DE68920168T2 - 2-Substituierte Carbonylimidazo[4,5-c]chinoline. - Google Patents

2-Substituierte Carbonylimidazo[4,5-c]chinoline.

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DE68920168T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft Imidazo[4,5-c]chinoline, die in Position 2 durch eine Carbonylgruppe substituiert sind.
  • Betreffend Verbindungen mit einem Imidazo[4,5- c]chinolinring als Grundstruktur haben Abbasi et al. in Monatsh. Chem., 111, 963 (1980) 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-8- methoxy-9-nitro-4-styryl-2H-imidazo[4,5-c]chinolinderivate als Zwischenstufen zur Synthese physiologisch wirksamer Substanzen gezeigt. Das Europäische Patent Nr. 145340 offenbart 2-Hydroxyalkyl-1H-imidazo[4,5-c]chinoline als Bronchiendilator oder antivirale Drogen.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
  • in der R (1) Wasserstoff; (2) Hydroxy; (3) ein C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, einem C&sub1;-C&sub5; Alkylthiorest, einem C&sub1;-C&sub5; Alkyloxycarbonylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann; (4) ein C&sub3;-C&sub5; Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (5) ein C&sub2;-C&sub5; Alkenylrest, der gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest oder einen di- C&sub1;-C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (6) ein C&sub1;-C&sub5; Alkoxyrest; (7) ein Phenoxyrest; (8) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest oder einen di-C&sub1;- C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (9) ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus der Gruppe aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy- und C&sub1;-C&sub5; Alkylthio- ausgewählte Mitglieder substituiert sein kann; oder (10) ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Rest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus der Gruppe aus Halogen, C&sub1;-C&sub5; Alkyl- und Phenyl- ausgewählte Mitglieder substituiert sein kann, ist; Q Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylrest, ein Benzylrest, ein Benzhydrylrest, ein Tritylrest, ein C&sub1;-C&sub1;&sub3; Acylrest, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylsulfonylrest oder ein C&sub5;-C&sub1;&sub2; Arylsulfonylrest ist, mit der Maßgabe, daß Q am Stickstoffatom in 1-, 3- oder 5-Position angeordnet ist; R¹ und R² jeweils Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylrest, ein C&sub1;-C&sub5; Alkoxyrest oder Halogen sind; und die gestrichelten Linien das Vorhandensein von drei Doppelbindungen in den Positionen 2(3), 3a(9b), 4(5); 1(9b), 2(3), 3a(4); oder 1(2), 3a(9b), 4(5) angeben;
  • oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und betrifft ebenso psychotrope Mittel, die die Verbindung als aktiven Inhaltstoff enthalten.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Verbindungen, die die vorstehende Grundstruktur haben, sind weithin untersucht worden. Jedoch wurde bei keiner irgendeine psychotrope Wirksamkeit gefunden. Die vorlegenden Erfinder haben gefunden, daß die vorstehenden Imidazo[4,5- c]chinolin-Derivate als psychotrope Mittel nützlich sind (z.B. US Pat. Nr. 4753951). Zusätzlich fanden sie, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Carbonylgruppe in 2-Position aufweisen, exzellente psychotrope Wirksamkeit haben, die auf der Aktivierung des Benzodiazepinrezeptors beruht. Insbesondere wird von ihnen erwartet, daß sie Psychostimulantien sind, basierend auf der Potenzierung phenylentetrazol(PTZ)induzierter Schüttelkrämpfe. So können die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Depression, Schüttelkrampf, Angstzuständen, Amnesie, Altersdemenz oder Gehirnschäden usw. nützlich sein.
  • Die in den vorstehenden Definitionen verwendeten Ausdrücke werden nachstehend erklärt.
  • Als Alkylrest werden beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste genannt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, sec-Butyl, Pentyl, Neopentyl ect.
  • Als Alkoxyrest werden zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy ect. genannt; und als Alkylthiorest werden zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Isobutylthio, Neopentylthio ect. genannt.
  • Als Cycloalkylrest werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl ect. genannt.
  • Als Alkenylrest werden zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Isobutenyl, Butenyl, Isopentenyl, Pentenyl ect. genannt.
  • Als Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Iod genannt.
  • Als heterozyklischen 5- oder 6-gliedrigen Ring werden beispielsweise Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl ect. genannt.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann über die folgenden vier Wege erhalten werden: Route A Schritt
  • (in denen R, R¹ und R² dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert haben; Q¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest ist; und Q² ein Alkyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrest ist).
    • 1. Schritt
  • Die betreffende 2-Carbonylverbindung (Ia) wird durch Umsetzen des Ausgangsmaterials (II) mit einem Acylierungsmittel oder Carbamoylierungsmittel in Gegenwart einer Base vom Lithiumtyp wie n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi oder PhLi erhalten. Diese Umsetzung wird bei einer niedrigen Temperatur (ungefähr -50 -80ºC) für gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wobei ein Acylierungsmittel oder ein Carbamoylierungsmittel verwendet wird, das der benötigten Acyl- bzw. Amidgruppe entspricht.
  • Als Lösungsmittel werden Lösungsmittel vom Ethertyp wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan ect. als Beispiel angeführt.
  • Als Acylierungsmittel können Säurehalogenide, Carboxylate, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride ect. verwendet werden.
  • Als Carbamoylierungsmittel können Dimethylcarbamoylhalogenide und Isocyanate wie Alkylisocyanat und Phenylisocyanat verwendet werden.
    • 2. Schritt
  • Das Imidazo[4,5-c]chinolin (III), das einen Substituenten in der Position 1, 3 oder 5 hat, wird durch Umsetzen des Ausgangsmaterials (II) mit einem geeigneten Alykylierungsmittel während einiger Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base erhalten.
  • Beispiele für das Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide wie Methyliodid und Ethyliodid; Benzylhalogenide wie Benzylchlorid; und Benzhydrylbromid, Tritylchlorid ect.
  • Vergleichsweise voluminöse Gruppen wie Trityl werden hauptsächlich in die Position 3 eingeführt, während im Falle weniger voluminöser Alkyle wie Methyl, Ethyl oder Propyl Verbindungen mit Substituenten in Position 1 oder 5 zusätzlich zu denen in Position 3 als Gemisch erhalten werden.
  • Als Lösungsmittel werden Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, Dimethylformamid ect. als Beispiele aufgeführt.
  • Beispiele für die Base sind Triethylamin, Pyridin, Natriumethylat, Natriumhydrid ect.
  • Wenn die Umsetzung bei ungefähr 0 ungefähr 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist sie in 5 - 30 Stunden abgelaufen.
