eines halbfesten Produktes, das auf eine mit Hexan eingeschlämmte Säule von neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) gegeben und mit einem Gemisch von 0 bis 100 % Diäthyläther und Hexan eluiert wird. Die Eluierung mit einem Gemisch von 10 bis 40 % Diäthyläther und Hexan liefert das Produkt als Öl.

B e i s ρ i el 10

2. 3, 3a,4,6, l-ttexaiLvdro-Z-vTowl-d- /3- ( trif luormethyl) --phenyl/·· 7-/ZB~ (trif luormethyl) -phenviy-methvlery^-thiopyrano/jl·,3- c7 Pvrazol-5,5-dioxid

Ein Gemisch von 2,5 g Tetrahydro-3_} 5-hls-f/3-(trifluormethyl)-phenyl7-methylen}-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid und n-Propylhydrazin in 100 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5 bis 10⁰C werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und unter vermindertem· Druck bei 50°C über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 1,7 g der Titelverbindung vom F. 190 bis 191⁰C. Das FiItrat wird mit Wasser verdünnt. Hierbei fällt eine weitere Menge der rohen Ti-* telverbindung aus, die aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 400 mg vom F. I9I bis 193,5⁰C.

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Beispiel 11

2 _τ3 , 3a, 4,6,7-Hexahydro-2-propyl-3-/B-(trifluormethyl)-phenyl/-7-/ZB-(trifluormethvl)-phenvl7-methvlen/-thiopyrano/4,3-c7 pyrazol

Ein Gemisch von 4,28 g Tetrahydro-3,5-bis-//3-(trifluormethyl )-phenyl/-methylen^ -4H- thiopyran- 4- on und 962 mg n-Propylhydrazin in 150 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,3 g der Titelverbindung vom F. 90 bis 93»5⁰C. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten werden auf 100 ml eingedampft, und die heiße Lösung wird mit 15 bis 20 ml Wasser versetzt. Beim Abkühlen fällt eine weitere Menge von 1,8 g der Titelverbindung aus. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol werden 1,6g der Titelverbindung vom F. 89 bis 93°C erhalten.

Beispiel 12

2,3, 3a, 4,6,7-Hexahvdro-3-(2-methvlphenyl)-7- /X 2-methvlphenvl)-methylen7-2-propvlthiopyrano/4,3-c7pyrazol Ein Gemisch von 6,7 g Tetrahydro-3,5-bis-/(2-methylphenyl)-methylen7-4H-thiopyran-4-on und 1,6g n-Propylhydrazin in 250 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und innerhalb 16 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.Die entstandene Fällung wird abfiltriert und an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von 10 bis 20 % Diäthyläther und Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus wäßrigem Methanol umkristalli-

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siert. Ausbeute 1,6g der Titelverbindung vom F. 110 bis 112,5°C.

Beispiel 13

2, 3, 3a,4,6,Y-Hexahydro^-phenyl-y-phenvlfflethylen-thiopyrano-/4, ^-cZpvrazol-f), 5-dioxid

Ein Gemisch von 5>0 g Tetrahydro-3,5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid und 600 mg wasserfreiem Hydrazin in 300 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit frischem Methanol gewaschen. Das FiItrat und die Waschlösungen werden auf etwa 100 ml eingedampft und in einem Eisbad abgekühlt. Hierbei wird eine weitere geringe Menge der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 4,7 g. Das Produkt schmilzt bei 202 bis 208⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 14

2-Acetyl-2,3 , 3a, 4,6,7-hexahydro-^-phenyl-7-phenylmethvlenthiopyranoZ4, ^-cTpyrazol·^, 5-dioxid

Eine Suspension von 1,6g 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-phenyl-7-phenylmethylen-thiopyrano/4,3-o7pyrazol-5,5-dioxid in 2 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Essigsäure wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml heissem Wasser verrührt und die entstandene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter "vermindertem Druck bei 5O⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute

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1,65 g der Titelverbindung vom F. 218 bis 219,5⁰C

Beispiel 15

3-(4-Chlorphenvl)-7-/T4-cnlorphenyl)-methylen7-2,3,3a,4,6,7-hexahvdro-2-phenvlthiopyrano/4,3-a7pyrazol-5,5-dioxid Ein Gemisch von 2,0 g Tetrahydro-3,5-bis-/(4-chlorphenyl)-methylen/-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid und 0,6 g Phenylhydrazin in 100 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g der Titelverbindung vom F. 246,5 bis 249⁰C.

Beispiel 16

2,3, 3a. 4,6,7-Hexahydro-3- /3- (trif luormethvl) -phenvjj-?- i/3- (trifluormethvl)-phenyl7-methylen7-thiopyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid

Ein Gemisch von 1,9 g Tetrahydro-3,5-bis-{/3-(trifluormethyl)· phenyl7-methylen}-4H-thiopyran-4-on-1,1-dioxid und 170 mg wasserfreiem Hydrazin in 100 ml Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die heiße Lösung mit 20 ml Wasser versetzt und auf 5 bis 10⁰C abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 50⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 1,6 g der Titelverb^ndung vom F. 183 bis 185⁰C.

