CN107793373A - 2‑取代苯并三嗪酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

2‑取代苯并三嗪酮衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN107793373A CN201711055172.9A CN201711055172A CN107793373A CN 107793373 A CN107793373 A CN 107793373A CN 201711055172 A CN201711055172 A CN 201711055172A CN 107793373 A CN107793373 A CN 107793373A
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Abstract

本发明公开了一种2‑取代苯并三嗪酮衍生物及其制备方法。本发明所述的2‑取代苯并三嗪酮衍生物具有如下式(I)所示结构，其制备方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明所述方法简单易控，条件温和，周期短，产率较高，不需无水无氧条件。所述式(I)和式(II)所示结构的化合物分别如下：

Description

2-取代苯并三嗪酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-取代苯并三嗪酮衍生物及其制备方法。
背景技术
苯并三嗪酮衍生物是一类非常重要的有机合成子，是构建其它复杂分子和天然产物的中间体。目前合成苯并三嗪酮衍生物可以通过以邻氯硝基苯为原料的多步合成(A.S.Clark,B.Deans,M.F.G.Stevens,M.J.Tisdale,R.T.Wheelhouse,B.J.Denny,J.A.Hartley,J.Med.Chem.1995,38,1493.)，或者是对苯并三嗪酮的基本骨架进行衍生化(M.Sugahara,T.Ukita,Chem.Pharm.Bull.1997,45,719；A.Shafir,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2006,128,8742.)。现有的这些方法都是针对苯并嗪酮的N1、N3上的取代基进行研究，尚未涉及N2取代的苯并三嗪酮衍生物研究，更没有发现以苯并三嗪酮O-烯基醚为原料，经过[2,3]-重排反应以合成得到2-取代苯并三嗪酮衍生物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的2-取代苯并三嗪酮衍生物，以及它们的制备方法。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、双取代的胺基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示碳原子、氧原子、氮原子或硫原子；
n＝0-3。
上述化合物中：
R1进一步优选为氢、C1～4烷基或C1～4的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X进一步优选为碳原子或氧原子。
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
其中，
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、双取代的胺基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示碳原子、氧原子、氮原子或硫原子；
n＝0-3。
上述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为O-烯基苯并三嗪酮衍生物，其合成可参考现有文献(A.S.Patil,D.-L.Mo,H.-Y.Wang,D.S.Muller,L.L.Anderson,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,7799；W.-M.Shi,X.-P.Ma,C.-X.Pan,G.-F.Su,D.-L.Mo,J.Org.Chem.2015,80,11175-11183)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成，在此不再详述。
上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(II)所示化合物通常用1-10mL的有机溶剂来溶解。
上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应可以在加热或不加热的条件下进行，当反应在加热条件下进行时可以获得更高的产率。反应优选是在低于100℃的条件下进行，进一步优选是在常温至80℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在80℃条件下进行时，反应时间控制在10-36h较为适宜。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析或重结晶的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯按200：1-1：2的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按200：1-1：2的体积比组成的混合溶剂。在前述混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为100：1-1：2，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为100：1-1：2。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的2-取代苯并三嗪酮衍生物以及它们的合成方法。本发明提供的制备方法简单易控，条件温和，周期短，产率较高，不需无水无氧条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的式(II)所示化合物(即O-烯基苯并三嗪酮衍生物)按下述合成路线进行制备：
其中：
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、双取代的胺基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示碳原子、氧原子、氮原子或硫原子；
n＝0-3。
具体的合成方法为：将N-羟基苯并三嗪酮底物S1(0.3mmol)，有机硼酸试剂S2(0.90mmol)，醋酸铜(0.3mmol)和无水硫酸钠(400mg)置于反应管中，加入3mL二氯甲烷和0.24mL吡啶，室温反应1-24h后，所得反应物减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6：1-1：1，体积比)，得到目标产物1(即式(II)所示化合物)。
实施例1
按下述合成路线制备本发明所述的2-取代苯并三嗪酮衍生物。
2aa:R1＝H,R2＝H,n＝0；
2ab:R1＝H,R2＝H,n＝1；
2ac:R1＝H,R2＝H,n＝2；
2ad:R1＝H,R2＝H,n＝3；
2ae:R1＝H,R2＝4’,4’-Me,n＝1；
2af:R1＝H,R2＝4’-Me,n＝1；
2ag:R1＝H,R2＝4’-t-Bu,n＝1；
2ah:R1＝H,R2＝4’-Ph,n＝1；
2ai:R1＝H,R2＝3’-Me,n＝1；
2aj:R1＝H,R2＝5’-Me,n＝1。
2bk:R1＝6-Me,8’-Me,R2＝H,n＝1,X＝O；
2cb:R1＝5-Cl,R2＝H,n＝1,X＝C；
2df:R1＝6-Br,R2＝4’-Me,n＝1,X＝C；
2eg:R1＝7-Me,R2＝4’-t-Bu,n＝1,X＝C；
2fi:R1＝8-CF3,R2＝5’-Me,n＝1,X＝C；
2hc:R1＝5-F,7’-Me,R2＝H,n＝2,X＝C；
2id:R1＝6-Br,8’-Br,R2＝H,n＝3,X＝C；
将苯并三嗪酮1(0.3mmol)置于反应管中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，在60℃下搅拌反应18-24h，反应物加入水(10mL)淬灭,用二氯甲烷萃取(2×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝200：1～1：2，体积比)，得到目标产物2。不同的目标产物及其表征如下：
2aa:淡黄色液体,31mg,45％yield；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.64(m,3H),5.33(t,J＝6.8Hz,1H),2.66-2.56(m,2H),2.21-2.07(m,2H),2.01-1.90(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.9,168.0,145.9,134.5,133.8,126.1,125.9,118.7,86.1,37.7,17.0,13.2；IR(thin film)3066,2925,1717,1651,1465,1333,1077,798cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C12H12N3O2(M+H)+230.0930,found 230.0937.其结构式如下：
