JPH07116186B2 - ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体 - Google Patents
２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体Info
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- JPH07116186B2 JPH07116186B2 JP1033488A JP3348889A JPH07116186B2 JP H07116186 B2 JPH07116186 B2 JP H07116186B2 JP 1033488 A JP1033488 A JP 1033488A JP 3348889 A JP3348889 A JP 3348889A JP H07116186 B2 JPH07116186 B2 JP H07116186B2
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン誘導体に関する。
5−ｃ］キノリン誘導体に関する。
従来の技術 イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン誘導体に関する化合物と
しては、Abbasiら、Monatsh.Chem.,111,963（1980）に
は３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−メトキ
シ−９−ニトロ−４−スチリル−2H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン誘導体等がそれぞれ、生理活性物質の合成
中間体として開示されている。また、ヨーロッパ特許第
145,340号には２−ヒドロキシアルキル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン類が気管支拡張剤または抗ウイル
ス剤として開示されている。
しては、Abbasiら、Monatsh.Chem.,111,963（1980）に
は３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−メトキ
シ−９−ニトロ−４−スチリル−2H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン誘導体等がそれぞれ、生理活性物質の合成
中間体として開示されている。また、ヨーロッパ特許第
145,340号には２−ヒドロキシアルキル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン類が気管支拡張剤または抗ウイル
ス剤として開示されている。
発明が解決しようとする課題 上記の基本骨格を有する化合物群について、様々な研究
がなされてきたが、向精神活性を有するものを無かつ
た。
がなされてきたが、向精神活性を有するものを無かつ
た。
本発明者らは、いくつかのイミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン誘導体が向精神薬としての有用性を保持していること
に着目し、特許出願をした（特開昭63-99069）が、２位
に置換されたカルボニル基を持つことを特徴にした本発
明化合物が特に、ベンゾジアゼピンレセプターを介して
すぐれた向精神作用を有していることを発見し、本発明
に至つた。これら化合物は、うつ、痙攣、不安、健忘
症、老人性痴呆症または脳機能不調などの治療に有用で
あると思われる 本発明は一般式； （式中、Ｒは水素、水酸基、それぞれ置換していてもよ
いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フエノキシ、アミノ、フエニルまたは５員もしくは
６員のヘテロ還基、Ｑは水素、アルキル、ベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、アシル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル、R1およびR2は水素、アルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンをそれぞれ表わし、Ｑは
１、３または５位の窒素原子上に存在し、点線は環上の
３個の２重結合の組合わせを示しており、２（３）、3a
（9b）、４（５）位;1（9b）、２（３）、3a（４）位；
または１（２）、3a（9b）、４（５）位に存在すること
を意味する。）で示される化合物またはその塩およびこ
れを有効成分として含有する向精神薬に関する。
ン誘導体が向精神薬としての有用性を保持していること
に着目し、特許出願をした（特開昭63-99069）が、２位
に置換されたカルボニル基を持つことを特徴にした本発
明化合物が特に、ベンゾジアゼピンレセプターを介して
すぐれた向精神作用を有していることを発見し、本発明
に至つた。これら化合物は、うつ、痙攣、不安、健忘
症、老人性痴呆症または脳機能不調などの治療に有用で
あると思われる 本発明は一般式； （式中、Ｒは水素、水酸基、それぞれ置換していてもよ
いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フエノキシ、アミノ、フエニルまたは５員もしくは
６員のヘテロ還基、Ｑは水素、アルキル、ベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、アシル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル、R1およびR2は水素、アルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンをそれぞれ表わし、Ｑは
１、３または５位の窒素原子上に存在し、点線は環上の
３個の２重結合の組合わせを示しており、２（３）、3a
（9b）、４（５）位;1（9b）、２（３）、3a（４）位；
または１（２）、3a（9b）、４（５）位に存在すること
を意味する。）で示される化合物またはその塩およびこ
れを有効成分として含有する向精神薬に関する。
上記定義で用いる用語について説明すると、Ｒで示され
るアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フエノキシ、アミノ、フエニルまたは５員もしくは
６員のヘテロ還基上に存在しうる置換基としては、トリ
フルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキ
シ、フエノキシ、フエニル、ハロゲンなどが例示され、
これらの置換基は１または２個存在してもよい。
るアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フエノキシ、アミノ、フエニルまたは５員もしくは
６員のヘテロ還基上に存在しうる置換基としては、トリ
フルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキ
シ、フエノキシ、フエニル、ハロゲンなどが例示され、
これらの置換基は１または２個存在してもよい。
アルキルとしては、直鎖または分岐のアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ネオペンチルな
どが例示される。
し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ネオペンチルな
どが例示される。
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど、
アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ネオペンチル
チオなどが例示される。
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど、
アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ネオペンチル
チオなどが例示される。
シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルな
どが例示される。
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルな
どが例示される。
アルケニルとしては、ビニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、１−イソブテニル、ブテニル、イソペンテニ
ル、ペンテニルなどが挙げられる。
ロペニル、１−イソブテニル、ブテニル、イソペンテニ
ル、ペンテニルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。
られる。
５員または６員のヘテロ環基としては、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チエニル、フリル、ピリジルなどが挙げられる。
ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チエニル、フリル、ピリジルなどが挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、下記の４つのルートから合成さ
れ得る。
れ得る。
（式中、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ同意義を有し、Q1
は水素またはアルキル；Q2はアルキル、ベンジル、ベン
ズヒドリルまたはトリチルを表わす。） 第一工程 目的物の２−カルボニル体（Ia）は、原料物質（II）
に、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムまたはフエニルリチウムなどのリチウム
系塩基の存在下でアシル化剤またはカルバモイル化剤を
反応させることにより得られる。本反応は低温（約−50
〜約−80℃）で行えばよく、一般には適当な溶媒中、所
望のアシル基あるいはカルバモイル基に相当するアシル
化剤あるいはカルバモイル化剤を使用する。
は水素またはアルキル；Q2はアルキル、ベンジル、ベン
ズヒドリルまたはトリチルを表わす。） 第一工程 目的物の２−カルボニル体（Ia）は、原料物質（II）
に、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムまたはフエニルリチウムなどのリチウム
系塩基の存在下でアシル化剤またはカルバモイル化剤を
反応させることにより得られる。本反応は低温（約−50
〜約−80℃）で行えばよく、一般には適当な溶媒中、所
望のアシル基あるいはカルバモイル基に相当するアシル
化剤あるいはカルバモイル化剤を使用する。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
アシル化剤としては、酸ハライド、カルボン酸エステ
ル、酸無水物、混合酸無水物などを用いればよい。
ル、酸無水物、混合酸無水物などを用いればよい。
カルバモイル化剤としては、ジメチルカルバモイルハラ
イド、イソシアン酸アルキル、イソシアン酸フエニルな
どのイソシアン酸エステル類を用いればよい。
イド、イソシアン酸アルキル、イソシアン酸フエニルな
どのイソシアン酸エステル類を用いればよい。
第二工程 １、３または５位に置換基を有するイミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン（III）は、原料物質（II）を適当な溶媒
を用い、塩基の存在下、適当なアルキル化剤と数時間反
応させることにより得られる。
ｃ］キノリン（III）は、原料物質（II）を適当な溶媒
を用い、塩基の存在下、適当なアルキル化剤と数時間反
応させることにより得られる。
アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルの
ようなハロゲン化アルキル、ベンジルクロライドのよう
なベンジルハライド、ベンズヒドリルブロマイド、トリ
チルクロライドなどが挙げられる。
ようなハロゲン化アルキル、ベンジルクロライドのよう
なベンジルハライド、ベンズヒドリルブロマイド、トリ
チルクロライドなどが挙げられる。
トリチルなどの比較的嵩高い置換基は主として３位に入
ることが多いが、メチル、エチルなどの比較的嵩が低い
アルキルを置換基とするときは、３位のほか、１位また
は２位に置換基が入った化合物の混合物として得られる
こともある。
ることが多いが、メチル、エチルなどの比較的嵩が低い
アルキルを置換基とするときは、３位のほか、１位また