    • 3. Schritt
  • Die betreffende Verbindung (Ib) wird durch Acylieren oder Carbamoylieren der Verbindung (III) auf dieselbe Weise wie im 1. Schritt erhalten.
    • 4. Schritt
  • Die vorstehend beschriebene 2-Carbonylverbindung (Ib) wird durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens bei ungefähr 0 ungefähr 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, dealkyliert, wodurch man die betreffende Verbindung (Ic) erhält. Bevorzugte Reagentien für die Dealkylierung sind Trifluoressigsäure, Jodwasserstoffsäure, Bortribromid ect. Herstellung des Ausgangsmaterials (II) Schritt Schritt
  • (Wobei R¹, R² und Q¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben.)
    • 1. Schritt
  • 4-Amino-3-formylaminochinolin (IV) wird durch Umsetzen von 3,4-Diaminochinolin (V) mit Ameisensäure unter Erwärmen während einiger Stunden erhalten. Die Umsetzung kann bei ungefähr 80 ungefähr 110ºC während 1 - 3 Stunden durchgeführt werden.
  • Jedoch wird die Verbindung (II) in einigen Fällen, wenn Q¹ nicht H ist, direkt aus dieser Umsetzung erhalten.
    • 2. Schritt
  • 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin Verbindung (II) kann durch Erhitzen der vorstehend erhaltenen Verbindung (IV) unter Rückfluß in einem Lösungsmittel für einige Stunden erhalten werden.
  • Als Lösungsmittel werden diejenigen, die einen hohen Siedepunkt haben, wie zum Beispiel Alkohole, wie Ethylenglykol, und Ether, wie Diglyme, und ähnliches als Beispiel angeführt.
  • Die Umsetzung kann bei ungefähr 100 ungefähr 200ºC 1 - Stunden lang durchgeführt werden. Route B Schritt
  • (in der R¹, R² und Q¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben; Y ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest ist.)
    • 1. Schritt
  • 4-Amino-3-substituiertes Acetamidochinolin (VI) wird durch Umsetzen eines substituierten Acetylhalogenids mit Verbindung (V) in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten.
  • Beispiele für das Lösungsmittel sind Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Dimethylformamid, Chloroform oder eine Mischung daraus.
  • Die Umsetzung ist nach 0,5 5,0 Stunden abgelaufen, wenn sie bei ungefähr -50 ungefähr 5ºC, vorzugsweise bei ungefähr -10 ungefähr 0ºC durchgeführt wird.
    • 2. Schritt
  • 2-Substituiertes Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, Verbindung (VII) wird durch Erhitzen des vorstehenden Amids (VI) für einige Minuten unter Rückfluß in einem Lösungsmittel erhalten.
  • Als Lösungsmittel werden die bevorzugt, die einen hohen Siedepunkt haben. Das sind, zum Beispiel, Alkohole, wie Ethylenglykol ect. und Ether, wie Diglyme ect. Die Umsetzung wird für 10 - 40 Minuten bei ungefähr 100 ungefähr 200ºC durchgeführt.
    • 3. Schritt
  • Die betreffende Verbindung (Id) wird durch Erhitzen der Verbindung (VII), wie vorstehend erhalten, mit einem Oxidationsmittel für einige Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten.
  • Beispiele für die Lösungsmittel sind Wasser, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Aceton, Benzol ect.
  • Beispiele für das Oxidationsmittel sind Selendioxid, Mangandioxid, Chromtrioxid, Kaliumpermanganat ect.
  • Die Umsetzung ist nach 1 - 3 Stunden abgelaufen, wenn sie bei ungefähr 60 ungefähr 90ºC durchgeführt wird. Route C (Wenn R = OR³) Schritt
  • ( in der R¹, R² und Q¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehen definiert haben; R³ ein Alkyl- oder Arylrest ist.)
    • 1. Schritt
  • 4-Amino-3-(trichloracetimidoylamino)chinolin (VIII) wird durch Umsetzen von Methyltrichloracetimidat mit Verbindung (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Rühren für einigen Stunden bei Raumtemperatur erhalten.
  • Als Lösungsmittel wird Essigsäure bevorzugt.
  • Die Reaktion wird 1 - 5 Stunden bei ungefähr 0 ungefähr 50ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
    • 2. Schritt
  • Die betreffende Verbindung (Ie) wird durch Umsetzen der vorstehend erhaltenen Verbindung (VIII) mit einem geeigneten Alkohol oder Phenol unter Rückfluß oder Erhitzen für einige Stunden erhalten. Was den Alkohol betrifft, können, zum Beispiel, Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol ect. verwendet werden.
  • Die Phenole schließen sowohl Kresole und Naphthole als auch Phenole ein.
  • Die Umsetzung ist nach 1 - 5 Stunden abgelaufen, wenn sie bei ungefähr 60 ungefähr 200ºC durchgeführt wird. Route D Schritt
  • ( in der R¹, R² und Q¹ dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben; R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder ein Alkylrest sind.)
    • 1. Schritt
  • Die Carbonsäure (If) wird durch Umsetzen des Esters (Ic) oder (Ie) mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel für einige Stunden erhalten.
  • Beispiele für das Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser oder eine Mischung davon. Was die Base betrifft, wird Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliches bevorzugt.
  • Diese Hydrolyse wird bei ungefähr 10 ungefähr 100ºC 1 - 5 Stunden lang durchgeführt.
    • 2. Schritt
  • Die so erhaltene Carbonsäure (If) wird zuerst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid ect. in ein Säurehalogenid überführt, und das entstandene Halogenid wird mit einem geeigneten Amin (IX) umgesetzt, was das Amid (Ig) ergibt.
  • Beispiele für die Amine sind N,N-Dimethylamin, N,N- Diethylamin, Monomethylamin, Monobutylamin ect.
  • Die Umsetzung wird bei ungefähr 0 ungefähr 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur 10 - 40 Minuten lang durchgeführt. Die Umsetzung des 2. Schritts kann der des 1. Schritts ohne Isolieren der Verbindung (If) unmittelbar folgen.
    • 3. Schritt
  • Zu einer Lösung der Verbindung (Ic) oder (Ie) in einem geeigneten Lösungsmittel wird ein geeignetes Amin gegeben, und das Gemisch wird 1 - 5 Stunden lang in einem verschlossenen Rohr auf ungefähr 60 ungefähr 150ºC erhitzt, wodurch man die betreffende Verbindung (Ig) erhält.
  • Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol und Ethanol ect. oder Wasser. Route E
  • (in der Q³, Q&sup4; und Q&sup5; jeweils ein Alkyl-, Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrest ist; und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Y dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben.)
  • Die betreffenden Verbindungen (Id), (Ie) und (Ig), die in den Routen B, C, und D erhalten wurden, können der Umsetzung unterworfen werden, bei der der Substituent Q eingeführt wird, wenn Q' Wasserstoff ist.
  • Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung (Id), (Ie) oder (Ig) mit einem geeigneten Reagens in Gegenwart einer Base einige Stunden lang in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt.
  • Beispiele für das Reagens sind Alkylhalogenide, wie Methyliodid und Ethyliodid ect.; Säurehalogenide, Säureanhydride, Sulfonylchloride ect.
  • Lösungsmittel sind, zum Beispiel, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan, Dimethylformamid ect.
  • Beispiele für die Base sind Triethylamin, Natriumalkoholat, Natriumhydrid ect.
  • Die Umsetzung ist nach 5 - 30 Stunden abgelaufen, wenn sie bei ungefähr 0 ungefähr 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • Die betreffende Verbindung (I) kann in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie Salze anorganischer Säuren einschließlich Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure ect.; und organischer Säuren einschließlich Essigsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Methansulfonsäure ect. überführt werden.
  • Die Verbindungen (I) oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen hohe Affinitäten zu Benzodiazepinrezeptoren und sind nützlich als psychotrope Mittel wie Psychostimulantien oder Mittel gegen Angstzustände.
  • Die Verbindungen (I) können oral oder parenteral an Menschen oder Säugetiere verabreicht werden. Sie können auf herkömmliche Weise als Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate, Injektionen, Suppositorien und Syrupe formuliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Träger, Streckmittel und Bindemittel schließen beispielhaft Laktose, Rohrzucker, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Methylcellulose, Agar, Wasser und ähnliches ein. Falls nötig, können Stabilisatoren, Emulgatoren, Feuchtigkeitsstreckmittel, Puffer und andere pharmazeutischen Hilfsmittel in geeigneter Weise zugegeben werden. Eine optimale tägliche Dosis ist 0,1 500 mg oral und 0,1 300 mg als Injektion, in ein bis drei Einzeldosen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele, die den Rahmen der Erfindung nicht einschränken sollen, detaillierter erklärt.
  • Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen gezeigten Umsetzungen werden für gewöhnlich in einem wasserfreien Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Zum Trocknen oder Extrahieren von Lösungsmitteln wird für gewöhnlich wasserfreies Magnesium- oder Natriumsulfat verwendet. Zur Chromatographie auf einer Silikagelsäule wird Kieselgel 60 (70-230 mesh) von Merck verwendet.
  • Abkürzungen, die in den Beispielen, Vergleichsbeispielen und Tabellen verwendet werden, haben folgende Bedeutungen:
  • Tr: Trityl-; Me: Methyl-; Et: Ethyl-; THF: Tetrahydrofuran; MeOH: Methanol; EtOH: Ethanol; AcOEt: Essigester; DMF: Dimethylformamid; HMPA: Hexamethylphosphoramid; MeCN: Acetonitril; (d): Zersetzung; (s): Sublimation.
  • Im NMR-Spektrum wird die Angabe der Multiplizität wie folgt abgekürzt:
  • s: Singulett: d: Dublett; t: Triplett; q: Quartett; m: Multiplett
    • Beispiel 1 2-Cyclopropylcarbonyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-l)
  • Zu einer kalten Lösung (-70ºC) von 1,23 g 3-Trityl-3H- imidazo[4,5-c]chinolin (III-1) in 25 ml THF wurde tropfenweise ein Gemisch von 3 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 3 ml THF zugegeben, wobei sie auf -72 -68ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 min. lang gerührt, wobei man eine gelbe Lösung der 2-Lithium-Form (III-1') erhielt. Alle 2-Lithium-Formen, die nachstehend in den Beispielen verwendet werden, werden unter denselben Reaktionsbedingungen hergestellt. Zur gelben Lösung der Verbindung (III-1') wurden auf einmal 1,04 g Cyclopropancarbonylchlorid gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde allmählich auf Raumtemperatur angehoben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde aus n-Hexan-Essigester umkristallisiert, was 900 mg der rohen Kristalle (Ib-1) ergab. Von Verbindung (Ib- 1) wurde die Schutzgruppe durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure entfernt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und konzentrierter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Chloroform-Methanol (30:1 v/v) eluierte Fraktion wurde eingeengt und aus n-Hexan kristallisiert, was 395 mg (Ausbeute: 56%) der Namensverbindung (Ic-1) ergab. Diese wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 230ºC schmelzen (Zers.)
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O
  • C: 70,87; H: 4,67; N:17,71
  • gefunden (%) C: 70,85; H: 4,84; N: 17,53
  • NMR (DMSO-d&sub6;): : 1,23 (4H, d), 3,35 (1H, Quintett), 7,60 7,85 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,55 8,75 (1H, m), 9,33 (1H, s)
    • Beispiel 2 2-Isobutyryl-7-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-2)
  • Eine Lösung von 1,32 g 7-Methoxy-3-trityl-3H- imidazo[4,5-c]chinolin (III-2) in 30 ml THF wurde mit einem Gemisch von 2,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2 ml THF unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 umgesetzt. Dazu wurden 1,33 g Isobuttersäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur aufgewärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßrigem Ammoniak verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Essigester-n-Hexan (1:2 v/v) eluierte Fraktion wurde eingeengt und aus n-Hexan kristallisiert, was 1,20 g der betreffenden Verbindung (Ib-2) ergab. Die Verbindung (Ib-2) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde der Rückstand zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Chloroform-Methanol (30:1 v/v) eluierte Fraktion wurde eingeengt, was 580 mg (Ausbeute: 72%) der Namensverbindung (Ic-2) als Kristalle ergab. Diese wurde aus Methanol umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 283 285ºC schmelzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;
  • C: 66,90; H: 5,61; N: 15,60
  • Gefunden (%) C: 67,07; H: 5,56; N: 15,74
  • NMR (DMSO-d&sub6;): :1,25 (6H, d), 3,93 (1H, Septett), 3,97 (3H, s), 7,40 (1H, d, d), 7,57 (1H, d), 8,53 (1H, d), 9,28 (1H, s)
    • Beispiele 3 - 32
  • Auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 oder 2 wurden die betreffenden Verbindungen (Ic) unter den in Tabelle 1 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der betreffenden Verbindungen sind in den Tabellen 2-1 und 2-2 gezeigt. Tabelle 1 (Nr. 1) Raumtemperatur Schritt Verbindung (Ic) Menge Verb. (III) Ausbeute Tabelle 1 (Nr.2) Tabelle 1 (Nr. 3) Tabelle 2-1 (Nr. 1) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel Elementaranalyse (%) Oben (ber.) unten (gef.) farblos hell-gelb Tabelle 2-1 (Nr. 2) farblos hellgelb Tabelle 2-1 (Nr. 3) farblos hellgelb Tabelle 2-2 (Nr. 1) septet quintet Tabelle 2-2 (Nr. 2) Quintett
    • Beispiel 33 2-(4-Methoxycarbonylbuty)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-33)
  • Zu einem Gemisch von 1,23 g der Tritylverbindung (III-1) in 25 ml THF und einer Lösung von 2,5 ml n-Butyllithium - 2 ml THF, hergestellt auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, wurde 1,30 g Glutarsäuredimethylester gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei -70ºC gerührt, und 240 mg Essigsäure wurden dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigester - gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde abgedampft, und der Rückstand wurde über eine Silikagelsäule chromatographiert und mit Essigester - n-Hexan (1:2 v/v) eluiert, was eine ölige Substanz (Ib-33) ergab. Die erhaltene ölige Substanz (Ib-33) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Nach einer Behandlung in derselben Weise wie in Beispiel 1 wurde der Rückstand zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Chloroform - Methanol (30:1 v/v) eluierte Fraktion wurde eingeengt und aus n- Hexan kristallisiert, was 245 mg (Ausbeute: 28%) der Namensverbindung (Ic-33) ergab. Diese wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 207 208ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;
  • C: 64,64; H: 5,09; N: 14,13
  • Gefunden (%): C: 64,68; H: 5,09; N: 13,99
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,98 (2H, t, t), 2,47 (2H, t), 3,33 (2H, t), 3,63 (3H, s), 7,65 7,90 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,55 8,75 (1H, m), 9,30 (1H, s)
    • Beispiel 34 2-Formyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-34)
  • Zu einem Gemisch von 1,23 g der Tritylverbindung (III-1) in 25 ml THF und einer Lösung von 2,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan - 2 ml THF, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wurden tropfenweise 760 mg DMF gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei -70ºC wurden 240 mg Essigsäure zugegeben, und die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht. Nach Behandeln auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33 wurde der Rückstand über eine Silikagelsäule chromatographiert und mit Essigester - n-Hexan (1:2 v/v) eluiert, was eine ölige Substanz (Ib-34) ergab. Die erhaltene ölige Substanz (Ib-34) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegeben, und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde über eine Silikagelsäule chromatographiert, wobei es mit Essigester - Methanol (20:3 v/v) eluiert wurde. Die erhaltene Fraktion wurde eingeengt und aus Methanol kristallisiert, was 210 mg (Ausbeute: 36%) der Namensverbindung (Ic-34) ergab. Diese wurde aus DMF kristallisiert, was farblose Kristalle, die bei 254ºC (d) schmolzen, ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub1;H&sub7;N&sub3;O 1/10 H&sub2;O
  • C: 66,39; H: 3,65; N: 21,12
  • Gefunden (%): C: 66,27; H: 3,87; N: 20,86
  • Massenspektrum: m/z 197 (M&spplus;)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,60 7,95 (2H, m), 8,10 8,30 (2H, m), 8,50 8,70 (1H, m), 9,37 (1H, s), 10,08 (1H, s)
    • Beispiel 35 2-(4-Fluorobenzoyl)-1H-imidazol[4,5-c]chinolin (Ic-35)
  • Zu einem Gemisch von 1,64 g der Tritylverbindung (III-1) in 20 ml THF und einer Lösung von 4 ml n-Butyllithium und 10 ml THF wurden 2,55 g 4-Fluorbenzoesäurechlorid gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde abgedampft und eine dadurch erhaltene, ölige Substanz wurde über eine Silikagelsäule chromatographiert, wobei sie mit Essigester - n- Hexan (1:2 v/v) eluiert wurde. Die erhaltene Fraktion wurde eingeengt und aus n-Hexan kristallisiert, was 1,36 g der Namensverbindung (Ib-35) ergab. Die Verbindung (Ib-35) wurde in 6 ml Trifluoressigsäure suspendiert und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material wurde über eine Silikagelsäule chromatographiert, wobei es mit Chloroform - Methanol (30:1 v/v) eluiert wurde, was 740 mg (Ausbeute: 64%) der Namensverbindung (Ic-35) ergab. Diese wurde aus Ethanol - Chloroform umkristallisiert, was hellgelbe Kristalle ergab, die bei 305 307ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub3;OF
  • C: 70,10; H: 3,46;N: 14,43;F: 6,52
  • Gefunden (%): C: 70,25; H: 3,70; N:14,34;F: 6,62
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,30 7,95 (4H, m), 8,10 8,30 (1H, m), 8,57 8,90 (3H, m), 9,40 (1H, s).
    • Beispiel 36 2-[(5-Chlorthiophen-2-yl)carbonyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-36)
  • Eine Lösung von 1,4 g Methyl-5-chlor-2-thiophencarboxylat in 2 ml THF wurde tropfenweise zu einer in derselben Weise wie in Beispiel 1 aus einer Lösung von 1,23 g der Verbindung (III-1) in 25 ml THF und einem Gemisch von 2,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan - 2 ml THF Lösung gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurden 240 mg Essigsäure dazugegeben, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur gebracht. Nach dem Aufarbeiten in derselben Weise wie in Beispiel 33 wurde der Rückstand unter Auswaschen mit Essigester - n-Hexan (1:2 v/v) über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die Fraktion wurde eingeengt, was eine ölige Substanz (Ib-36) ergab. Die ölige Substanz (Ib-36) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Rohkristalle, die durch dieselbe Aufarbeitung wie in Beispiel 35 erhalten wurden, wurden zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Als die mit Chloroform - Methanol (30:1 v/v) eluierte Fraktion eingeengt und aus Ethanol kristallisiert wurde, wurden 560 mg (Ausbeute: 61%) der Namensverbindung (Ic-36) erhalten. Diese wurde aus Ethanol - Chloroform umkristallisiert, was hellgelbe Kristalle ergab, die bei 320 322ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub5;H&sub8;N&sub3;OSCl
  • C: 57,42; H: 2,57; N: 13,39; S: 10,22; Cl: 11,30
  • Gefunden (%): C: 57,17; H: 2,77; N: 13,17; S: 10,17; Cl: 11,24
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,38 (1H, d), 7,60 7,90 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,53 (1H, d), 8,55 8,80 (1H, m), 9,33 (1H, s).
