DE1695188B2

DE1695188B2 - Verfahren zur Herstellung von 1 -Alkyl^-chlor^-dihydro-S-phenyllH-l,4-benzodiazepinen

Info

Publication number: DE1695188B2
Application number: DE1695188A
Authority: DE
Inventors: Hans Heinrich Passaic N.J. Kaegi (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1967-05-23
Publication date: 1980-04-17
Also published as: ES341311A1; NO136976C; YU109867A; FI47488C; BE699047A; DK116288B; NO137937B; MY6900417A; CY507A; FI47488B; YU32366B; NO137937C; SE357963B; US3501460A; OA02443A; GR36820B; GB1153101A; CH483434A; NL6707722A; SE321683B

Description

N-CH₂-CH₂-NH-CO-

Cl

(II)

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt,

in Gegenwart von einem Gemisch aus Phosphoroxichlorid und Phosphorpentoxid als dehydratisierend wirkendes Mittel bei erhöhter Temperatur cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-meth>l-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin. dadurch gekennzeichnet, daß

N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits bekannt. Das erfindungsgemäßc Verfahren verkörpert jedoch im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren einen erheblichen technischen Fortschritt, da die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sehr billig zugänglich sind, weil sie in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten werden. Weiterhin sind die verschiedenen Reaktanten, die zu deren Herstellung bcnüt/t werden, leicht und billig im Handel erhältlich oder lassen sich auf einfachste Weise aus Materialien gewinnen, die im Handel erhältlich sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden somit auf einfache ;ind billige Weise zugänglich, wodurch das erfindiingsgemäße Verfahren sowohl von kommerziellen wie von technischen Gesichtspunkten her gesehen sich besonders attraktiv gestaltet.
Außerdem ist die Tatsache, daß die Verbindungen der

-, allgemeinen Formel II sich leicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisieren lassen, überraschend, da wegen des Vorliegens eines protonierbaren Anilinstickstoffatomes in den Verbindungen der allgemeinen Formel II und aufgrund des bekannten Mechanismus

ίο der Bischler-Napieralski-Synthese kein Ringschluß, sondern vielmehr aufgrund der Offenbarung in J. Org. Chem. 27, 562 (1962) eine Hydrolyse der Amidbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel II erwartet werden mußte.

is Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Gemisch von Phosphoroxichlorid und Phosphorpentoxid dehydratisiert, wodurch eine Cyclisation zu Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirkt wird.

Vorzugsweise enthält dieses Gemisch mehr als 50%, bezogen auf molare Mengen, Phosphoroxichlorid. Die Dehydratisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I wird bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturintervall zwischen ungefähr 50° bis ungefähr 120° C, durchgeführt.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiell

N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin (288 mg, 1 mMol), 1,42 g (10 mMol) Phosphorpentoxid und 4 ml (43 mMol) Phosphoroxichlorid

r. werden bei 110° 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ab)' kühlt und mit 25 g Eis und danach mit 25 ml 4N Salzsäure versetzt. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und mit ION Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die organische freie Base wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittel hinterbleibt 7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-l H-1,4-benzodiazepin in Form eines gelben Öles, das in 2 ml Methanol gelöst wird. Methanol, 0,7 ml, das

4". 1,05 mMol Chlorwasserstoff enthält, wird hinzugefügt und die Kristallisation durch Zufügen von Äther induziert. Man erhält 211mg (71%) 7-Chlor-2,3-

dihydro-1 -methyl-5-phenyl- IH-1,4-benzodiazepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 25"-252°.

*>o Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt w:rden:

Ein Gemisch von 63,8 g (0,5 Mol) p-Chloranilin und 114 g (0,6MoI) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 400 ml Pyridin wird bei Zimmertemperatur über Nacht

v> gerührt. Der größte Teil des Pyridins wird dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 2 Liter Eiswasser gegossen und das Tosylat mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit IN Natriumhydroxidlösung, wäßriger Salzsäure und Wasser extrahiert, über

ho Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Es hinterbleibt ein öl, das aus Äther kristallisiert wird. Man erhält 114,5 g (81.5%) Tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119,5-120,5".