は２位に置換基が入った化合物の混合物として得られる
こともある。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウ
ムエチラート、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
ムエチラート、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
反応は、約０〜約50℃、より好ましくは室温で５〜30時
間ぐらい実施すれば終了する。
間ぐらい実施すれば終了する。
第三工程 目的化合物（Ib）は、化合物（III）を上記の第一工程
と同様に、アシル化またはカルバモイル化反応に付すこ
とにより得られる。
と同様に、アシル化またはカルバモイル化反応に付すこ
とにより得られる。
第四工程 上記の２−カルボニル体（Ib）の脱アルキル化反応は、
約０〜約50℃の温度で、より好ましくは、室温付近の温
度で適当な試薬と反応させれば、目的化合物（Ic）が得
られる。脱アルキル化のために使用される試薬として
は、トリフルオロ酢酸、ヨウ化水素、三臭化ホウ素など
が挙げられる。
約０〜約50℃の温度で、より好ましくは、室温付近の温
度で適当な試薬と反応させれば、目的化合物（Ic）が得
られる。脱アルキル化のために使用される試薬として
は、トリフルオロ酢酸、ヨウ化水素、三臭化ホウ素など
が挙げられる。
原料物質（II）の製造法 （式中、R1、R2およびQ1は前記と同意義を有する。） 第一工程 ４−アミノ−３−ホルミルアミノキノリン体（IV）は、
3,4−ジアミノキノリン体（Ｖ）にギ酸を加えて数時間
加熱して得られる。反応は約80〜約110℃で１〜３時間
実施すればよい。
3,4−ジアミノキノリン体（Ｖ）にギ酸を加えて数時間
加熱して得られる。反応は約80〜約110℃で１〜３時間
実施すればよい。
ただし、Q1がＨでない場合は、この反応で直接化合物
（II）が得られることがある。
（II）が得られることがある。
第二工程 1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン体（II）は、上記で
得られた化合物（IV）を適当な溶媒中、数時間加熱還流
することにより得られる。
得られた化合物（IV）を適当な溶媒中、数時間加熱還流
することにより得られる。
溶媒としては、高沸点の溶媒例えば、エチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒やジグライムなどのエーテル
系溶媒が挙げられる。
ルなどのアルコール系溶媒やジグライムなどのエーテル
系溶媒が挙げられる。
反応は約100〜200℃で１〜５時間実施すればよい。
（式中、R1、R2およびQ1は前記と同意義を有し、Ｙはア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールを表わす。） 第一工程 ４−アミノ−３−置換−アセトアミドキノリン体（VI）
は、化合物（Ｖ）に適当な溶媒中、置換されたアセチル
ハライドを反応させて得られる。
ルキル、シクロアルキルまたはアリールを表わす。） 第一工程 ４−アミノ−３−置換−アセトアミドキノリン体（VI）
は、化合物（Ｖ）に適当な溶媒中、置換されたアセチル
ハライドを反応させて得られる。
溶媒としては、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはそ
れらの混合物が挙げられる。
トリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはそ
れらの混合物が挙げられる。
反応は、約−50〜約５℃、より好ましくは、約−10〜約
０℃で0.5〜５時間実施すれば終了する。
０℃で0.5〜５時間実施すれば終了する。
第二工程 ２−置換メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン体
（VII）は、上記で得られたアミド体（VI）を適当な溶
媒中、数分間加熱還流することにより得られる。
（VII）は、上記で得られたアミド体（VI）を適当な溶
媒中、数分間加熱還流することにより得られる。
溶媒としては、高沸点の溶媒がよく、エチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒やジグライムなどのエーテル
系溶媒があげられる。
ルなどのアルコール系溶媒やジグライムなどのエーテル
系溶媒があげられる。
反応は約100〜約200℃で10〜40分間実施すればよい。
第三工程 目的化合物（Id）は、上記で得られた化合物（VII）を
適当な溶媒中、酸化剤を加えて数時間加熱して得られ
る。
適当な溶媒中、酸化剤を加えて数時間加熱して得られ
る。
溶媒としては、水、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、アセトン、ベンゼンなどが挙げられる。
ン、アセトン、ベンゼンなどが挙げられる。
酸化剤としては、二酸化セレン、二酸化マンガン、無水
クロム酸、過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。
クロム酸、過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。
反応は約60〜約90℃で１〜３時間実施すれば終了する。
（式中、R1、R2およびQ1は前記と同意義を有し、R3はア
ルキルまたはアリールを表わす。） 第一工程 ４−アミノ−３−（トリクロロアセチミドイルアミノ）
キノリン体（VIII）は、化合物（Ｖ）を適当な溶媒中、
メチルトリクロロアセチミデートを加え、室温下に数時
間攪拌することによつて得られる。
ルキルまたはアリールを表わす。） 第一工程 ４−アミノ−３−（トリクロロアセチミドイルアミノ）
キノリン体（VIII）は、化合物（Ｖ）を適当な溶媒中、
メチルトリクロロアセチミデートを加え、室温下に数時
間攪拌することによつて得られる。
溶媒としては、酢酸が好ましい。
反応は約０〜50℃、より好ましくは室温で、１〜５時間
実施すればよい。
実施すればよい。
第二工程 目的化合物（Ie）は、上記で得られた化合物（VIII）に
適当なアルコール類またはフエノール類を加え、数時間
加熱還流して得られる。この反応に使用されるアルコー
ル類としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピル
アルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール
系溶媒が用いられる。
適当なアルコール類またはフエノール類を加え、数時間
加熱還流して得られる。この反応に使用されるアルコー
ル類としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピル
アルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコール
系溶媒が用いられる。
フエノール類としては、フエノール、クレゾール、ナフ
トールなどが例示される。
トールなどが例示される。
反応は、約60〜約200℃で１〜５時間実施すれば終了す
る。
る。
（式中、R1、R2、R3およびQ1は前記と同意義を有し、R4
とR5はそれぞれ水素またはアルキルを意味する。） 第一工程 カルボン酸（If）は、エステル（Ic）または（Ie）を適
当な溶媒中、塩基を加えて数時間反応させれば得られ
る。
とR5はそれぞれ水素またはアルキルを意味する。） 第一工程 カルボン酸（If）は、エステル（Ic）または（Ie）を適
当な溶媒中、塩基を加えて数時間反応させれば得られ
る。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、水またはそれらの混合物が挙げられる。
ール、水またはそれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
が好ましい。
が好ましい。
この水解反応は、約10〜約100℃で１〜５時間実施すれ
ばよい。
ばよい。
第二工程 アミド（Ig）は、上記で得られたカルボン酸（If）に塩
化チオニルなどのハロゲン化剤で、一旦酸ハロゲニドと
したのち、所望のアミン類（IX）と反応させることによ
り得られる。
化チオニルなどのハロゲン化剤で、一旦酸ハロゲニドと
したのち、所望のアミン類（IX）と反応させることによ
り得られる。
アミン類としては、N,N−ジメチルアミン、N,N−ジエチ
ルアミン、モノメチルアミン、モノブチルアミンなどが
挙げられる。
ルアミン、モノメチルアミン、モノブチルアミンなどが
挙げられる。
反応は、約０〜50℃、より好ましくは室温で10〜40分間
実施すればよい。またIfを取り出さず、第一工程から第
二工程へ連続して反応させてもよい。
実施すればよい。またIfを取り出さず、第一工程から第
二工程へ連続して反応させてもよい。
第三工程 化合物（Ic）または（Ie）を、適当な溶媒中に溶かし、
各種アミンを加え、約60〜約150℃で１〜５時間封管中
熱反応させることによつて、目的化合物（Ig）が得られ
る。
各種アミンを加え、約60〜約150℃で１〜５時間封管中
熱反応させることによつて、目的化合物（Ig）が得られ
る。
溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類または水が挙げられる。
ル類または水が挙げられる。
（式中、Q3、Q4およびQ5はそれぞれアルキル、アシル、
アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表し、
R1、R2、R3、R4、R5およびＹはそれぞれ前記と同意義を
有する。） また、上記ルートＢからルートＤまでで得られる目的化
合物（Id）、（Ie）または（Ig）はQ1が水素のとき、さ
らに置換基Ｑを入れる反応を行なうことができる。
アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを表し、
R1、R2、R3、R4、R5およびＹはそれぞれ前記と同意義を
有する。） また、上記ルートＢからルートＤまでで得られる目的化
合物（Id）、（Ie）または（Ig）はQ1が水素のとき、さ
らに置換基Ｑを入れる反応を行なうことができる。
これら３種類の反応は、化合物（Id）、（Ie）または
（Ig）を適当な溶媒を用い、塩基存在下、適当な試薬と
数時間反応させることにより得られる。
（Ig）を適当な溶媒を用い、塩基存在下、適当な試薬と
数時間反応させることにより得られる。
試薬としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルのようなハ
ロゲン化アルキル、酸ハライドや酸無水物、スロホニル
クロライドなどが挙げられる。
ロゲン化アルキル、酸ハライドや酸無水物、スロホニル
クロライドなどが挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。
エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ナトリウムアルコラ
ート、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
ート、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
反応は、約０〜約50℃、より好ましくは室温で５〜３時
間ぐらい実施すれば終了する。
間ぐらい実施すれば終了する。
る。
反応は、約０〜約50℃、より好ましくは室温で５〜30時
間ぐらい実施すれば終了する。
間ぐらい実施すれば終了する。
目的化合物（Ｉ）は製剤学的に適当な酸付加塩に変換す
ることができる。そのような酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸または硝酸のような無機酸；酢酸、マレイン酸、
リンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはメタンスル
ホン酸などの有機酸が例示される。
ることができる。そのような酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸または硝酸のような無機酸；酢酸、マレイン酸、
リンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはメタンスル
ホン酸などの有機酸が例示される。
化合物（Ｉ）または製剤学的に適当な酸付加塩はベンゾ
ジアゼピンレセプターに高い親和性を示し、精神機能賦