    • Beispiele 37 63
  • Auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 35 oder 36 wurden die betreffenden Verbindungen (Ic) unter den in Tabelle 3 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 4-1 und 4-2 gezeigt. Tabelle 3 (Nr. 1) Raumtemperatur Schritt Verbindung (Ic) Menge Verb. (III) Ausbeute aus Tabelle 3 (Nr. 2) Tabelle 3 (Nr. 3) Tabelle 4-1 (Nr. 1) Elementaranalyse (%) Oben (ber.) unten (gef.) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel hellgelb farblos gelb Tabelle 4-1 (Nr. 2) hellgelb farblos gelb Tabelle 4-1 (Nr. 3) gelb farblos hellgelb Tabelle 4-2 (Nr. 1) Tabelle 4-2 (Nr. 2) * nicht gemessen, da es schwierig war, die Verbindung aufzulösen. *Lösungsmittel zur Messung CdCl&sub3;-CD&sub3;OD
    • Beispiel 64 2-Benzoyl-8-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Id-1)
  • Zu einer Suspension von 830 mg 2-Benzyl-8-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (VII-1) in 50 ml Dioxan, die auf 80ºC erwärmt war, wurden 1,07 g Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Präzipitat wurde sofort durch Filtrieren entfernt und unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Chloroform - Methanol (30:1 v/v) wurden 820 mg (Ausbeute: 94%) der Verbindung (Id-1) als Kristalle erhalten. Sie wurde aus Ethanol - Chloroform umkristallisiert, was hellgelbe Kristalle ergab, die bei 255 265-ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub3;OF
  • C: 70,10; H: 3,46; N: 14,43; F: 6,52
  • Gefunden (%): C: 70,22; H: 3,57; N: 14,43; F: 6,64
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,50 7,90 (4H, m), 8,07 8,47 (2H, m), 8,53 8,75 (2H, m), 9,31 (1H, s).
    • Beispiele 65 67
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 64 wurden die betreffenden Verbindungen (I d) unter den in Tabelle 5 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 6-1 und 6-2 gezeigt. Tabelle 5 Dioxan, Rückfluß Verbindung (Id) Menge an Verbindung (VII) Selendioxid Dioxan Rückflußzeit Ausbeute Tabelle 6-1 Elementaranalyse (%) Oben (ber.) unten (gef.) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos hellgelb Tabelle 6-2
    • Beispiel 68 2-Ethoxycarbonyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-64)
  • Zu einer in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellten Losung von 410 mg der Verbindung (III-1) in 5 ml THF und einem Gemisch einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan - 5 ml THF wurden 350 mg Ethylchloroformat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Essigesters wurde der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert, was 455 mg der Verbindung (Ib-64) als Rohkristalle ergab. Die Verbindung (Ib-64) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Nach einer Behandlung in derselben Weise wie in Beispiel 1 wurde das Rohprodukt zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Chloroform - Methanol (10:1 v/v) und dem Eindampfen der erhaltenen Fraktion wurde der Rückstand aus n- Hexan kristallisiert, was 200 mg (Ausbeute: 83%) der Namensverbindung (Ic-64) ergab. Sie wurde aus Essigester umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 198 200ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • C: 64,72; H: 4,60; N: 17,42
  • Gefunden (%) C: 64,74; H: 4,58; N: 17,43
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,42 (3H, t), 4,50 (2H, q), 7,60 7,90 (2H, m), 8,05 8,30 (1H, m), 8,55 8,75 (1H, m), 9,33 (1H, s).
    • Beispiel 69 2-Isopropyloxycarbonyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-65)
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 68 wurde Isopropylchloroformat mit (III-1) umgesetzt, was die Namensverbindung (Ic- 65) mit 50% Ausbeute ergab. Sie wurde aus Essigester umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 245 247ºC schmolzen.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;
  • C: 65,87; H: 5,13; N: 16,46
  • gefunden (%): C: 65,80; H: 5,24; N: 16,42
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,43 (6H, d), 5,30 (1H, Septett), 7,60 7,85 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,50 8,70 (1H, m), 9,30 (1H, s).
    • Beispiel 70 2-Ethoxycarbonyl-7-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ie-1)
  • Eine Lösung von 1,15 g 4-Amino-7-fluoro-3- (trichloracetimidoylamino)chinolindiacetat (VIII-1) in 120 ml Ethanol wurde zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Eiswasser gegeben. Nach dem Basischstellen mit 2 N wäßrigem Ammoniak wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Chloroform wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform - Methanol (100:1 v/v) über eine Silikagelsäule chromatographiert, wobei 395 mg (Ausbeute: 59%) der Namensverbindung (Ie-1) kristallin erhalten wurden. Diese wurde aus Chloroform - Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 238 240ºC (d) schmolzen.
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub3;O&sub2;F
  • C: 60,23; H: 3,89; N: 16,21; F: 7,33
  • Gefunden (%) : C: 60,16; H: 4,03; N: 16,29; F: 7,41
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,41 (3H, t), 4,49 (2H, q), 7,50 8,10 (2H, m), 8,60-8,80 (1H, m), 9,33 (1H, s).
    • Beispiele 71 72
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 70 wurden die betreffenden Verbindungen (I e) unter den in Tabelle 7 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen werden in den Tabellen 8-1 und 8-2 gezeigt. Tabelle 7 Verbindung (Ie) Menge Reaktionstemp. (ºC) Reaktionszeit (Std) Ausbeute Rückfluß Tabelle 8-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkrist. Summenformel farblos Tabelle 8-2
    • Beispiel 73 2-Methylcarbamoyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-66)
  • Zu einer auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellten Lösung von 1,23 g der Verbindung (III-1) in 30 ml THF und einem Gemisch von 4 ml einer 1,6 M Lösung von n- Butyllithium in Hexan - 4 ml THF wurden 770 mg Methylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Produkt wurde mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, was 990 mg der Verbindung (Ib-66) als Rohkristalle ergab. Die Verbindung (Ib-66) wurde durch Mischen mit 4 ml Trifluoressigsäure dealkyliert und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann getrocknet, was 410 mg (Ausbeute: 61%) der Namensverbindung (Ic-66) ergab. Die Verbindung (Ic-66) wurde aus Ethanol - Chloroform umkristallisiert, was farblose Kristalle, Smp.bei 322ºC ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;O
  • C: 63,71; H: 4,46; N: 24,76
  • Gefunden (%): C: 63,30; H: 4,60; N: 24,48
  • NMR (DMSO-d&sub6;-CD&sub3;OD) : 3,93 (3H, s), 7,57 7,90 (2H, m), 8,07 8,30 (1H, m), 8,55 8,80 (1H, m), 9,27 (1H, s).
