CH496714A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,3,4,5-Tetrahydrobenzodiazepins - Google Patents

Description

  
 



  Verfähren zur Herstellung von Derivaten des   1,3,4,5-Tetrahydrobenzodiazepins   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,3,4,5   -Tetrahydro-l ,4-benzodiazepin-2 -    ons der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin X für Wasserstoff oder Halogen, R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1 für Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht und wobei jeder Rest R und R1 höchstens 6 C-Atome aufweist.



   Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Verbindungen, welche therapeutisch wirksam sind, und sind ausserdem geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von   1,3 -Dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-deriva-    ten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate des 2-Amino-benzhydryl
EMI1.2     


<tb> phthalimids <SEP> der <SEP> Formel <SEP> R <SEP> (II)
<tb>  <SEP> NH
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> X'CHN <SEP> II
<tb>  <SEP> ¸ <SEP> N
<tb>  <SEP> R10
<tb>  worin X, R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, das entstandene Produkt der Formel
EMI1.3     
 worin X, R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer wässrigen Lösung eines Alkalicarbonats am Rückfluss kocht unter Bildung einer Verbindung der Formel
EMI1.4     
  worin X, R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dass man anschliessend den Phthalsäurerest durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig abspaltet.



   Dieses Verfahren, welches im folgenden Beispiel näher veranschaulicht wird, hat den Vorteil, gute Aus beuten zu liefern.



   Beispiel a) Zu einer Lösung aus 23 g 2-Methylamino-5-chlor benzhydrylphthalimid in 300 ml Benzol gibt man 50 ml 2N-NaOH. Das Gemisch wird auf 100C gekühlt und mit einer Lösung von 15,8 g Bromacetylbromid in 40 ml Benzol unter Rühren versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 100 und   15 C    gehalten. Man lässt die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt auf 100 ml ein.



   Dann gibt man unter Rühren 100 ml n-Hexan zu und kühlt das Gemisch 2-3 Stunden lang auf   10 C.    Die dann ausgefallenen Kristalle werden abgefiltert, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 28,5 g an feinen weissen Kristallen des
2-   (Bromacetyl-methylamino)-5-chlor - benzhydrylphthal-    imid mit einem Schmelzpunkt von   160-1630C.   



   b) 25 g   2-(Bromacetyl-methylamino)-5-chlorbenz-      hydrylphthalimid    und 7 g Kaliumcarbonat kocht man in
200 ml Wasser am Rückfluss 20 Stunden lang. Man erhält eine hellgelbe Lösung. die auf 5 - 100C gekühlt und mit lN-HCI kongosauer gestellt wird. Die feine, weisse Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumchlorid   getrocknet;    man erhält
18,5 g   1 -Methyl-4-phthalyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3,4,5-tetra-      hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    als feines weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 2700C (Zers.).

 

   c) Man löst 20 g   1-Methyl-4-phthalyl-5-phenyl-7-      -chlor- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H - 1,4- benzodiazepin      -2- on    in 200 ml einer 20%igen Lösung von Bromwasserstoff in
Eisessig und kocht das Ganze am Rückfluss 45 Minuten lang. Dann kühlt man auf Zimmertemperatur ab und giesst die Lösung in 1 kg eines Gemisches aus Wasser und Eis.



   Das Gemisch wird dann mit 2N-NaOH alkalisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft.



   Die Ausbeute beträgt 13 g rohes 1-Methyl-5-phenyl  -7 - chlor- 1,3,4,5 - tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.



  Umkristallisation aus Isopropanol liefert die reine Sub stanz mit einem Schmelzpunkt von   1430C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,3,4,5 -Tetrahydro-benzodiazepins der Formel EMI2.1 worin X für Wasserstoff oder Halogen, R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe steht und wobei jeder der Reste R und R1 höchstens 6 CAtome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate von 2-Aminobenzhydrylphthalimid der allgemeinen Formel EMI2.2 mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, das entstandene Produkt der Formel EMI2.3 worin Hal ein Halogenatom darstellt, mit einer wässrigen Lösung eines Alkalicarbonats am Rückfluss kocht, wobei man eine Verbindung der Formel EMI3.1 erhält, und dass man schliesslich den Phthalsäurerest durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig abspaltet.