DE1670035A1 - 1,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1670035A1
DE1670035A1 DE19681670035 DE1670035A DE1670035A1 DE 1670035 A1 DE1670035 A1 DE 1670035A1 DE 19681670035 DE19681670035 DE 19681670035 DE 1670035 A DE1670035 A DE 1670035A DE 1670035 A1 DE1670035 A1 DE 1670035A1
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DE
Germany
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halogen
group
hydrogen
alkyl group
formula
Prior art date
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Pending
Application number
DE19681670035
Other languages
English (en)
Inventor
Sorrentino Pasquale Domenico
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xellia Pharmaceuticals ApS
Original Assignee
Dumex AS
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Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

DI PL.-1N G. O. R. K RETZ SCHMAR PATE NTANWALT
3 HAMBURG t , ;.,. IjU BEIM BTROHHAUSI S* RUF 3«*7«S
^/6 Burner (Dune:: Ltd.)
1 j-·■»·» »y-'Jetra^ aro-1 ,4-benaodiazepinderivate Uüd Verfahren au ihrer Herstellung
Priorität aus der dänischen Patentanmeldung i-io. II05/37 vom 7. I"xär^ 1jo? wird in Anspruca tj a 11 ο ame η
irxiadaiio- "bezielit sicrx am' ein neues Verfahren zur Hersteivoi.i J^ 1.1IVa-Ce... des 1
der Eormel
in v/bloder 2 wasserstoff oder Halogen, xi Wasserstoff oder eine Alkyl^rappG und r- Vjassex'stoff, Haloge-, eine Alkylgruppe, eine Alkox/^ruppe oder eiiie Srifluormethy!gruppe bedeuten, ,/obei it und H - falls die Gruppea Kohlenstoff enthalten - maximal 6 Jiohlenstoffatome aufweisen.
109809/2138
- TL-
Die Verbindungen der Formel I sind De-aunae Verbind αη,.ύ^. ;.ii , wertvollen therapeutischen Vir^ua^en; darüber hinaus a ad ε L=, wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung ebenfalls uekaaater therapeutisch aktiver 1 ,^-Diliydro-2ii-1,4-ueuüoüiazej/iu-.2-on-äerivate.
Verfahrea gemäß der Erfindung ist dadurch g daß Z-Ämino-benzhyärylphthalimiiWerlvate der Formel
Il
nach Schotten-Baumann mit einem Halogenacetylhalogenid zu einer Verbindung der Formel
-C- CtK H&l
III
umgesetzt werden, die dann mit einer wäßrigen Alkalicarbonatlösung sum Rückfluß erhitzt wird, so daS aioh, eine Verbindung der Formel
COOH
108809/2138
χ .ο der die Hithalsäaregx'uppe durch Behandlung mit Bromife; entferne wird. In. allen Formeln haben
.v, > .UiJ .ν dl; beruiiB angegebene Bedeutung} Hai bedeutet ein .'ti u_ „-n^i; πι.
jid «. ^-.^j,«.u 3oe..uist verrauruaj welches in dem folgenden Bei- j. iv.1 i. li.j-· -u l^u-e..i vrirü, ist besonders vorteilhaft, weil ee ,.v-uu ^«su^a ** und leicht zu reinigende Produkte liefert.
uIq Y«-roiudcitizen der Formeln II bis IV sind neue Produkte, die zum Gegenstand der Erfindung gehören.
e-tier LÜ^ang von 2'j g g-Hethylamino-S-chlorbeiiEhydrylphthal-'j ii. : jj ml Benzol gibt man 50 al 2 η NaOH. Die Mieohung wird K0J aiv-oö^uhlt und unter Rühren mit einer Losung voft 15»8 g oiuacetyibroiaid in 40 ml Benzol versetzt. Während der Zugabe τ man d^e Temperatur zwischen 10 und 150C. Anschließend läßt . das Gemisch eine Stunde bei R»UÄtemperatur stehen. Danach. v.-2-d die organische Pliase abgetrennt» mit Wasser gewaaohen» uuer liatr,umsulfat getrocknet und auf 100 ml eingeengt. Man setzt 1ϋύ ml η. Hexan unter Rühren au und kühlt dl· Mischung swei bis drei Stunden auf 1U0C ab. Der auf dieseWsist erhaltene i.ristalline Miederschlag wi.rd abfiltriert, mit n-HexÄQ gtwasohen und im Vakuum bei 4Ö°U abgedampft. Sie Ausbeute beträgt 28,5 g feine weiße Kristalle von 2~(Broa»oetyl-methylamino)-5'-eh.lor» beiisti/dry!phthalimid mit P. t 160-1630O·
25 g 2-(Bromacetyl-methjlaaino)«5'-clilor-benahydrylpb.thÄllmiÄ und 7 g KaliuBOftfbooat in 200 ml liftiaer werden 20 Stundtn ium Rückfluß erhitst. mn «rbült *uf öl*·β Welse eins klare gelbe liüßung, die auf S bie10°C *bg*J£tihli und alt 1 η HOl gegen Kongo-Rot «ag«Bftuert irirä. BftiMioh kmm. «in feiner weißifr abfiltrl«rt ir^räea« *#r Mit iteeee* g«Kft«chea mA über Kalluacfelori« getruek&et wlrt. Bi* Ausbeute 18,5"i| an 1-Μ3*η/1^~ρΙι*ΪΑΐγ3.-5-ρίι«ο^1-7-οΙι1ο^ öro-^H-i ,4-benaoäiaa^plia-£-osit velchefi »im feiasB wti3«a Pulttr mit F. 2700C (unter I«re*t£äzig} darstellt.
109809/213«
20 g i-
1 f4-l>enzoäiazepin-2-on werden in 200 ml eiuer 20^igen Lösung von IiBr in Eisessig gelöst und 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird ,dann auf Baumtemjieratur abgekühlt und in 1 kg einer Mischung aus Sie und Itiaeeer gegossen.
Die Mischung wird mit 2 η NaOH alkalisch geiiacht und zweimal mit je 100 ml Kethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten jiixtrakte werden mit wasser gewaschen« über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Die Ausbeute beträgt 15 g rohes i-Methyl-^-phenyl-T-ehlor-i,3,4, 5-tetrahydro-2H-1 ^-beuzodiazepin-^-on. Durch Umkrißtallisiereii aus Isopropatiol gewinnt man die reine Substanz mit F.: 143°C
In entsprechender ¥eise können 7-Chlor-1,>t + ,^ phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit F.: 185-185,5°C und 1,3,4,5· Tetrahydro-5-pheoyl-2H-1f4-benzodiazeßin-2-on mit F.ι 147-148°C hergestellt werden.
10M0I/21M