    • Beispiele 74 76
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 73 wurden die betreffenden Verbindungen (Ic) unter den in Tabelle 9 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen werden in den Tabelle 10-1 und 10-2 gezeigt. Tabelle 9 Raum-Temperatur Schritt Verbindung (Ic) Menge Lösungsmittel Ausbeute Tabelle 10-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos Tabelle 10-2
    • Beispiel 77 2-Carbamoyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ig-1)
  • Ein Gemisch aus 30 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak und 1,00 g der Verbindung (Ic-64) wurde zwei Stunden lang in einem verschlossenem Rohr auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 ml seines Volumens eingeengt, und die entstandenen Kristalle wurden nacheinander mit Wasser, Ethanol und n-Hexan gewaschen, wobei 688 mg (Ausbeute: 74%) der Namensverbindung (Ig-1) erhalten wurden. Diese wurde aus Methanol - Chloroform umkristallisiert, was farblose Kristalle, Smp. 326 328ºC ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O ²/&sub3; H&sub2;O
  • C: 58,92; H: 4,20; N: 24,99
  • Gefunden (%) : C: 58,95; H: 4,02; N: 24,95
  • Massenspektrum : m/z: 212 (M&spplus;)
  • NMR (DNSO-d&sub6;-CD&sub3;OD) : 7,55 7,85 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,55 8,75 (1H, m), 9,23 (1H, s).
    • Beispiel 78 2-Diethylcarbamoyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ig-2)
  • Zu einer Lösung von 560 mg der Verbindung (Ic-64) in 10 ml Ethanol wurden 4,8 ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst und mit 5,2 ml 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 440 mg Carboxylsäure als Rohkristalle erhalten wurden. Diese wurden in 8 ml Thionylchlorid suspendiert, und die Suspension wurde 30 min. lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft und zum Rückstand wurden 10 ml Toluol zugegeben. Nach Rühren des Gemisches wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft. Zu einer Suspension des erhaltenen Rückstands in 10 ml Dichlormethan wurden 2 ml Diethylamin bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min. lang heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Chloroform - Methanol (10:1, v/v) eluierte Fraktion wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert, was 110 mg (Ausbeute: 10%) der Namensverbindung (Ig-2) ergab. Diese wurde aus Essigester - n-Hexan umkristallisiert, was farblose Kristalle ergab, die bei 179 181ºC schmolzen.
  • Anal. ber (%) für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O
  • C: 67,15; H: 6,01; N: 20,88
  • Gefunden (%) : C: 67,05; H: 6,00; N: 20,52
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,23 (3H, t), 1,31 (3H, t), 3,57 (2H, q), 4,13 (2H, q), 7,60 7,90 (2H, m), 8,03 8,30 (1H, m), 8,53 8,80 (1H, m), 9,29 (1H, s).
    • Beispiel 79 2-Dimethylcarbamoyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ic-70)
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 wurde zu einer Lösung, die 1,23 g der Verbindung (III-1) in 25 ml THF und ein Gemisch aus 2,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan - 2 ml THF enthielt, 930 mg Dimethylcarbamoylchlorid gegeben, und die herkömmliche Aufarbeitung ergab 610 mg der Verbindung (Ib-70) als Rohkristalle. Die Verbindung (Ib-70) wurde durch Mischen mit 3 ml Trifluoressigsäure dealkyliert. Die Rohkristalle wurden mit Chloroform - Methanol (30:1 v/v) über eine Silikagelsäule chromatographiert, wobei 280 mg (Ausbeute: 39%) der Namensverbindung (Ic-70) erhalten wurden. Diese wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose Kristalle, Smp. 284 286ºC ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O
  • C: 64,99; H: 5,03; N: 23,32
  • Gefunden (%): C: 65,17; H: 5,15; N: 23,25
  • NMR (DMSO-d&sub6;), : 3,15 (3H, s), 3,67 (3H, s), 7,60 7,90 (2H, m), 8,05 8,25 (1H, m), 8,55 8,75 (1H, m), 9,27 (1H, s).
    • Beispiel 80 2-Carboxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (If-1)
  • Zu einer Lösung von 240 mg der Verbindung (Ic-64) in 4 ml Ethanol wurden 2 ml 1N wäßriges Natriumhydroxid gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und mit 2,2 ml 1N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, was 200 mg (Ausbeute: 94%) der Namensverbindung (If-1) ergab.
  • Schmelzpunkt: 165 167ºC (d)
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub1;H&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • C: 61,97; H: 3,31; N: 19,71
  • Gefunden (%): C: 61,88; H: 3,51; N: 19,65
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,55 7,95 (2H, m), 8,05 8,35 (1H, m), 8,50 8,85 (1H, m), 9,30 (1H, s).
    • Beispiel 81 2-Cyclopropylcarbonyl-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (Ia-1)
  • Auf dieselbe Weise wie in Bsp. 1 wurde zu einer Lösung, die 550 mg 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (II-2) in 25 ml THF und ein Gemisch von 2,2 ml einer 1,6 M Lösung von n- Butyllithium in Hexan - 2 ml THF enthielt, 0,75 g Cyclopropancarbonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Der Essigester wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zur Reinigung über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die mit Essigester eluierte Fraktion wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert, was 275 mg (Ausbeute: 36%) der Namensverbindung (Ia-1) ergab. Diese wurde aus Essigester - n-Hexan umkristallisiert, was farblose, bei 156 158ºC schmelzende Kristalle ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O
  • C: 71,70; H: 5,21; N: 16,72
  • Gefunden (%): C: 71,62; H: 5,13; N: 16,64
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,05 1,45 (4H, m), 3,45 3,75 (1H, m), 4,63 (3H, s), 7,55 7,85 (2H, m), 8,35 8,50 (2H, m), 9,40 (1H, s).
    • Beispiel 82 - 83
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 81 wurden die betreffenden Verbindungen (Ia) unter den in Tabelle 11 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 12-1 und 12-2 gezeigt. Tabelle 11 Raumtemperatur Menge Verbindung Ausbeute Tabelle 12-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lösungsmittel zum Umkristall. Summenformel farblos Hexane Tabelle 12-2
    • Beispiele 84 - 90
  • Auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1, 2, 35 oder 36 wurden die betreffenden Verbindungen (Ic) unter den in Tabelle 13 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 14-1 und 14-2 gezeigt. Tabelle 13 Raumtemperatur Schritt Verbindung (Ic) Menge Ausbeute Tabelle 14-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos hellgelb Tabelle 14-2 Lösungsmittel zum Messen Quintett Septett
    • Vergleichsbeispiel 1 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin (II-1)
  • Eine Lösung von 5,0 g 3,4-Diaminochinolin (V-1) in 15 ml Ameisensäure wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Es konnte über Nacht stehen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 5,6 g Kristalle (IV-1) ergab. Die Kristalle wurden in 120 ml Diglyme suspendiert, und die Suspension wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Essigester und n- Hexan gewaschen, was 5,1 g (Ausbeute: 96%) der Namensverbindung (II-1) ergab. Diese wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose, bei 294 296ºC schmelzende Kristalle ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub3;
  • C: 70,99; H: 4,17; N: 24,84
  • Gefunden (%): C: 71,12; H: 4,27; N: 24,76
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,50 7,85 (2H, m), 8,03-8,27 (1H, m), 8,33 8,57 (1H, m), 8,53 (1H, s), 9,27 (1H, s).