活薬または抗不安薬のような向精神薬として有用であ
る。
ジアゼピンレセプターに高い親和性を示し、精神機能賦
活薬または抗不安薬のような向精神薬として有用であ
る。
化合物（Ｉ）は、経口または非経口投与によってヒトま
たは哺乳類に投与することができる。それらは製剤上の
常法により、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、
座剤、シロツプ剤などに製剤することができる。製剤上
許容され得る担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、シ
ヨ糖、小麦でんぷん、じやがいもでんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、
水などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳化
剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加してもよ
い。１日あたりの投与量としては、経口投与で0.1〜500
mg、注射の場合0.1〜30mgが適当で、１日１回あるいは
２または３回に分割して投与してもよい。
たは哺乳類に投与することができる。それらは製剤上の
常法により、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、
座剤、シロツプ剤などに製剤することができる。製剤上
許容され得る担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、シ
ヨ糖、小麦でんぷん、じやがいもでんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、
水などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳化
剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加してもよ
い。１日あたりの投与量としては、経口投与で0.1〜500
mg、注射の場合0.1〜30mgが適当で、１日１回あるいは
２または３回に分割して投与してもよい。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明の
態様を明らかにするが、これらは、本発明を限定するも
のではない。
態様を明らかにするが、これらは、本発明を限定するも
のではない。
実施例、参考例に示す反応は通常、窒素気流下に無水溶
媒を使用して実施する。抽出溶媒の乾燥には無水硫酸マ
グネシウムを使用する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーには、メルク社のKieselge160（70-230メツシ
ユ）を使用する。
媒を使用して実施する。抽出溶媒の乾燥には無水硫酸マ
グネシウムを使用する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーには、メルク社のKieselge160（70-230メツシ
ユ）を使用する。
実施例、参考例および表で用いた略字は以下に示す意味
を表わす。
を表わす。
Tr:トリチル;Me:メチル;Et:エチル;THF:テトラヒドロフ
ラン;MeOH:メタノール;EtOH:エタノール;AcOEt:酢酸エ
チル;DMF:ジメチルホルムアミド;HMPA:ヘキサメチルホ
スホラミド;MeCN:アセトニトリル；（ｄ）：分解；
（ｓ）：昇華またNMRスペクトルの多重度については次
のように略す。
ラン;MeOH:メタノール;EtOH:エタノール;AcOEt:酢酸エ
チル;DMF:ジメチルホルムアミド;HMPA:ヘキサメチルホ
スホラミド;MeCN:アセトニトリル；（ｄ）：分解；
（ｓ）：昇華またNMRスペクトルの多重度については次
のように略す。
s:シングレツト;d:ダブレツト;t:トリプレツト;q:カル
テツト;m:マルチプレツト 実施例１ ２−シクロプロピルカルボニル−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン Ic-1 ３−トリチル−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（III
-1）1.23gをTHF25mlに溶解し、−70℃に冷却する。これ
にｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）3ml-THF3ml
の混合溶媒を−72〜−68℃の温度を保ちながら滴下す
る。同温度で30分間攪拌すると２−リチオ体（IIIH-
1′）の黄色溶液を得る。以下の実施例で使用する２−
リチオ体は全てこの条件に準じて調整される。化合物
（III-1′）の黄色溶液にシクロプロパンカルボン酸ク
ロリド1.04gを一度に加え、反応液を徐々に室温に戻
し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物を酢酸エ
チル−アンモニア水に分配する。有機層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得ら
れる残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させる
と、900mgの粗結晶（Ib-1）を得る。化合物（Ib-1）を
トリフルオロ酢酸4mlに加え、脱アルキル化する。室温
で30分間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢
酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチ
ルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トクラフイーに付し精製する。クロロホルム−メタノー
ル（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサン
で結晶化させると395mg（収率:56％）の標題化合物（Ic
-1）を得る。本品をエタノールから再結晶すると、融点
230℃（分解）の無色結晶となる。
テツト;m:マルチプレツト 実施例１ ２−シクロプロピルカルボニル−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン Ic-1 ３−トリチル−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（III
-1）1.23gをTHF25mlに溶解し、−70℃に冷却する。これ
にｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）3ml-THF3ml
の混合溶媒を−72〜−68℃の温度を保ちながら滴下す
る。同温度で30分間攪拌すると２−リチオ体（IIIH-
1′）の黄色溶液を得る。以下の実施例で使用する２−
リチオ体は全てこの条件に準じて調整される。化合物
（III-1′）の黄色溶液にシクロプロパンカルボン酸ク
ロリド1.04gを一度に加え、反応液を徐々に室温に戻
し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物を酢酸エ
チル−アンモニア水に分配する。有機層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得ら
れる残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させる
と、900mgの粗結晶（Ib-1）を得る。化合物（Ib-1）を
トリフルオロ酢酸4mlに加え、脱アルキル化する。室温
で30分間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢
酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチ
ルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマ
トクラフイーに付し精製する。クロロホルム−メタノー
ル（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサン
で結晶化させると395mg（収率:56％）の標題化合物（Ic
-1）を得る。本品をエタノールから再結晶すると、融点
230℃（分解）の無色結晶となる。
元素分析：C14H11N3Oとして 計算値（％）:C,70.87;H,4.67;N,17.71 実測値（％）:C,70.85;H,4.84;N,17.53 NMR（DMSO-d6）δ:1.23（4H,d）,3.35（1H,quintet）,
7.60〜7.85（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.55〜8.75
（1H,m）,9.33（1H,s） 実施例２ ２−イソブチリル−７−メトキシ−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン Ic-2 ７−メトキシ−３−トリチル−3H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン（III-2）1.32gのTHF30ml溶液とｎ−ブチ
ルリチウム2.5ml-THF2ml溶液を実施例１と同様の条件で
反応させる。これに無水イソ酪酸1.33gを加え、反応液
を徐々に室温にし、減圧下に濃縮する。得られる残留物
を酢酸エチル−アンモニア水に分配し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトクラフイーに付し精製
する。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2v/v）で溶出する
画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると、1.20g
の目的化合物（Ib-2）を得る。化合物（Ib-2）をトリフ
ルオロ酢酸4mlに懸濁し、脱アルキル化する。実施例１
同様の後処理をし、次いでシリカゲルカラムクロマトク
ラフイーによる精製を行う。クロロホルム−メタノール
（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、580mg（収率72
％）の標題化合物（Ic-2）を結晶として得る。本品をエ
タノールから再結晶すると、融点283〜285℃の無色結晶
を得る。
7.60〜7.85（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.55〜8.75
（1H,m）,9.33（1H,s） 実施例２ ２−イソブチリル−７−メトキシ−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン Ic-2 ７−メトキシ−３−トリチル−3H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン（III-2）1.32gのTHF30ml溶液とｎ−ブチ
ルリチウム2.5ml-THF2ml溶液を実施例１と同様の条件で
反応させる。これに無水イソ酪酸1.33gを加え、反応液
を徐々に室温にし、減圧下に濃縮する。得られる残留物
を酢酸エチル−アンモニア水に分配し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトクラフイーに付し精製
する。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2v/v）で溶出する
画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると、1.20g
の目的化合物（Ib-2）を得る。化合物（Ib-2）をトリフ
ルオロ酢酸4mlに懸濁し、脱アルキル化する。実施例１
同様の後処理をし、次いでシリカゲルカラムクロマトク
ラフイーによる精製を行う。クロロホルム−メタノール
（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、580mg（収率72
％）の標題化合物（Ic-2）を結晶として得る。本品をエ
タノールから再結晶すると、融点283〜285℃の無色結晶
を得る。
元素分析：C15H15N3O2として 計算値（％）:C,66.90;H,5.61;N,15.60 実測値（％）:C,67.07;H,5.56;N,15.74 NMR（DMSO-d6）δ:1.25（6H,d）,3.93（1H,septet）,3.