709 809/1IA β

Beispiel 17

2-Acetyl-2,5, 5a, 4.6,7-hexahvdro- 5- /5- (trif luormethvl) ~-phenvl7-7-/ZB- (trifluormethvl J-phenvlZ-methvler^-thiopyrano/^, 5-c./-pyrazol-5,5-dioxid

Eine Suspension von 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-Z3-(trifluormethyl) -phenyl7-7- {/3- (trif luormethyl) -phenylj-methylen^- thiopyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid in 2 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Essigsäure wird 15 Minuten unter gelegentlichem Umschütteln auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml heißem ¥asser versetzt und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Essigsäure und ¥asser (3 : 2) sowie Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50⁰C über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 1,56 g der Titelverbindung vom F. 200 bis 202,5⁰C.

Beispiel 18

2,;?, 3a_T 4,6_t 7-Hexahvdro-^-phenyl-7-phenvlmethvlen-thiopvrano- /h, 3-c_7pyrazol

Ein Gemisch von 3,0 g Tetrahydro-3i5-bis-(phenylmethylen)-4H-thiopyran-4-on und 385 mg wasserfreiem Hydrazin in 150 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die entstandene Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom F. 149 bis 155⁰C (Zers.).

709809/1 U8

Beispiele 19 Ms 25

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in Spalte I und Spalte II aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte III aufgeführten Endprodukte erhalten.

7 0 9.809/1 U 8

III

-P-OO

19

20

21

22

23

24

25

Tetrahydro-3,5-bis-/(4-acetylphenyl;-methylen/-4H-thiopyran-4-on

Tetrahydro-3,5-bis-/(4-cyanophenylj-methylen/-4H-thiopyran-4-on

Tetrahydro-3,5-bis-/(4-nitrophenylj-methylen7-4H-thiopyran-4-on

Tetrahydro-3,5-bis-//4-(dimethyl amino) -phenylZ-methylen/^H- thio· pyran-4-on

Tetrahydro-3,5-bis-/"(3-b.ydroxyphenyl; -methylen/^H-thiopyran-

Tetrahydro-3,5-bis-/t4-methylthiophenyl) -methylen/ -4H-thiopyran-4-on

Tetrahydro-3,5-bis-Zt 4-äthylsul finylphenyl )-methylen/-4H-thiopyran-4-on

Benzylhydra ζ in

Äthylhydrazin

n-Octylhydrazin

Phenylhydrazin

Äthylhydrazin

Benzylhydra zin

Phenylhydrazin

3- (4-Acetylphenyl) -7-/"(4-acetylphenyl) methylen7-2-benzyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydrothiopyrano/4,3-c/pyrazol

3-(4-Cyanophenyl)-7-/X4-cyanophenyl)-methylen7-2-äthyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydrothiopyrano/Zf, 3-c/pyrazol

2,3j 3a,4, 6,7-Hexahydro-3- (4-nitrophenyl)-7-/(4-nitrophenyl)-methylen/-2-octylthiopyrano/4,3-c/pyrazol

3-/4-(Dimethylamino)-phenyl7-7-/Z4-(dimethylamino)-phenylZ-methyleö/-2,3,3a,-k,6,7-hexahydro-2-phenylthiopyrano-/,3-c_7pyrazol

2-Äthyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-3-(3- ' hydroxyphenyl)-7-Z(3-hydroxyphenyl)-methylenZ-thiopyrano/A-, 3-o/pyrazol

2-Benzyl-2,3i.3a,4,6,7-hexahydro-3-(4-methylthiophenyl) ^-Z^-metnylthiophenyl) methylen/-thiopyrano/4,3-Q/pyrazol

3- (4-Äthylsulf inylphenyl) -7-/~(4-äthylsulfinylphenyl)-methyleri7-2,3,3a, 4, 6,7-hexahydro-2-phenyl thiopyrano/4,3-c7pyrazol. ^s>

Beispiele 26 bis 30

Gemäß Beispiel 14, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von Essigsäureanhydrid, werden die in Spalte II aufgeführten Endprodukte erhalten.

26 Benzoesäureanhydrid

27 p-Toluylsäureanhydrid

28 o-Chlorbenzoesäureanhydrid

29 p-Methoxybenzoesäureanhydrid

30 p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid II

2-Benzoyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-3-phenyl-7-phenylmethylen-thi opyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid

2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-phenyl-7-phenylmethylen-2-(p-tolyl--thiopyrano/4,3-c/pyrazol-5,5-dioxid

Z-(2-Chlorbenzoyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-3-phenyl-7-phenylmethylen-thiopyrano/4,3-c/pyrazol-5,5-dioxid

2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-(4-methoxybenzoyl)-3-phenyl-7-phenylmethylen-thiopyrano/^f, 3-c/pyrazol-5,5-dioxid

2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-phenyl-7-phenylmethylen-2-/4-(trifluormethyl)-benzoyl/-"thiopyrano^, 3-c/ pyrazol-5j 5-dioxid

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Claims

Patentansprüche

1. Thiopyrano/4,3-q7pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I

'^R2

(D

R.