Claims (3)

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,ii,4t 5-'J?etrahydrobenzodiazepine der Pormel
e*o
in welcher I "Wasserstoff oder Halogen, H Wasserstoff oder
1 *
eine Alkylgruppe und R Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxy gruppe oder eine !Brifluormathy !gruppe bedeuten, wobei E und ±. maximal 6 Kohlenetoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Amino-benzhydrylphthalimidderivate der Pormel
II
nach Schotten-Baumann mit einem Halogenacety!halogenid zu einer Verbindung der Jormel
109809/2139
III
umgesetzt werden, die dann mit einer wäßrigen. Alkulicaroonatlüsung zum Kückfluö erhitzt wird, so daß sicm eine Verbiudung der Jtormel
OOH
I/
bildet, aus der die Phthaisäuregruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoff und Eisessig entfernt wird, wobei X, It urrj Il die bereits angegebene Bedeutung haben und Hai ein HaIogenatou ist.
2) 2-Ämino-benzhydrylphthaliiaid-derirate der Formel
II
in welcher X Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff oder •ine Alkylgruppe und R Waaeerstoff, Halogen« eine Alkylgruppe, eine Alkozygruppe oder ein· üxifluoraethylgruppe bedeuten, wobei R und R
3) Verbindungen der Vors
ImI 6 lolilenitoffatome enthalten.
III
10$·0·/|13|
167003S
In v.uloier X Vasseretoff oder Halogen, R Wasserstoff oder
Ji-e, k Vaesei-etoff, Halogen, eine Alky !gruppe, c.ti- λ!., oxy gruppe oder eine rrifluormethylgruppe - wobei R am: η iiaxiinal 6 kohlenstofiatome enthalten - and iial ein iialojeuatom bedeuten.
uit;en der Formel
R
N C«C
COOH
IV
in welcher X Vaeeerstoff oder Halogen, Ii Viaeseretoff oder eine Alkylgrappe und R tfaeseretoff, Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Xrifluormetuylgruppe bedeuten, \<cbel k und R maximal 6 kohle net off atome enthalten.
A/S Dumex CDumex Ltd.) Kopenhagen/ Dänemark
Hamburg, den 5. Mars 1968
BAD
1QMOIfMtI
DE19681670035 1967-03-07 1968-03-06 1,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1670035A1 (de)

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HU171033B (hu) * 1974-05-29 1977-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh benzodiazepina
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