97（3H,s）,7.40（1H,d,d）,7.57（1H,d）,8.53（1H,
d）,9.28（1H,s）． 実施例３〜32 実施例１または２と同様にして、表１に示す反応条件に
より目的物質（Ic）を得る。物性は表２−１および２−
２に示す。
97（3H,s）,7.40（1H,d,d）,7.57（1H,d）,8.53（1H,
d）,9.28（1H,s）． 実施例３〜32 実施例１または２と同様にして、表１に示す反応条件に
より目的物質（Ic）を得る。物性は表２−１および２−
２に示す。
実施例33 ２−（４−メトキシカルボニルブチリル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-33 実施例１と同様にして、トリチル体（III-1）1.23gのTH
F25ml溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液から
調製される溶液に、グルタル酸ジメチルエステル1.30g
を加え、−70℃で30分間攪拌する。次に酢酸240mgを加
え、反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮する。得られる
残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（1:2v/v）で溶出し、得られる油状物（Ib-33）にトリ
フルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。実施例１
と同様の後処理をし、次いでシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製する。クロロホルム−メタノール（3
0:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶
化させると、標題化合物（Ic-33）245mg（収率28％）を
得る。本品をエタノールから再結晶すると、融点207〜2
08℃の無色結晶を得る。
ゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-33 実施例１と同様にして、トリチル体（III-1）1.23gのTH
F25ml溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液から
調製される溶液に、グルタル酸ジメチルエステル1.30g
を加え、−70℃で30分間攪拌する。次に酢酸240mgを加
え、反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮する。得られる
残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付す。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（1:2v/v）で溶出し、得られる油状物（Ib-33）にトリ
フルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。実施例１
と同様の後処理をし、次いでシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製する。クロロホルム−メタノール（3
0:1v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶
化させると、標題化合物（Ic-33）245mg（収率28％）を
得る。本品をエタノールから再結晶すると、融点207〜2
08℃の無色結晶を得る。
元素分析：C16H15N3O3として 計算値（％）:C,64.64;H,5.09;N,14.13 実測値（％）:C,64.68;H,5.09;N,13.99 NMR（DMSO-d6）δ:1.98（2H,t,t）,2.47（2H,t）,3.33
（2H,t）,3.63（3H,s）,7.65〜7.90（2H,m）,8.05〜8.2
5（1H,m）,8.55〜8.75（1H,m）,9＞30（1H,s）． 実施例34 ２−ホルミル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-
34 実施例１と同様にして、トリチル体（III-1）1.23gのTH
F25ml溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液から
調製される反応液に、DMF760mgを滴下する。反応液を−
70℃で30分間攪拌後、酢酸240mgを加え、室温に戻す。
次に実施例33と同様にして、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーによる精製をする。酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（1:2v/v）で溶出し、得られる油状物（Ib-34）にト
リフルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。反応液
を減圧下に濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、析出する結晶を濾取する。水洗乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
−メタノール（20:3v/v）で溶出する。得られる画分を
濃縮し、エタノールで結晶化させると、標題化合物（Ic
-34）210mg（収率36％）を得る。本品をDMFから再結晶
すると、融点254℃（ｄ）の無色結晶を得る。
（2H,t）,3.63（3H,s）,7.65〜7.90（2H,m）,8.05〜8.2
5（1H,m）,8.55〜8.75（1H,m）,9＞30（1H,s）． 実施例34 ２−ホルミル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-
34 実施例１と同様にして、トリチル体（III-1）1.23gのTH
F25ml溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液から
調製される反応液に、DMF760mgを滴下する。反応液を−
70℃で30分間攪拌後、酢酸240mgを加え、室温に戻す。
次に実施例33と同様にして、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーによる精製をする。酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（1:2v/v）で溶出し、得られる油状物（Ib-34）にト
リフルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。反応液
を減圧下に濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、析出する結晶を濾取する。水洗乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
−メタノール（20:3v/v）で溶出する。得られる画分を
濃縮し、エタノールで結晶化させると、標題化合物（Ic
-34）210mg（収率36％）を得る。本品をDMFから再結晶
すると、融点254℃（ｄ）の無色結晶を得る。
元素分析：C11H7N3O・1/10H2Oとして 計算値（％）:C,66.39;H,3.65;N,21.12 実測値（％）:C,66.27;H,3.87;N,20.86 質量分析:m/z197（M+） NMR（DMSO-d6）δ:7.60〜7.95（2H,m）,8.10〜8.30（2
H,m）,8.50〜8.70（1H,m）,9.37（1H,s）,10.08（1H,
s）． 実施例35 ２−（４−フルオロベンゾイル）−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン Ic-35 トリチル体（III-1）1.64gのTHF20ml溶液とｎ−ブチル
リウム4ml-THF10ml溶液から調製した反応液に４−フル
オロ安息香酸クロリド2.55gを加える。反応液を室温に
し、減圧下に濃縮、残留物を酢酸エチル−アンモニア水
に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（1:2v/v）で溶出する。得られる画分を濃縮、ｎ
−ヘキサンで結晶化させると、目的化合物（Ib-35）1.3
6gを得る。化合物（Ib-35）をトリフルオロ酢酸6mlに懸
濁し、30分間室温で攪拌する。反応液を減圧下に濃縮、
残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和す
る。得られる結晶を濾取、水洗乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し精製する。クロロホルム−
メタノール（30:1v/v）で溶出すると、740mg（収率64
％）の標題化合物（Ic-35）を得る。本品をエタノール
−クロロホルムから再結晶すると、融点305〜307℃の淡
黄色結晶を得る。
H,m）,8.50〜8.70（1H,m）,9.37（1H,s）,10.08（1H,
s）． 実施例35 ２−（４−フルオロベンゾイル）−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン Ic-35 トリチル体（III-1）1.64gのTHF20ml溶液とｎ−ブチル
リウム4ml-THF10ml溶液から調製した反応液に４−フル
オロ安息香酸クロリド2.55gを加える。反応液を室温に
し、減圧下に濃縮、残留物を酢酸エチル−アンモニア水
に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（1:2v/v）で溶出する。得られる画分を濃縮、ｎ
−ヘキサンで結晶化させると、目的化合物（Ib-35）1.3
6gを得る。化合物（Ib-35）をトリフルオロ酢酸6mlに懸
濁し、30分間室温で攪拌する。反応液を減圧下に濃縮、
残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和す
る。得られる結晶を濾取、水洗乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し精製する。クロロホルム−
メタノール（30:1v/v）で溶出すると、740mg（収率64
％）の標題化合物（Ic-35）を得る。本品をエタノール
−クロロホルムから再結晶すると、融点305〜307℃の淡
黄色結晶を得る。
元素分析：C17H10N3OFとして 計算値（％）:C,70.10;H,3.46;N,14.43;F,6.52 実測値（％）:C,70.25;H,3.70;N,14.34;F,6.62 NMR（DMSO-d6）δ:7.30〜7.95（4H,m）,8.10〜8.30（1
H,m）,8.57〜8.90（3H,m）,9.40（1H,s）． 実施例36 ２−［（５−クロロチオフエン−２−イル）カルボニ
ル］−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-36 実施例１と同様にして、化合物（III-1）1.23gのTHF25m
l溶液とｎ−ブチルリウム2.5ml-THF2ml溶液から調製さ
れる反応液に、５−クロロ−２−チオフエンカルボン酸
メチルエステル1.4gのTHF2ml溶液を滴下する。反応液を
30分間攪拌後、酢酸240mgを加え、室温に戻す。実施例3
3と同様の後処理、次いでシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2v/v）
で溶出する。画分を濃縮し得られる油状物（Ib-36）に
トリフルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。次い
で実施例35と同様にして得られる粗結晶を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し精製する。クロロホル
ム−メタノール（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮、エ
タノールで結晶化させると、標題化合物（Ic-36）560mg
（収率61％）を得る。本品をエタノール−クロロホルム
から再結晶すると、融点320〜322℃の淡黄色結晶を得
る。
H,m）,8.57〜8.90（3H,m）,9.40（1H,s）． 実施例36 ２−［（５−クロロチオフエン−２−イル）カルボニ
ル］−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ic-36 実施例１と同様にして、化合物（III-1）1.23gのTHF25m
l溶液とｎ−ブチルリウム2.5ml-THF2ml溶液から調製さ
れる反応液に、５−クロロ−２−チオフエンカルボン酸
メチルエステル1.4gのTHF2ml溶液を滴下する。反応液を
30分間攪拌後、酢酸240mgを加え、室温に戻す。実施例3
3と同様の後処理、次いでシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:2v/v）
で溶出する。画分を濃縮し得られる油状物（Ib-36）に
トリフルオロ酢酸4mlを加え、脱アルキル化する。次い
で実施例35と同様にして得られる粗結晶を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し精製する。クロロホル
ム−メタノール（30:1v/v）で溶出する画分を濃縮、エ
タノールで結晶化させると、標題化合物（Ic-36）560mg
（収率61％）を得る。本品をエタノール−クロロホルム
から再結晶すると、融点320〜322℃の淡黄色結晶を得
る。
元素分析：C15H8N3OSClとして 計算値（％）:C,57.42;H,2.57;N,13.39;S,10.22;Cl,11.
30 実測値（％）:C,57.17;H,2.77;N,13.17;S,10.17;Cl,11.
24 NMR（DMSO-d6）δ:7.38（1H,d）,7.60〜7.90（2H,m）,
8.05〜8.25（1H,m）,8.53（1H,d）,8.55〜8.80（1H,
m）,9.33（1H,s）． 実施例37-63 実施例35または36と同様にして、表３に示す反応条件に
より目的化合物（Ic）を得る。物性は表４−１および４
−２に示す。
30 実測値（％）:C,57.17;H,2.77;N,13.17;S,10.17;Cl,11.
