NO119840B

NO119840B -

Info

Publication number: NO119840B
Application number: NO0818/68A
Authority: NO
Inventors: P Sorrentino
Original assignee: Dumex Ltd As
Priority date: 1967-03-07
Filing date: 1968-03-04
Publication date: 1970-07-13
Also published as: FI48087C; SE341856B; NL143229B; DK112527B; FR1554546A; CH496714A; ES351285A1; DE1670035A1; FI48087B; US3574191A; AT283371B; NL6803024A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 1,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzo-diazepinderivater.

Oppfinnelsen vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av derivater av l,3,4»5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazpein-2-on med den generelle formel:

hvor X betegner hydrogen eller halogen, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe, og R^" betegner hydrogen, halogen eller en alkyl-, alkoksy-eller trifluormetylgruppe, idet det i hver av gruppene R og R maksi-

malt inngår 6 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I er kjente forbindelser som

i seg selv har terapeutisk verdifulle egenskaper, og som dessuten er egnede mellomprodukter til fremstilling av også kjente og terapeutisk

verdifulle l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivater.

Fremgangsmåtenifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at derivater av 2-amino-benzhydrylftalimid med den generelle formel:

hvor X,R og R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et halogenacetylhalogenid etter Schotten-Baumann, at det derved dannede produkt med den generelle formel: hvor X, R og R har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr et halogenatom, kokes under tilbakeløpskjøling med en vandig oppløsning av et alkalikarbonat for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:

hvor X,R og R^ har den ovennevnte betydning, hvoretter ftalsyre-esteren fraspaltes ved behandling med hydrogenbromid i iseddiksyre.

Fremgangsmåten som i det følgende skal belyses

nærmere ved hjelp av et utførelseseksempel utmerker seg ved å gi gode utbytter.

Eksempel.

Til en oppløsning av 23 g 2-metylamino-5-klor-benzhydrylftalimid i 300 ml benzen settes 50 ml 2-n NaOH. Blandingen avkjøles til 10°C og en oppløsning av 15f8 g bromacetylbromid i 40 ml benzen tilsettes under omrøring. Ved tilsetningen holdes temperaturen mellom 10 og 15°C. Etter tilsetningen hensettes blandingen ved værelsestemperatur i en time. Deretter fraskilles den organiske fase, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til 100 ml. Det tilsettes 100 ml n-heksan under omrøring og blandingen avkjøles til 10°C i 2-3 timer. De derved utskilte krystaller frafiltreres, vaskes med n-heksan og inndampes i vakuum ved 40°C. Herved fåes 28,5 g fine hvite krystaller av 2-(bromacetylmetylamino)-5-klor-benzhydrylftalimid med smeltepunkt l60-l63°C. 25 g 2-(bromacetylmetylamino)-5-klor-benzhydrylftalimid og 7 g kaliumkarbonat i 200 ml vann kokes under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Det dannes en klar gul oppløsning som avkjøles til 5-10°C og surgjøres til Kongorødt med l-n HC1. Det derved utskilte, fine hvite bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og inndampes i vakuum over kalsiumklorid. Herved fåes 18,5 g l-metyl-4-ftalyl-5-fonyl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazpin-2-on i form av et fint hvitt pulver med smeltepunkt 270°C under spaltning. 20 g l-metyl-4-ftalyl-5-fenyl-7-klor-l,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oppløst i 200 ml av en 20% oppløsning av HBr i iseddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling i 45 min. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur og helles i 1 kg av en

blanding av vann og is.

Blandingen gjøres alkalisk med 2-n NaOH og ekstra-

heres to ganger med 100 ml metylenklorid. De kombinerte ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.

Herved fåes 13 g rå l-metyl-5-fényl-7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisering fra iso-

propanol gir det rene stoff med smeltepunkt 143°C.

På liknende måte fremstilles 7_klor-l»3»4»5-tetra-hydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt l85-l85,5°C

og l,3»4»5-'fce'tranydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smelte-

punkt 147-148°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av l,3t4»5_te'trahydro-1,4-benzodiazepinderivater med den generelle formel:

hvor X betegner hydrogen eller halogen, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe, og R^" betegner hydrogen, halogen eller en alkyl-, alkoksy- eller trifluormetylgruppe, idet det i hver av gruppene R og R^" maksimalt er til stede 6 karbonatomer, karakterisert ved at derivater av 2-amino-benzhydrylftalimid med den generelle formel: hvor X, R og R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et halogenacetylhalogenid etter Schotten-Baumann, at det derved dannede produkt med den generelle formel: hvor X, R og R^ har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr et halogenatom, kokes under tilbakeløpskjøling med en vandig oppløsning av et alkalikarbonat for dannelse av en forbindelse med den generelle formel: hvor X, R og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvoretter ftal-syreresten fraspaltes ved behandling med hyérogenbromid i iseddiksyre.