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C_1-Q-Alkyl- oder Cj_Q-Alkoxyrest, ein Halogenatom, oder eine Trifluormethylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C_1-8-Alkyl- oder C^g-Alkoxyrest, ein Halogenated oder eine Trifluormethylgruppe mono substituierte Phenyl-C_1-8-alkyl-

Il

gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X-C- darstellt, in der X einen C^_g-Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch einen C₁ o-Alkyl- oder C,g-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluorraethylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff a tome, Cj Q-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C^_g-Alkoxyreste, C_1-8-Alkylthioreste, C^g-Alkylsulfinylreste, Tri-fluor-

methyl gruppen, Halogenatome, C>,_g-Alkyl-C-, Cyano-, Nitro- oder Di-C₁ _g-alkylaminogruppen bedeuten, η den Wert 0, 1 oder . 2 hat,und ihre Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, . in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

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3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

in der R₁ einen Alkylrest bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel. T, in der R₁ eine gegebenenfalls durch einen C_1-Q-Alkyl- oder C|_Q-Alkoxyrest,. ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ϊ, in der R₁ einen gegebenenfalls durch einen C^g-Alkyl- oder C, o-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluorraethylgrup pe monosubstituierten Phenyl-C^_g-alkylrest bede^^tet.

6. Verbindungen nach_QAnspruch 1 der allgemeinen Formel I,

Il

in der R^ einen Alkyl-C-Rest bedeutet.

7· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R>j einen gegebenenfalls durch einen C_1-8-Alkyl- oder C^Q-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgrup

Il

pe monosubstituierten Phenyl-C^Rest bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Alkyl- oder Alkoxyreste, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R£ ein Wasserstoffatorn bedeutet.

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10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der R₉ ein Wasserstoffatom bedeutet.

11. 2,3, 3a, 4,6, ypropylthiopyrano/4,3-c7pyrazol.

12. 2,3,3a,4, 6, 7-Hexahydro-3-(4-methoxyphenyl)-7-/(4-methoxyphenyl)-methyl en7-2-propyl thiopyrane-^·, 3-c7pyrazol.

13· 3-(4-Chlorphenyl)-7-/(4-chlorphenyl)-methylen7-2,3j 3a» 4,6, T-hexahydro^-propylthiopyrano/?, 3-c/pyrazol.

14. 2,313a, 4,6, Y-Hexahydro^-phenyl-T-phenylmethylen^- propylthiopyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

15. 2,3,3a,4,6, y-Hexahydro^-phenyl-T-phenylmethylen^- propylthiopyrano/4,3-c7pyrazol-5-oxid.

16. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro- 3- (4-me thoxyphenyl) -7-/(4-methoxyphenyl)-methylen7-2-propylthiopyran/4,3-o7pyrazol-5-oxid.

17. 3-(4-Chlorphenyl)-7-/i4-chlorphenyl)-methylen7-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-2-propylthiopyranoZ4,3-o7pyrazol-5,5-dioxid.

18. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-(4-methoxyphenyl)-7-/(4-methoxyphenyl)-methylen/^-propylthiopyranoZi,3-c7pyrazol-5,5-dioxid. ·

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19. 3- (3,4-Dichlorphenyl)-7-ZT3,4-dichlorphenyl )-methylen7-

2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2~propylthiopyrano/4,3-c/pyrazol.

20. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-propyl-3-/3-(trifluormethyl)-phenyl7~7-/Z3-(trifluormethyl)-phenyl7-methylen7-thiopyrano-

,3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

21. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-pΓopyl-3-/3-(trifluormethyl)-phenyl7-7-/Z3-(trifluormethyl)-phenyl7-raethylen7-thiopyrano ,3-o7pyrazol...

22. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-(2-methylphenyl)-7-Zi2-methylphenyl)-methylen7-2-propylthlopyrano/4,3-o7py^azol.

23. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro~3-phenyl-7-(phenylmethylen)-thio pyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

24. 2-Acetyl-2,3 3a,4,6,7-hexahydro-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-thiopyrano/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

25. 3- (4-Chlorphenyl )-7-/(4-chlo2?phenyl) -methyl en/-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-2-phenylthiopyrano,/4,3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

260 2,3,3as4,6,7-Hexahydro-3-i5-(trifluormethyl)-phenyi7-7-·" /23- C trif luormethyl )»phenyl7-methylen7«=tMopyrano^, 3~q7= pyrazol»5,5-dio3cid. '

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27. 2-Acetyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-3-/3-(trifluormethyl)-phenyl/-7-ZZ3-(trifluormethyl)-phenyl7-methyleri/-thiopyrano-/4, 3-c7pyrazol-5,5-dioxid.

28. 2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-3-phenyl-7-(phenylmethylen)-thiopyrano/4,3-c_7pyrazol.

29- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on der allgemeinen Formel

R₂

(II)

in der Rp, R, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III

H₂N-NH-R₁

(in)

in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

30ο, Arzneimittel mit antiphlogistischer ¥irkung₉ enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 28„ .

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