24 NMR（DMSO-d6）δ:7.38（1H,d）,7.60〜7.90（2H,m）,
8.05〜8.25（1H,m）,8.53（1H,d）,8.55〜8.80（1H,
m）,9.33（1H,s）． 実施例37-63 実施例35または36と同様にして、表３に示す反応条件に
より目的化合物（Ic）を得る。物性は表４−１および４
−２に示す。
実施例64 ２−ベンゾイル−８−フルオロ−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン Id−１ ２−ベンジル−−８−フルオロ−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン（VII-1）830mgのジオキサン50ml懸濁液を
80℃に加温し、二酸化セレン1.07gを加える。次いで反
応液を1.5時間還流後生ずる沈殿物を直ちに濾過除去す
る。濾液を減圧下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチ
ル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。酢酸エチルを留去
し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し精製する。クロロホルム−メタノール（30:1
v/v）で溶出すると、820mg（収率94％）の化合物（Id-
1）を結晶として得る。本品をエタノール−クロロホル
ムから再結晶すると、融点255〜256℃の淡黄色結晶を得
る。
ｃ］キノリン Id−１ ２−ベンジル−−８−フルオロ−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン（VII-1）830mgのジオキサン50ml懸濁液を
80℃に加温し、二酸化セレン1.07gを加える。次いで反
応液を1.5時間還流後生ずる沈殿物を直ちに濾過除去す
る。濾液を減圧下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチ
ル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。酢酸エチルを留去
し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し精製する。クロロホルム−メタノール（30:1
v/v）で溶出すると、820mg（収率94％）の化合物（Id-
1）を結晶として得る。本品をエタノール−クロロホル
ムから再結晶すると、融点255〜256℃の淡黄色結晶を得
る。
元素分析：C17H10N3OFとして 計算値（％）:C,70.10;H,3.46;N,14.43;F,6.52 実測値（％）:C,70.22;H,3.57;N,14.43;F,6.64 NMR（DMSO-d6）δ:7.50〜7.90（4H,m）,8.07〜8.47（2
H,m）,8.53〜8.75（2H,m）,9.31（1H,s）． 実施例65-67 実施例64と同様にして表５に反応条件により目的化合物
（Id）を得る。物性は表6-1および6-2に示す。
H,m）,8.53〜8.75（2H,m）,9.31（1H,s）． 実施例65-67 実施例64と同様にして表５に反応条件により目的化合物
（Id）を得る。物性は表6-1および6-2に示す。
実施例68 ２−エトキシカルボニル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン Ic-64 化合物（III-1）410mgのTHF5ml溶液とｎ−ブチルリチウ
ム1ml-THF5ml溶液から実施例１と同様にして調製した反
応液に、クロロギ酸エチルエステル350mgを加える。室
温に戻し反応液を減圧下に濃縮する。得られる残留物を
酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。酢酸エチル
を留去後、残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると化合
物（Ib-64）455mgを粗結晶として得る。化合物（Ib-6
4）をトリフルオロ酢酸4mlに懸濁し、脱アルキル化す
る。実施例１と同様に処理を行ない、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製する。クロロホルム−メ
タノール（10:1v/v）で溶出し、得られる画分を濃縮
し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると、200mg（収率83
％）の標題化合物（Ic-64）を得る。本品を酢酸エチル
から再結晶すると、融点198〜200℃の無色結晶を得る。
ノリン Ic-64 化合物（III-1）410mgのTHF5ml溶液とｎ−ブチルリチウ
ム1ml-THF5ml溶液から実施例１と同様にして調製した反
応液に、クロロギ酸エチルエステル350mgを加える。室
温に戻し反応液を減圧下に濃縮する。得られる残留物を
酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥する。酢酸エチル
を留去後、残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると化合
物（Ib-64）455mgを粗結晶として得る。化合物（Ib-6
4）をトリフルオロ酢酸4mlに懸濁し、脱アルキル化す
る。実施例１と同様に処理を行ない、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製する。クロロホルム−メ
タノール（10:1v/v）で溶出し、得られる画分を濃縮
し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると、200mg（収率83
％）の標題化合物（Ic-64）を得る。本品を酢酸エチル
から再結晶すると、融点198〜200℃の無色結晶を得る。
元素分析：C13H11N3O2として 計算値（％）:C,64.72;H,4.60;N,17.42 実測値（％）:C,64.74;H,4.58;N,17.43 NMR（DMSO-d6）δ:1.42（3H,t）,4.50（2H,q）,7.60〜
7.90（2H,m）,8.05〜8.30（1H,m）,8.55〜8.75（1H,
m）,9.33（1H,s） 実施例69 ２−イソプロピルオキシカルボニル−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン Ic-65 実施例68と同様にして、クロルギ酸イソプロピルエステ
ルを反応させ、標題化合物（Ic-65）を収率50％で得
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると、融点245〜247
℃の無色結晶を得る。
7.90（2H,m）,8.05〜8.30（1H,m）,8.55〜8.75（1H,
m）,9.33（1H,s） 実施例69 ２−イソプロピルオキシカルボニル−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン Ic-65 実施例68と同様にして、クロルギ酸イソプロピルエステ
ルを反応させ、標題化合物（Ic-65）を収率50％で得
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると、融点245〜247
℃の無色結晶を得る。
元素分析：C14H13N3O2として 計算値（％）:C,65.87;H,5.13;N,16.46 実測値（％）:C,65.80;H,5.24;N,16.42 NMR（DMSO-d6）δ:1.43（6H,d）,5.30（1H,septet）,7.
60〜7.85（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.50〜8.70（1
H,m）,9.30（1H,s） 実施例70 ２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン Ie-1 ４−アミノ−７−フルオロ−３−（トリクロロアセチミ
ドイルアミノ）キノリン・二酢酸塩（VIII-1）1.15gの1
20mlエタノール溶液を２時間加熱還流する。反応液を減
圧下に濃縮し、氷水に加え、2Nアンモニア水でアルカリ
性にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥する。クロロホルムを留去し、
得られる粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（100:1v/v）で溶出
すると、395mg（収率59％）の標題化合物（Ie-1）を結
晶として得る。本品をクロロホルム−エタノールから再
結晶すると、融点238〜240℃（ｄ）の無色結晶を得る。
60〜7.85（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.50〜8.70（1
H,m）,9.30（1H,s） 実施例70 ２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン Ie-1 ４−アミノ−７−フルオロ−３−（トリクロロアセチミ
ドイルアミノ）キノリン・二酢酸塩（VIII-1）1.15gの1
20mlエタノール溶液を２時間加熱還流する。反応液を減
圧下に濃縮し、氷水に加え、2Nアンモニア水でアルカリ
性にした後、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥する。クロロホルムを留去し、
得られる粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（100:1v/v）で溶出
すると、395mg（収率59％）の標題化合物（Ie-1）を結
晶として得る。本品をクロロホルム−エタノールから再
結晶すると、融点238〜240℃（ｄ）の無色結晶を得る。
元素分析：C13H10N3O2Fとして 計算値（％）:C,63.23;H,3.89;N,16.21;F,7.33 実測値（％）:C,60.16;H,4.03;N,16.29;F,7.41 NMR（DMSO-d6）δ:1.41（3H,t）,4.49（2H,q）,7.50〜
8.10（2H,m）,8.60〜8.80（1H,m）,9.33（1H,s） 実施例71-72 実施例70と同様にして表７に示す反応条件により目的化
合物（Ie）を得る。物性は表8-1および8-2に示す。
8.10（2H,m）,8.60〜8.80（1H,m）,9.33（1H,s） 実施例71-72 実施例70と同様にして表７に示す反応条件により目的化
合物（Ie）を得る。物性は表8-1および8-2に示す。
実施例73 ２−メチルカルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン Ic-66 実施例１と同様に、化合物（III-1）1.23gのTHF30ml溶
液とｎ−ブチルリチウム4ml-THF4ml溶液から調製される
溶液に、イソシアン酸メチル770mgを加え、反応液を徐
々に室温に戻し、減圧下に濃縮する。残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残留
物をエーテルで結晶化させると990mgの粗結晶（Ib-66）
を得る。化合物（Ib-66）をトリフルオロ酢酸4mlに懸濁
させ、室温で30分間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和
する。析出する結晶を濾取、水、エタノールで順次洗浄
し、乾燥すると410mg（収率61％）の標題化合物（Ic-6
6）を得る。本品をエタノール−クロロホルムから再結
晶すると、融点322℃（昇華）の無色結晶を得る。
ノリン Ic-66 実施例１と同様に、化合物（III-1）1.23gのTHF30ml溶
液とｎ−ブチルリチウム4ml-THF4ml溶液から調製される
溶液に、イソシアン酸メチル770mgを加え、反応液を徐
々に室温に戻し、減圧下に濃縮する。残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残留
物をエーテルで結晶化させると990mgの粗結晶（Ib-66）
を得る。化合物（Ib-66）をトリフルオロ酢酸4mlに懸濁
させ、室温で30分間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和
する。析出する結晶を濾取、水、エタノールで順次洗浄
し、乾燥すると410mg（収率61％）の標題化合物（Ic-6
6）を得る。本品をエタノール−クロロホルムから再結
晶すると、融点322℃（昇華）の無色結晶を得る。
元素分析：C12H10N4Oとして 計算値（％）:C,63.71;H,4.46;N,24.76 実測値（％）:C,63.60;H,4.60;N,24.48 NMR（DMSO-d6-CD3OD）δ:3.93（3H,s）,7.57〜7.90（2
H,m）,8.07〜8.30（1H,m）,8.55〜8.80（1H,m）,9.27
（1H,s） 実施例74〜76 実施例73と同様にして、表９に示す反応条件により目的
化合物（Ic）を得る。物性は表10-1および10-2に示す。
H,m）,8.07〜8.30（1H,m）,8.55〜8.80（1H,m）,9.27
（1H,s） 実施例74〜76 実施例73と同様にして、表９に示す反応条件により目的
化合物（Ic）を得る。物性は表10-1および10-2に示す。
実施例77 ２−カルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン
Ig-1 化合物（Ic-64）1.00gを28％アンモニア水30mlに加え、
封管中、100℃で２時間加熱する。反応液を20mlまで濃
縮し、析出する結晶を水、エタノール、ｎ−ヘキサンで
順次洗浄すると688mg（収率74％）の標題化合物（Ig-
1）を得る。本品をメタノール−クロロホルムから再結
晶すると、融点326〜328℃の無色結晶を得る。
Ig-1 化合物（Ic-64）1.00gを28％アンモニア水30mlに加え、
封管中、100℃で２時間加熱する。反応液を20mlまで濃
縮し、析出する結晶を水、エタノール、ｎ−ヘキサンで
順次洗浄すると688mg（収率74％）の標題化合物（Ig-
1）を得る。本品をメタノール−クロロホルムから再結
晶すると、融点326〜328℃の無色結晶を得る。
元素分析：C11H8N4O・2/3H2Oとして 計算値（％）:C,58.92;H,4.20;N,24.99 実測値（％）:C,58.95;H,4.02;N,24.95 質量スペクトル m/z,212（M+） NMR（DMSO-d6-CD3OD）δ:7.55〜7.85（2H,m）,8.05〜8.