2ab:淡黄色固体,38mg,52％yield；mp:185-186℃；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.8Hz,2H),7.78-7.75(m,1H),5.41(dd,J＝6,13.2Hz,1H),2.80-2.76(m,1H),2.64-2.56(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.16-2.097(m,2H),1.87-1.76(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ200.2,167.7,146.2,134.4,133.6,126.4,125.6,118.1,84.5,41.0,32.0,29.6,26.3,23.6；IR(thin film)3071,2928,1718,1656,1462,1327,1087,770cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C13H14N3O2(M+H)+244.1081,found 244.1077.其结构式如下：
2ac:淡黄色液体,55mg,71％yield；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝3.5Hz,2H),7.79(m,1H),5.54(dd,J＝3.0,9.5Hz,1H),2.77-2.73(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.46.-1.44(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ203.4,167.7,164.1,134.4,133.6,126.5,125.5,118.1,86.0,53.4,42.1,30.3,29.4,27.7,23.5；IR(thin film)3072,2934,1713,1639,1455,1326,1109,778,cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16N3O2(M+H)+258.1237,found258.1231.其结构式如下：
2ad:淡黄色液体,25mg,31％yield；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.78-7.74(m,1H),6.92(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.80-2.76(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.92-1.90(m,1H),1.67-1.55(m,5H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ206.8,167.6,146.0,134.4,133,7,126.8,125.5,118.2,82.7,41.8,31.2,29.6,27.2,24.5,23.8,23.0；IR(thin film)3066,2930,1713,1648,1458,1241,1095,775cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H18N3O2(M+H)+292.1399,found292.1404.其结构式如下：
2ae:淡黄色液体,46mg,57％yield；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(dd,J＝5.6,13.6Hz,1H),2.88(t,J＝13.2Hz,1H),2.67-2.63(m,1H),2.58-2.57(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.89(t,J＝4.4Hz,2H),1.35(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ200.6,167.7,146.2,134.4,133.6,126.4,125.6,118.2,81.8,43.8,38.5,37.1,31.6,31.3,24.3；IR(thinfilm)3063,2957,1730,1650,1464,1246,1112,772cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC11H14N3O2(M+H)+272.1399,found 272.1391.其结构式如下：
2af:淡黄色液体,41mg,53％yield；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),5.47(dd,J＝6.4,12.8Hz,1H),2.58-2.54(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.18-2.08(m,21),1.56-1.51(m,1H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ200.4,167.6,146.1,134.3,133.5,126.4,125.5,118.0,83.6,40.0,39.4,34.2,30.7,21.0；IR(thin film)3069,2924,1724,1651,1463,1192,1100,683cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C14H16N3O2(M+H)+258.1243,found 258.1241.其结构式如下：
2ag:淡黄色液体,50mg,56％yield；1H N M R(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(m,4H),7.31(m,5H),5.64(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),3.33-3.27(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.72-2.68(m,3H),2.29-2.26(m,3H),2.13-2.02(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ200.1,167.7,164.2,134.4,133.5,126.4,125.6,8.2,84.4,46.0,40.1,33.4,32.8,29.6,27.6,27.3,27.3；IR(thin film)3066,2930,1713,1648,1458,1241,1095,775cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H22N3O2(M+H)+300.1712,found 300.1722.其结构式如下：
2ah:淡黄色液体,52mg,54％yield；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.76-7.73(m,1H),5.64(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),3.33(t,J＝12.4Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.72-2.68(m,3H),2.29-2.26(m,1H),2.10-2.05(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ199.6,167.7,146.2,142.5,134.4,136.7,128.8,128.7,127.3,126.7,126.6,125.6,83.8,41.8,40.4,38.5,33.7,29.7；IR(thin film)3066,2930,1713,1648,1458,1241,1095,775cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H18N3O2(M+H)+320.1394,found 320.1392.其结构式如下：
2ai:淡黄色液体,37mg,48％yield；1H N MR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74-7.72(m,1H),5.40(dd,J＝6.4,13.2Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.22(d,J＝5.2Hz,1H),2.07-1.97(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.8,167.6,146.1,134.3,133.4,126.4,125.4,118.0,84.0,48.8,34.1,31.8,30.6,21.8,21.0；IR(thin film)3046,2928,1724,1650,1384,1255,1077,772cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16N3O2(M+H)+258.1243,found258.1242.其结构式如下：