    • Vergleichsbeispiele 2 - 6
  • Auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurden die Verbindungen (IV) unter den in Tabelle 15 gezeigten Bedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen (IV) sind in den Tabellen 16-1 und 16-2 gezeigt. Tabelle 15 Schritt Ameisensäure Rückfluß Verbindung Menge Ameisensäure Rückflußzeit Diglyme Ausbeute Tabelle 16-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos Tabelle 16-2
    • Vergleichsbeispiel 7 3-Trityl-3H-imidazo[4,5-c]chinolin (III-1)
  • Zu einer Suspension von 5,2 g 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin (II-1) in 180 ml MeCN wurden 10,3 g Tritylchlorid und 4,2 g Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Essigester - n- Hexan (1:1 v/v) über eine Silikagelsäule chromatographiert. Kristallisation der entstehenden öligen Substanz aus n-Hexan ergab 12,4 g (Ausbeute: 98%) der Namensverbindung (III-1). Diese wurde aus Essigester - n-Hexan umkristallisiert, was farblose, bei 190 192º C schmelzende Kristalle ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;
  • C: 84,64; H: 5,14; N: 10,21
  • Gefunden (%): C: 84,58; H: 5,23; N: 10,14
  • NMR (CDCl&sub3;), : 7,10 7,50 (15H, m), 7,53 7,77 (2H, m), 8,07 (1H, s),8,10 (1H, s) 8,00 8,20 (1H, m), 8,53 8,73 (1H, m)
    • Vergleichsbeispiele 8 - 12
  • Auf dieselbe Weise wie in vergl. Bsp. 7 wurden die Verbindungen (III) unter den in Tabelle 17 gezeigten Reaktionsbedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 18-1 und 18-2 gezeigt. Tabelle 17 Raumtemperatur Verbindung Menge Reaktionszeit Ausbeute Tabelle 18-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos hexane Tabelle 18-2
    • Vergleichsbeispiel 13 2-Benzyl-8-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (VII-1)
  • Zu einem Gemisch von 10 ml HMPA und 1 ml MeCN wurden 935 mg Phenylacetylchlorid bei -10ºC gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei derselben Temperatur wurden 900 mg 3,4-Diamino-6- Fluorochinolin (V-1) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei -5 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und mit gesättigtein wäßrigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, in 200 ml Essigester gelöst und getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert, was 1,44 g der Verbindung (VI-1) ergab. Die Verbindung (VI-1) wurde in 50 ml Ethylenglykol suspendiert und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, in 70 ml Essigester gelöst und getrocknet. Der Essigester wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert, was 1,3 g (Ausbeute: 92%) der Namensverbindung (VII-1) ergab. Diese wurde aus Essigester umkristallisiert, was farblose, bei 226 228ºC schmelzende Kristalle ergab.
  • Anal. ber.(%) für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub3;F
  • C: 73,63; H: 4,36; N: 15,15; F: 6,85
  • Gefunden (%): C: 73,83; H: 4,30; N: 15,13; F: 6,55
  • NMR (DMSO-d&sub6;), : 4,33 (2H, s), 7,20 7,65 (6H, m), 7,93 8,25 (2H, m), 9,11 (1H, s).
    • Vergleichsbeispiele 14 - 16
  • Auf dieselbe Weise wie in Vergleichsbeispiel 13 wurden die Verbindungen (VII) unter den in Tabelle 19 gezeigten Bedingungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in den Tabellen 20-1 und 20-2 gezeigt. Tabelle 19 Schritt Ethylenglycol Rückfluß Menge Verbindung Rückflußzeit Ausbeute Tabelle 20-1 Elementaranalyse (%) oben (ber.), unten (gefunden) Aussehen Lsgm. zum Umkristall. Summenformel farblos hexan Tabelle 20-2
    • Vergleichsbeispiel 17 4-Amino-7-fluoro-3-(trichloracetimidoylamino)chinolindiacetat (VIII-1)
  • Zu einer Lösung von 1,77 g 3,4-Diamino-7-fluoro-chinolin (V-4) in 20 ml Essigsäure wurde 1,94 g Methyltrichloracetimidat gegeben, und das Gemisch wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurden 10 ml Essigester zum Gemisch zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Essigester und anschließend mit kleinen Mengen Ethanol gewaschen, was 3,75 g (Ausbeute: 87%) der Namensverbindung (VIII-1) ergab.
  • Schmelzpunkt: 120 125ºC
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;FCl&sub3;
  • C: 40,79; H: 3,65; N: 12,68; F: 4,30; Cl: 24,08
  • Gefunden (%): C: 40,42; H: 3,90; N: 12,79; F: 4,40; Cl: 24,56
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,90 (6H, s), 7,20 7,60 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,24 (1H, m).
    • Vergleichsbeispiel 18 4-Amino-3-(trichloracetimidoylamino)chinolinacetat (VIII-2)
  • Auf dieselbe Weise wie in Vergl. Bsp. 17 wurden 1,59 g 3,4-Diaminochinolin (V-1) in 20 ml Essigsäure mit 1,9 g Methyltrichloracetimidat behandelt, was 3,13 g (Ausbeute: 80%) der Namensverbindung (VIII-2) ergab.
  • Schmelzpunkt: 143 145ºC (d)
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl&sub3;
  • C: 42,93; H: 3,60; N: 15,40; Cl: 29,24
  • Gefunden (%): C: 42,88; H: 3,68; N: 15,04; Cl: 29,19
  • NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,90 (3H, s), 7,30 7,90 (3H, m), 8,13 (1H, m), 8,17 (1H, s).
    • Vergleichsbeispiel 19 1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (II-2)
  • Eine Lösung von 2,92 g 3-Amino-4-methylaminochinolin (V- 2) in 20 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde entfernt, und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert, was 2,39 g (Ausbeute: 77%) der Namensverbindung (II-2) ergab. Diese wurde aus Essigester umkristallisiert, was farblose, bei 146 148ºC schmelzende Kristalle ergab.
  • Anal. ber. (%) für C&sub1;&sub1;H&sub9;N&sub3;
  • C: 72,11; H: 4,95; N: 22,94
  • Gefunden (%): C: 72,25; H: 4,94; N: 22,86
  • NMR (CDCl&sub3;) : 4,20(3H, s), 7,45 7,80 (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,15 8,40 (2H, m), 9,33 (1H, s).