25（1H,m）,8.55〜8.75（1H,m）,9.23（1H,s） 実施例78 ２−ジエチルカルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン Ig-2 化合物（Ic-64）560mgのエタノール10ml溶液に1N水酸化
ナトリウム水溶液4.8mlを加え、１時間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水10mlに溶解後、1N
塩酸水溶液5.2mlを加える。析出する結晶を濾取し、水
洗、乾燥すると440mgのカルボン酸を粗結晶として得
る。これを塩化チオニル8mlに懸濁し、30分間還流す
る。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、残留物にト
ルエン10mlを加え攪拌後、トルエンを減圧下に留去す
る。得られる残留物をジクロロメタン10mlに懸濁し、室
温下にジエチルアミン2mlを加え激しく30分間攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−水
に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトクラフイーに付して精製する。クロロホ
ルム−メタノール（10:1v/v）で溶出する画分を濃縮、
ｎ−ヘキサンで結晶化させると、110mg（収率10％）の
標題化合物（Ig-2）を得る。本品を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶すると、融点179〜181℃の無色結晶を得
る。
25（1H,m）,8.55〜8.75（1H,m）,9.23（1H,s） 実施例78 ２−ジエチルカルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン Ig-2 化合物（Ic-64）560mgのエタノール10ml溶液に1N水酸化
ナトリウム水溶液4.8mlを加え、１時間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水10mlに溶解後、1N
塩酸水溶液5.2mlを加える。析出する結晶を濾取し、水
洗、乾燥すると440mgのカルボン酸を粗結晶として得
る。これを塩化チオニル8mlに懸濁し、30分間還流す
る。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、残留物にト
ルエン10mlを加え攪拌後、トルエンを減圧下に留去す
る。得られる残留物をジクロロメタン10mlに懸濁し、室
温下にジエチルアミン2mlを加え激しく30分間攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−水
に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトクラフイーに付して精製する。クロロホ
ルム−メタノール（10:1v/v）で溶出する画分を濃縮、
ｎ−ヘキサンで結晶化させると、110mg（収率10％）の
標題化合物（Ig-2）を得る。本品を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶すると、融点179〜181℃の無色結晶を得
る。
元素分析：C15H16N4Oとして 計算値（％）:C,67.15;H,6.01;N,20.88 実測値（％）:C,67.05;H,6.00;N,20.52 NMR（DMSO-d6），δ:1.23（3H,t）,1.31（3H,t）,3.57
（2H,q）,4.13（2H,q）,7.60〜7.90（2H,m）,8.03〜8.3
0（1H,m）,8.53〜8.80（1H,m）,9.29（1H,s） 実施例79 ２−ジエチルカルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン Ic-70 実施例１と同様にして、化合物（III-1）1.23gのTHF25m
l溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液かた調製
した溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド930mgを加
え、実施例１と同様の後処理をすると、610mgの粗結晶
（Ib-70）を得る。化合物（Ib-70）をトリフルオロ酢酸
3mlに加え、脱アルキル化をする。得られる粗結晶をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（30:1、v/v）で溶出すると、280mg（収
率39％）の標題化合物（Ic-70）を得る。本品をエタノ
ールから再結晶すると、融点284〜286℃の無色結晶を得
る。
（2H,q）,4.13（2H,q）,7.60〜7.90（2H,m）,8.03〜8.3
0（1H,m）,8.53〜8.80（1H,m）,9.29（1H,s） 実施例79 ２−ジエチルカルバモイル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン Ic-70 実施例１と同様にして、化合物（III-1）1.23gのTHF25m
l溶液とｎ−ブチルリチウム2.5ml-THF2ml溶液かた調製
した溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド930mgを加
え、実施例１と同様の後処理をすると、610mgの粗結晶
（Ib-70）を得る。化合物（Ib-70）をトリフルオロ酢酸
3mlに加え、脱アルキル化をする。得られる粗結晶をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（30:1、v/v）で溶出すると、280mg（収
率39％）の標題化合物（Ic-70）を得る。本品をエタノ
ールから再結晶すると、融点284〜286℃の無色結晶を得
る。
元素分析：C13H12N4Oとして 計算値（％）:C,64.99;H,5.03;N,23.32 実測値（％）:C,65.17;H,5.15;N,23.25 NMR（DMSO-d6），δ:3.15（3H,s）,3.67（3H,s）,7.60
〜7.90（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.55〜8.75（1H,
m）,9.27（1H,s） 実施例80 ２−カルボキシ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン I
f-1 化合物（Ic-64）240mgにエタノール4ml溶液に1N水酸化
ナトリウム水溶液2mlを加え１時間加熱還流する。反応
液を減圧下に濃縮し、残留物を水5mlに溶解後、1N塩酸
水溶液2.2mlを加える。析出する結晶を濾取し、水洗
し、室温で減圧乾燥すると200mg（収率94％）の標題化
合物（If-1）を得る。
〜7.90（2H,m）,8.05〜8.25（1H,m）,8.55〜8.75（1H,
m）,9.27（1H,s） 実施例80 ２−カルボキシ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン I
f-1 化合物（Ic-64）240mgにエタノール4ml溶液に1N水酸化
ナトリウム水溶液2mlを加え１時間加熱還流する。反応
液を減圧下に濃縮し、残留物を水5mlに溶解後、1N塩酸
水溶液2.2mlを加える。析出する結晶を濾取し、水洗
し、室温で減圧乾燥すると200mg（収率94％）の標題化
合物（If-1）を得る。
融点165〜167℃（ｄ） 元素分析：C11H7N3O2として 計算値（％）:C,61.97;H,3.31;N,19.71 実測値（％）:C,61.88;H,3.51;N,19.65 NMR（DMSO-d6），δ:7.55〜7.95（2H,m）,8.05〜8.35
（1H,m）,8.50〜8.85（1H,m）,9.30（1H,s） 実施例81 ２−シクロプロピルカルボニル−１−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ia-1 実施例１と同様にして、１−メチル−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン（II-2）550mgのTHF25ml溶液とｎ−ブ
チルリチウム2.2ml-THF2ml溶液から調製される反応液
に、シクロプロパンカルボン酸クロライド0.75gを加え
る。反応液を徐々に室温に戻し、減圧下に濃縮する。残
留物を酢酸エチル−アンモニア水に分配する。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを
留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して精製する。酢酸エチルで溶出する画分
を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると275mg（収率:
36％）の標題化合物（Ia-1）を得る。本品を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点156〜158℃の無
色結晶を得る。
（1H,m）,8.50〜8.85（1H,m）,9.30（1H,s） 実施例81 ２−シクロプロピルカルボニル−１−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン Ia-1 実施例１と同様にして、１−メチル−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン（II-2）550mgのTHF25ml溶液とｎ−ブ
チルリチウム2.2ml-THF2ml溶液から調製される反応液
に、シクロプロパンカルボン酸クロライド0.75gを加え
る。反応液を徐々に室温に戻し、減圧下に濃縮する。残
留物を酢酸エチル−アンモニア水に分配する。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを
留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付して精製する。酢酸エチルで溶出する画分
を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結晶化させると275mg（収率:
36％）の標題化合物（Ia-1）を得る。本品を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点156〜158℃の無
色結晶を得る。
元素分析：C15H13N3Oとして 計算値（％）:C,71.70;H,5.21;N,16.72 実測値（％）:C,71.62;H,5.13;N,16.64 NMR（DMSO-d6），δ:1.05〜1.45（4H,m）,3.45〜3.75
（1H,m）,4.63（3H,s）,7.55〜7.85（2H,m）,8.35〜8.5
0（2H,m）,9.40（1H,s） 実施例82〜83 実施例81と同様にして、表11に示す反応条件により目的
物質（Ia）を得る。物性は表12-1および12-2に示す。
（1H,m）,4.63（3H,s）,7.55〜7.85（2H,m）,8.35〜8.5
0（2H,m）,9.40（1H,s） 実施例82〜83 実施例81と同様にして、表11に示す反応条件により目的
物質（Ia）を得る。物性は表12-1および12-2に示す。
実施例84-90 実施例１、２、35または36と同様にして、表13に示す反
応条件により目的化合物（Ic）を得る。物性は表14-1お
よび14-2に示す。
応条件により目的化合物（Ic）を得る。物性は表14-1お
よび14-2に示す。
参考例１ 1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン II-1 3,4−ジアミノキノリン（Ｖ−１）5.0gをギ酸15mlに溶
解し、１時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、