2aj:淡黄色液体,35mg,46％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.748(m,3H),5.45(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),2.78-2.74(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.55-1.64(m,1H),1.04(d,J＝6.4,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ202.1,167.6,164.1,134.3,133.4,126.4,125.4,118.0,84.5,45.1,35.3,32.4,29.6,23.2,14.0；IR(thin film)3056,2928,1732,1651,1384,1234,1065,772cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16N3O2(M+H)+258.1243,found254.1241.其结构式如下：
2bk:淡黄色液体,32mg,39％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝7.6Hz,2H),5.45(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(d,J＝7.2Hz,2H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.30(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.2,166.3,149.6,137.3,135.7,131.2,130.3,127.6,86.1,70.1,67.9,33.5,21.6,18.1；IR(thin film)3066,2932,1733,1656,1389,1222,1045,787cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16N3O3(M+H)+274.1192,found 272.1191.其结构式如下：
2cb:淡黄色液体,62mg,74％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),5.34(t,J＝7.2Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.85-1.79(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ208.4,167.0,136.5,135.6,134.9,130.5,130.2,127.6,84.2,38.9,27.3,26.4,22..2；IR(thin film)3054,2931,1735,1646,1374,1243,1062,793cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C13H13ClN3O2(M+H)+278.0690,found 278.0696.其结构式如下：
2df:淡黄色液体,77mg,77％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),5.47(t J＝7.2Hz,1H),2.73-2.70(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.97-1.89(m,3H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ204.4,165.9,138.9,137.3,133.4,131.4,128.4,123.6,85.4,44.2,36.1,33.6,27.3,20.6；IR(thin film)3058,2932,1743,1652,1389,1237,1057,800cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H15BrN3O2(M+H)+336.0348found336.0359.其结构式如下：
2eg:淡黄色液体,102mg,80％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.88(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(t,J＝7.2Hz,1H),2.45-2.39(m,2H),2.33-2.31(m,2H),1,89-1,83(m,2H),1,77-1,74(m,1H),1.04(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ202.1,167.0,139.8,138.1,134.7,131.5,131.1,92.2,81.1,42.8,37.0,33.2,32.2,27.9,27.6；IR(thinfilm)3047,2917,1745,1652,1379,1225,1036,789cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H21IN3O2(M+H)+426.0678,found 4226.0680.其结构式如下：
2fi:淡黄色液体,64mg,66％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),5.38(t,J＝7.6Hz,1H),2.31-2.29(m,2H),2.20-2.16(m,2H),1.98-1.92(m,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ201.9,168.1,126.1,133.2,132.1,129.5,128.8,126.3,122.1,83.9,46.9,32.3,29.9,25.8,20.2；IR(thin film)3043,2958 1741,1662,1380,1249 1058,811cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H15FN3O2(M+H)+326.1116,found 326.1120.其结构式如下：
2hc:淡黄色液体,40mg,46％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.7-7.74(m,2H),5.47(t J＝6.8Hz,1H),2.71-2.66(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.22-2.14(m,2H),2.11-2.05(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ202.5,166.4,160.2,145.8,131.0,126.4,119.8,116.5,82.1,39.7,33.8,29.4,26.8,23.9,21.3；IR(thin film)3063,2936,1724,1655,1374,1241,1065,799cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H17FN3O2(M+H)+290.1305,found290.1305.其结构式如下：
2id:淡黄色液体,70mg,55％yield；.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),5.49(t,J＝7.2Hz,1H),2.64-2.59(m,4H),2.44-2.38(m,4H),2.20-2.14(m,2H),2.06-2.00(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ206.2,165.7,140.2,5,140.2,132.4,131.8,123.8,120.1,84.5,42.0,26.7,26.4,26.3,23.9,23.5；IR(thin film)3041,2922,1726,1648,1378,1231,1055,771cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H16Br2N3O2(M+H)+427.9609,found 467.9600.其结构式如下：
实验例：本发明所述2-取代苯并三嗪酮衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将MGC-803、HepG-2、NCI-H460、SKOV3、T24、7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的DMEM培养基，在温度37℃、5％CO2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20μL，使样品的最终浓度为10μM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。其测试结果如下表1所示：
表1：