    • Wirkung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine hohe Affinität zum Benzodiazepin-(BZ)-Rezeptor im Gehirn. Die Liganden des BZ-Rezeptors (an den Rezeptor gebundene Verbindungen) umfassen vermutlich ein kontinuierliches Spektrum von Wirkstoffen mit einem abgestuften Bereich pharmakologischer Auswirkungen am Rezeptor: (1) volle Agonisten (positive Wirksamkeit; angstlösend / krampflösend), (2) Teilagonisten (selektiv angstlösend), (3) Antagonisten (keine Wirksamkeit; Antagonismus gegenüber den anderen Klassen), (4) inverse Teilagonisten (mittelmäßig negative Wirksamkeit; krampffördernd, bewußtseinserweiternd) und (5) volle inverse Agonisten (negative Wirksamkeit; angsterzeugend / krampffördernd). Die Klassifizierung kann hauptsächlich auf der Basis der Hemmung bzw. Förderung der Phenylentetrazolinduzierten Krämpfe [C. Braestrup et al., Biochem. Pharmacol. 33, 859 (1984)] vorgenommen werden. Der inverse Agonist Methyl-β- carbolin-3-carboxylat (β-CCM) erhöhte in einigen Tiermodellen die Lern- und Gedächtnisleistung, während der Agonist Diazepam solche Fähigkeit bei Menschen beeinträchtigt, was nahelegt, daß inverse Teilagonisten einen neuen Typ nootroper Drogen darstellen könnten [M. Sarter et al., TINS 11, 13 (1988)]. Daher wird erwartet, daß Agonisten als angstlösende oder krampflösende Stoffe wirken, Antagonisten als Gegenmittel bei Benzodiazepinvergiftung und versehentlicher Einnahme einer Überdosis davon, und inverse Teilagonisten als Bewußtseinserweiterer oder nootrope Mittel.
  • Experimente mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend gezeigt.
    • Experiment 1 Test der Bindung an den Benzodiazepinrezeptor
  • Dieser Test wurde unter teilweiser Modifizierung eines Verfahrens von Möhler & Okada, Science, 198, 849-851 (1977) durchgeführt. Die Präparation der Rezeptoren erfolgte aus der Hirnrinde männlicher Wistarratten (Alter 11-13 Wochen). Hemmende Aktivität der Testverbindung gegenüber der spezifischen Bindung tritiummarkierten Diazepams an den Rezeptor wurde wie folgt evaluiert: 2nM tritiummarkiertes Diazepam und eine wäßrige Lösung der Testverbindung in 5 oder 6 unterschiedlichen Konzentrationen wurden mit der Rezeptorpräparation bei 0ºC 60 Minuten lang inkubiert. Die zu 50% hemmende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) wurde durch die Konzentrations-Antwort- Kurve gemessen. Zusätzlich wurde die Hemmkonstante (Ki) der Testverbindung aus der Dissoziationskonstante (Kd) und der Konzentration (L) des tritiummarkierten Diazepams berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Testverbindung
    • Experiment 2 Antagonismus zu pentylentetrazolinduzierten Krämpfen
  • In diesem Experiment wurde agonistische Wirksamkeit evaluiert. Pentylentetrazol wurde männlichen Mäusen (eine Gruppe 8-16 männlicher Mäuse wurde in jedem Test verwendet) subkutan in einer Dosis von 125 mg/kg sofort nach intravenöser Injektion der Testverbindung verabreicht. Die Dosis (ED&sub5;&sub0;), die benötigt wurde, um tonische Krämpfe und Tod bei 50% der Tiere während einer nachfolgenden 2stündigen Beobachtungszeit zu verhindern, wurde nach der Probit-Methode berechnet.
    • Experiment 3 Potenzierung pentylentetrazolinduzierter Krämpfe
  • Invers agonistische Wirksamkeit wurde in diesem Experiment evaluiert. Pentylentetrazol wurde männlichen Mäusen (eine Gruppe 8-16 männlicher Mäuse wurde in jedem Test verwendet) subkutan in einer Dosis von 90 mg/kg sofort nach intravenöser Injektion der Testverbindung verabreicht. Die Dosis (ED&sub5;&sub0;), die zur Herbeiführung tonischer Krämpfe und Tod bei 50% der Tiere während einer nachfolgenden 2stündigen Beobachtungszeit benötigt wurde, wurde nach der Probit- Methode berechnet.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel:
in der R (1) Wasserstoff; (2) Hydroxy; (3) ein C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, C&sub1;-C&sub5; Alkylthio, C&sub1;-C&sub5; Alkyloxycarbonyl oder Phenyl substituiert sein kann; (4) ein C&sub3;-C&sub5; Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (5) ein C&sub2;-C&sub5; Alkenylrest, der gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest oder einen di- C&sub1;-C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (6) ein C&sub1;-C&sub5; Alkoxyrest; (7) ein Phenoxyrest; (8) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch einen C&sub1;-C&sub5; Alkylrest oder einen di-C&sub1;-C&sub5; Alkylrest substituiert sein kann; (9) ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus der Gruppe aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy- und C&sub1;-C&sub5; Alkylthio- ausgewählte Nitglieder substituiert sein kann; oder (10) ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Rest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei unabhängig aus der Gruppe aus Halogen, C&sub1;-C&sub5; Alkyl- und Phenyl- ausgewählte Mitglieder substituiert sein kann, ist; Q Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylrest, ein Benzylrest, ein Benzhydrylrest, ein Tritylrest, ein C&sub1;-C&sub1;&sub3; Acylrest, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylsulfonylrest oder ein C&sub5;-C&sub1;&sub2; Arylsulfonylrest ist, mit der Maßgabe, daß Q sich am Stickstoffatom in 1-, 3- oder 5-Position befindet; R¹ und R² jeweils Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub5; Alkylrest, ein C&sub1;-C&sub5; Alkoxyrest oder Halogen sind; und die gestrichelten Linien das Vorhandensein von drei Doppelbindungen in den Positionen 2(3), 3a(9b), 4(5); 1(9b), 2(3), 3a(4); oder 1(2), 3a(9b), 4(5) angeben;
oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Cyclopropylcarbonyl- 7-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Cyclopropylcarbonyl- 7-methoxy-1H-imidazo[4,5-c]chinolin.
4. Arzneimittel, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem Träger, Streckmittel und/oder Arzneimittelträger.
5. Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, Schüttelkrämpfen, Angstzuständen, Amnesie, Altersdemenz oder Gehirnschäden, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in Verbindung mit einem Träger, Streckmittel und/oder Arzneimittelträger.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln, die gegen Depressionen, Schüttelkrämpfe, Angstzustände, Amnesie, Altersdemenz oder Gehirnschäden wirksam sind.
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