得られる残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、一夜放置する。析出する結晶を濾取、水洗、乾燥す
ると5.6gの結晶（IV-1）を得る。これをジグライム120m
lに懸濁し、1.5時間熱還流する。反応液を冷却し、析出
結晶を濾取、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで順次洗浄する
と、5.1g（収率96％）の標題化合物（II-1）を得る。本
品をエタノールから再結晶すると、融点294〜296無色結
晶を得る。
解し、１時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、
得られる残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、一夜放置する。析出する結晶を濾取、水洗、乾燥す
ると5.6gの結晶（IV-1）を得る。これをジグライム120m
lに懸濁し、1.5時間熱還流する。反応液を冷却し、析出
結晶を濾取、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで順次洗浄する
と、5.1g（収率96％）の標題化合物（II-1）を得る。本
品をエタノールから再結晶すると、融点294〜296無色結
晶を得る。
元素分析：C10H7N3として 計算値（％）:C,70.99;H,4.17;N,24.84 実測値（％）:C,71.12;H,4.27;N,24.76 NMR（DMSO-d6），δ:7.50〜7.85（2H,m）,8.03〜8.27
（1H,m）,8.33〜8.57（1H,m）,8.53（1H,s）,9.27（1H,
s）． 参考例２−６ 参考例１と同様にして表15に示す反応条件により化合物
（II）を得る。物性は表16-1および16-2に示す。
（1H,m）,8.33〜8.57（1H,m）,8.53（1H,s）,9.27（1H,
s）． 参考例２−６ 参考例１と同様にして表15に示す反応条件により化合物
（II）を得る。物性は表16-1および16-2に示す。
参考例７ ３−トリチル−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン （I
II-1） 1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（II-1）5.2gのMeCN1
80ml懸濁液にトリチルクロライド10.3g、トリエチルア
ミン4.2gを加え、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧
下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1v/v）で溶出し、得られ
る油状物をｎ−ヘキサンで結晶化させると12.4g（収率9
8％）の標題化合物（III-1）を得る。本品を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点190〜192℃の無
色結晶を得る。
II-1） 1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（II-1）5.2gのMeCN1
80ml懸濁液にトリチルクロライド10.3g、トリエチルア
ミン4.2gを加え、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧
下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチル−飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1v/v）で溶出し、得られ
る油状物をｎ−ヘキサンで結晶化させると12.4g（収率9
8％）の標題化合物（III-1）を得る。本品を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点190〜192℃の無
色結晶を得る。
元素分析：C29H21N3として 計算値（％）:C,84.64;H,5.14;N,10.21 実測値（％）:C,84.58;H,5.23;N,10.14 NMR（CDCl3），δ:7.10〜7.50（15H,m）,7.53〜7.77（2
H,m）,8.07（1H,s）,8.10（1H,s）,8.008.20（1H,m）,
8.53〜8.73（1H,m） 参考例8-12 参考例７と同様にして表17に示す反応条件により化合物
（III）を得る。物性は表18-1および18-2に示す。
H,m）,8.07（1H,s）,8.10（1H,s）,8.008.20（1H,m）,
8.53〜8.73（1H,m） 参考例8-12 参考例７と同様にして表17に示す反応条件により化合物
（III）を得る。物性は表18-1および18-2に示す。
参考例13 ２−ベンジル−８−フルオロ−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン VII-1 フエニルアセチルクロリド935mgをHMPA10ml-MeCN1ml溶
液に−10℃で加える。同温度で15分間攪拌後、3,4−ジ
アミノ−６−フルオロキノリン（Ｖ−１）900mgを加
え、−５〜０℃で３時間攪拌する。反応液を氷水で希釈
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。析出する
結晶を濾取、酢酸エチル200mlに溶解し、乾燥する。酢
酸エチルを留去し、得られる残留物をｎ−ヘキサンで結
晶化させると（VI-1）1.44gを得る。化合物（VI-1）を
エチレングリコール50mlに懸濁し、30分間加熱還流後、
減圧下に濃縮する。残留物に水を加え、析出する結晶を
濾取、水洗後、酢酸エチル70mlに溶解し、乾燥する。酢
酸エチルを留去し、得られる残留物ｎ−ヘキサンで結晶
させると1.3g（収率92％）の標題化合物（VII-1）を得
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると、融点226〜228
℃の無色結晶を得る。
ｃ］キノリン VII-1 フエニルアセチルクロリド935mgをHMPA10ml-MeCN1ml溶
液に−10℃で加える。同温度で15分間攪拌後、3,4−ジ
アミノ−６−フルオロキノリン（Ｖ−１）900mgを加
え、−５〜０℃で３時間攪拌する。反応液を氷水で希釈
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。析出する
結晶を濾取、酢酸エチル200mlに溶解し、乾燥する。酢
酸エチルを留去し、得られる残留物をｎ−ヘキサンで結
晶化させると（VI-1）1.44gを得る。化合物（VI-1）を
エチレングリコール50mlに懸濁し、30分間加熱還流後、
減圧下に濃縮する。残留物に水を加え、析出する結晶を
濾取、水洗後、酢酸エチル70mlに溶解し、乾燥する。酢
酸エチルを留去し、得られる残留物ｎ−ヘキサンで結晶
させると1.3g（収率92％）の標題化合物（VII-1）を得
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると、融点226〜228
℃の無色結晶を得る。
元素分析：C17H12N3Fとして 計算値（％）:C,73.63;H,4.36;N,15.15;F,6.85 実測値（％）:C,73.83;H,4.30;N,15.13;F,6.55 NMR（DMSO-d6），δ:4.33（2H,s）,7.20〜7.65（6H,
m）,7.93〜8.25（2H,m）,9.11（1H,s）． 参考例14-16 参考例13と同様にして表19に示す反応条件により化合物
（VII）を得る。物性は表20-1および20-2に示す。
m）,7.93〜8.25（2H,m）,9.11（1H,s）． 参考例14-16 参考例13と同様にして表19に示す反応条件により化合物
（VII）を得る。物性は表20-1および20-2に示す。
参考例17 ４−アミノ−７−フルオロ−３−（トリクロロアセチミ
ドイルアミノ）キノリン・二酢酸塩 VIII-1 3,4−ジアミノ−７−フルオロキノリン（Ｖ−４）1.77g
の酢酸20ml溶液にメチルトリクロロアセチミデート1.94
gを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に濃
縮し、残留物に酢酸エチル10mlを加え、一夜放置する。
析出する結晶を濾取し、酢酸エチル、次いで少量のエタ
ノールで洗浄すると、3.75g（収率87％）の標題化合物
（VIII-1）を得る。
ドイルアミノ）キノリン・二酢酸塩 VIII-1 3,4−ジアミノ−７−フルオロキノリン（Ｖ−４）1.77g
の酢酸20ml溶液にメチルトリクロロアセチミデート1.94
gを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下に濃
縮し、残留物に酢酸エチル10mlを加え、一夜放置する。
析出する結晶を濾取し、酢酸エチル、次いで少量のエタ
ノールで洗浄すると、3.75g（収率87％）の標題化合物
（VIII-1）を得る。
融点120〜125℃（ｄ） 元素分析：C15H16N4FCl3として 計算値（％）:C,40.79;H,3.65;N,12.68;F,4.30;Cl,24.0
8 実測値（％）:C,40.42;H,3.90;N,12.79;F,4.40;Cl,24.5
6 NMR（DMSO-d6），δ:1.90（6H,s）,7.20〜7.60（2H,
m）,8.17（1H,s）,8.24（1H,m） 参考例18 ４−アミノ−３−（トリクロロアセチミドイルアミノ）
キノリン・酢酸塩 VIII-2 3,4−ジアミノキノリン（Ｖ−１）1.59gの酢酸20mlとメ
チルトリクロロアセチミデート1.94gを参考例17と同様
の条件で反応させ、3.13g（収率80％）の標題化合物（V
III-2）を得る。
8 実測値（％）:C,40.42;H,3.90;N,12.79;F,4.40;Cl,24.5
6 NMR（DMSO-d6），δ:1.90（6H,s）,7.20〜7.60（2H,
m）,8.17（1H,s）,8.24（1H,m） 参考例18 ４−アミノ−３−（トリクロロアセチミドイルアミノ）
キノリン・酢酸塩 VIII-2 3,4−ジアミノキノリン（Ｖ−１）1.59gの酢酸20mlとメ
チルトリクロロアセチミデート1.94gを参考例17と同様
の条件で反応させ、3.13g（収率80％）の標題化合物（V
III-2）を得る。
融点143〜145℃（ｄ） 元素分析：C13H13N2O2Cl3として 計算値（％）:C,42.93;H,3.60;N,15.40;Cl,29.24 実測値（％）:C,42.88;H,3.68;N,15.04;Cl,29.19 NMR（DMSO-d6），δ:1.90（3H,s）,7.30〜7.90（3H,
m）,8.13（1H,m）,8.17（1H,s） 参考例19 １−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン II-2 ３−アミノ−４−メチルアミノキノリン（Ｖ−２）2.92
gをギ酸20mLに溶解し、1.5時間加熱還流する。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム−飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に分配する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。クロロホルムを留去し、得られる残留
物をｎ−ヘキサンで結晶化させると2.39g（収率:77％）
の標題化合物（II-2）を得る。本品を酢酸エチルから再
結晶すると、融点146〜148℃の無色結晶を得る。
m）,8.13（1H,m）,8.17（1H,s） 参考例19 １−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン II-2 ３−アミノ−４−メチルアミノキノリン（Ｖ−２）2.92