Claims (7)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、双取代的胺基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示为碳原子、氧原子、氮原子或硫原子；
n＝0-3。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
其中，
R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、双取代的胺基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、未取代的呋喃基、未取代的噻吩基、未取代的萘基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；
X表示碳原子、氧原子、氮原子或硫原子；
n＝0-3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在加热或不加热的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在低于100℃的条件下进行。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在常温至80℃的条件下进行。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标物粗品进行硅胶柱层析或重结晶，得到纯化后的目标物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957145A (zh) * 2022-04-14 2022-08-30 浙江师范大学 一种1,2,4-苯并三嗪衍生物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005082867A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Auckland Uniservices Limited Novel 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxides
CN101230045A (zh) * 2008-02-14 2008-07-30 沈阳药科大学 芳环并三嗪类衍生物及其应用
CN103930408A (zh) * 2011-11-18 2014-07-16 默克专利股份公司 用于癌症治疗的吗啉基苯并三嗪

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005082867A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Auckland Uniservices Limited Novel 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxides
CN101230045A (zh) * 2008-02-14 2008-07-30 沈阳药科大学 芳环并三嗪类衍生物及其应用
CN103930408A (zh) * 2011-11-18 2014-07-16 默克专利股份公司 用于癌症治疗的吗啉基苯并三嗪

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADITI S. PATIL等: ""Preparation of a-Oxygenated Ketones by the Dioxygenation of Alkenyl Boronic Acids"", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 *
WEI-MIN SHI等: ""Tandem C-O and C-N Bonds Formation Through O-Arylation and [3,3]-Rearrangement by Diaryliodonium Salts: Synthesis of N‑Aryl Benzo[1,2,3]triazin-4(1H)-one Derivatives"", 《J. ORG. CHEM.》 *
牛子霞 等: ""某些苯并三嗪酮类化合物的合成及生物活性研究"", 《中国化学会第26届学术年会有机化学分会场》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957145A (zh) * 2022-04-14 2022-08-30 浙江师范大学 一种1,2,4-苯并三嗪衍生物及其制备方法
CN114957145B (zh) * 2022-04-14 2023-07-18 浙江师范大学 一种1,2,4-苯并三嗪衍生物及其制备方法

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