gをギ酸20mLに溶解し、1.5時間加熱還流する。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルム−飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に分配する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。クロロホルムを留去し、得られる残留
物をｎ−ヘキサンで結晶化させると2.39g（収率:77％）
の標題化合物（II-2）を得る。本品を酢酸エチルから再
結晶すると、融点146〜148℃の無色結晶を得る。
元素分析：C11H9N3として 計算値（％）:C,72.11;H,4.95;N,22.94 実測値（％）:C,72.25;H,4.94;N,22.86 NMR（CDCl3），δ:4.20（3H,s）,7.45〜7.80（2H,m）,
7.84（1H,s）,8.15〜8.40（2H,m）,9.33（1H,s） 発明の効果 本発明化合物は脳内ベンゾジアゼピン・レセプターに対
する高い親和性を示す。このレセプターに結合すること
が既に知られている各種の薬物の研究から、この薬物群
は中枢神経系に対して抑制的に働くものから、亢進的に
働くものまでその程度によって以下のようなタイプに分
類できることが知られている:1）完全アゴニスト（中枢
神経抑制、抗不安、抗痙攣作用）、２）部分アゴニスト
（選択的抗不安作用）、３）アンタゴニスト（両方向の
作用に対して拮抗作用）、４）部分インバース・アゴニ
スト（中枢神経亢進作用、痙攣や認識の増強作用）、
５）完全インバース・アゴニスト（痙攣や不安の誘
発）。さらにそれらの薬物がどのタイプに属するかはペ
ンチレンテトラゾールの投与量に依存した痙攣の抑制あ
るいは増強作用の強さよって識別できることも知られて
いる［C.Braestrup et al.,Biochem.Pharmcol.33,859
（1984）］。インバース・アゴニストの一種であるメチ
ル β−カルボリン−３−カルボン酸（β‐CCM）が動
物の記憶・学習行動を増強すること、あるいはアゴニス
トであるジアゼパムが人の記憶を害するなどの知見から
部分インバース・アゴニストは向知能薬になり得ること
が指摘されている［M.Sarter et al.,TINS 11,13（198
8）］。以上の理由から、本発明化合物の内、アゴニス
ト作用を有するものは抗不安薬や抗痙攣薬として、アン
タゴニスト作用を有するものはベンゾジアゼピンの中毒
や過剰摂取事故の処置薬として、インバース・アゴニス
ト作用を有するものは精神機能賦活薬や向知能薬として
の用途が期待される。
7.84（1H,s）,8.15〜8.40（2H,m）,9.33（1H,s） 発明の効果 本発明化合物は脳内ベンゾジアゼピン・レセプターに対
する高い親和性を示す。このレセプターに結合すること
が既に知られている各種の薬物の研究から、この薬物群
は中枢神経系に対して抑制的に働くものから、亢進的に
働くものまでその程度によって以下のようなタイプに分
類できることが知られている:1）完全アゴニスト（中枢
神経抑制、抗不安、抗痙攣作用）、２）部分アゴニスト
（選択的抗不安作用）、３）アンタゴニスト（両方向の
作用に対して拮抗作用）、４）部分インバース・アゴニ
スト（中枢神経亢進作用、痙攣や認識の増強作用）、
５）完全インバース・アゴニスト（痙攣や不安の誘
発）。さらにそれらの薬物がどのタイプに属するかはペ
ンチレンテトラゾールの投与量に依存した痙攣の抑制あ
るいは増強作用の強さよって識別できることも知られて
いる［C.Braestrup et al.,Biochem.Pharmcol.33,859
（1984）］。インバース・アゴニストの一種であるメチ
ル β−カルボリン−３−カルボン酸（β‐CCM）が動
物の記憶・学習行動を増強すること、あるいはアゴニス
トであるジアゼパムが人の記憶を害するなどの知見から
部分インバース・アゴニストは向知能薬になり得ること
が指摘されている［M.Sarter et al.,TINS 11,13（198
8）］。以上の理由から、本発明化合物の内、アゴニス
ト作用を有するものは抗不安薬や抗痙攣薬として、アン
タゴニスト作用を有するものはベンゾジアゼピンの中毒
や過剰摂取事故の処置薬として、インバース・アゴニス
ト作用を有するものは精神機能賦活薬や向知能薬として
の用途が期待される。
以下に本発明化合物についての試薬例を示すが、被験化
合物番号は実施例および表中で用いたものと対応する。
合物番号は実施例および表中で用いたものと対応する。
試験例１ ベンゾジアゼピンレセプター結合試験 Mohler＆Okada,Science,198,849-851（1977）の方法を
一部改変して行なつた。11〜13週令のウイスター系雄性
ラツトの大脳皮質からレセプター標品を作製し、これに
対するトリチウム標識のジアゼパムの特異的結合を指標
にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求めた。すな
わち、2nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜６種
の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で60分間
インキユベートした。得られた濃度・作用曲線から50％
阻害濃度（IC50）を求め、さらにトリチウム標識ジアゼ
パムの解離定数（Kd）および濃度（Ｌ）から被験化合物
の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表に示す。
一部改変して行なつた。11〜13週令のウイスター系雄性
ラツトの大脳皮質からレセプター標品を作製し、これに
対するトリチウム標識のジアゼパムの特異的結合を指標
にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求めた。すな
わち、2nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜６種
の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で60分間
インキユベートした。得られた濃度・作用曲線から50％
阻害濃度（IC50）を求め、さらにトリチウム標識ジアゼ
パムの解離定数（Kd）および濃度（Ｌ）から被験化合物
の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表に示す。
試験例２ ベンチレンテトラゾール痙攣抑制試験 この試験でアゴニスト作用を調べた。被験化合物を１群
８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベンチレンテ
トラゾール125mg/kgを皮下投与した。その後２時間の観
察から痙攣による死亡数を50％抑制する用量（ED50）を
Probit法で求めた。
８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベンチレンテ
トラゾール125mg/kgを皮下投与した。その後２時間の観
察から痙攣による死亡数を50％抑制する用量（ED50）を
Probit法で求めた。
試験例３ ベンチレンテトラゾール痙攣増強試験 この試験でインバースアゴニスト作用を調べた。被験化
合物を１群８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベ
ンチレンテトラゾール90mg/kg（痙攣発現閾値以下の用
量）を皮下投与した。その後２時間の観察から痙攣によ
る死亡数が50％の被験動物に発現する用量（ED50）をPr
obit法で求めた。
合物を１群８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベ
ンチレンテトラゾール90mg/kg（痙攣発現閾値以下の用
量）を皮下投与した。その後２時間の観察から痙攣によ
る死亡数が50％の被験動物に発現する用量（ED50）をPr
obit法で求めた。
Claims (4)
- 【請求項１】（１）一般式： （式中、Ｒは水素、水酸基、それぞれ置換していてもよ
いアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、フエノキシ、アミノ、フエニルまたは５員もしくは
６員にヘテロ還基、Ｑは水素、アルキル、ベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、アシル、アルキルスルホニル
またはアリールスルホニル、R1およびR2は水素、アルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンをそれぞれ表わし、Ｑは
１、３または５位の窒素原子上に存在し、点線は環上の
３個の２重結合の組合わせを示しており、２（３）、3a
（9b）、４（５）位;1（9b）、２（３）、3a（４）位；
または１（２）、3a（9b）、４（５）位に存在すること
を意味する。）で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】該化合物が、２−シクロプロピルカルボニ
ル−７−フルオロ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】該化合物が、２−シクロプロピルカルボニ
ル−７−メトキシ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を含有することを特
徴とする向精神薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1033488A JPH07116186B2 (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-13 | ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3327088 | 1988-02-16 | ||
| JP63-33270 | 1988-02-16 | ||
| JP1033488A JPH07116186B2 (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-13 | ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01308280A JPH01308280A (ja) | 1989-12-12 |
| JPH07116186B2 true JPH07116186B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=12381834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1033488A Expired - Fee Related JPH07116186B2 (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-13 | ２位にカルボニル置換基を有するイミダゾ［４，５―ｃキノリン誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940714A (ja) |
| EP (1) | EP0329073B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116186B2 (ja) |
| KR (1) | KR970005301B1 (ja) |
| AT (1) | ATE116319T1 (ja) |
| AU (1) | AU615260B2 (ja) |
| CA (1) | CA1335996C (ja) |
| DE (1) | DE68920168T2 (ja) |
| DK (1) | DK69889A (ja) |
| ES (1) | ES2068841T3 (ja) |
| GR (1) | GR3014985T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
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