Ein Gemisch von 70,4 g (0,25 Mol) Tosylamido-4-

h-, chlorbenzol, 700 ml Toluol und 0,3 Mol Natriummethylat in 200 ml Methanol wird gerührt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der größte Teil des Methanols abdestilliert und 47,3 ml (0,5 Mol) Dimethyl-

sulfat hinzugefügt Es wird weitere 5 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt Das ausgefallene Natriumsalz löst sich langsam auf. Überschüssige Dimethylsulfat wird durch zusätzliches Kochen unter Rückfluß mit 400 ml 3N Natriumhydroxid zerstört Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert Es hinterbleibt ein weißer kristalliner Rückstand. Umkristallisation aus Methanol liefert N-Methyltosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 92 — 93°, Ausbeute 84%.

61,5g (0,208 Mol) N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol werden bei 105° zu 580 ml Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,74) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, auf 145° erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang belassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 50%igern Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt und die organische Base mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet, konzentriert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält p-Chlor-N-methylanilin mit einem Siedepunkt von 74 — 75° bei 0,7 mm Hg, Ausbeute 82%.

Zu 133 g Aluminiumchlorid und 20 ml trockenem Benzol werden in einem 50-ml-DreihalskoIben, der mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehen ist, 14,1 g (0,1 Mol) p-Chlor-N-methylaiiilin sorgfältig und unter Kühlung zugetropft Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch erwärmt bis Rückfluß einsetzt und diese Temperatur kurzzeitig beibehalten. Danach wird frisch destilliertes Äthylenimin (43 g, 0,1 Mol) langsam in das Reaktionsgefäß aus einem kleinen Kolben, der mit dem ersteren über ein Gaseinle^:tungsr. hr verbunden ist durch Erhitzen des kleinen Kolbens eindestilliert. Nachdem das gesamte Äthylenimin i'iergetrieben ist, wird das keaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und danach auf 200 g Eis gegossen, das sich in einem mit Kühler versehenem 1-Literkolben befindet. Festes Kaliumhydroxid (50 g) wird dann zu der erhaltenen festen Masse in kleinen Portionen zugegeben und man kann beobachten wie das gesamte feste Material in Lösung geht Man kühlt dann ab und extrahiert dreimal mit Benzol. Die vereinigten Benzol-Extrakte werden über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum über eine 10-cm-Vigreuxkolonne destilliert. Man erhält 13,7 g (74,5%) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin mit einem Siedepunkt von 126-127° bei 0,05 mm Hg.

Ein Gemisch von 3,69 g (2OmMoI) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin und 2,18 ml Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gelöst und einmal mit 3N Natriumhydroxidlösung und danach dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der größte Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Umkristallisation des rotbraunen Rückstandes aus einem Äthanol/ Wassergemisch l-efert 3,21 g (55%) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin mit einem Schmelzpunkt von 102-103°.

Spätere Versuche zeigten, daß die zuletzt erwähnte Verbindung vorteilhafter durch RUckflußkochen von Benzoylchlorid und N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin in Benzol hergestellt werden kann. Das isolierte, rohe N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin erwies sich dann als rein genug, um daraus direkt 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin analog zu der im ersten Abschnitt dieses Beispiels gegebenen Vorschrift herzustellen.

Beispiel 2

In einem Reaktionskolben verrührt man 128 g N-p-

in Chlorphenyl-N-methyl-N'-benzoyläthylendiamin und 52,8 g Phosphorpentoxyd in 335 g (200 ml) Phosphoroxychlorid und bringt das Gemisch zum Sieden. Das über den Kühler entweichende Chlorwasserstcffgas saugt man mit der Wasserstrahlpumpe ab.

Nach 3stündigem Kochen des Gemisches unter Rückfluß läßt man das Reaktionsgemisch auf 90° C abkühlen und destilliert dann im Teilvakuum der Wasserstrahlpumpe ca. 161 —174 g Phosphoroxychlorid ab. Sobald die angegebene Menge Phosphoroxychlorid abdestilliert ist, wird die Destillation unterbrochen, das noch heiße Reaktionsgemisch mit 139 g Toluol versetzt und so lange gerührt, bis sich wieder eine homogene Lösung bildet Diese läßt man auf 60° C abkühlen und tropft sie zu 240 g Wasser auf 60° C. Die stark exoterme Hydrolysereaktion beginnt fast augenblicklich und wird durch die Zutropfgeschwi.idigkeit der Reaktionslösung und durch angemessenes Kühlen so geführt, daß die Temperatur während der Hydrolyse stets zwischen 60" und 80°C liegt Nach beendeter

ι» Hydrolyse wird die Rzaktionslösung, wiederum unter Kühlen, mit 50%iger Kalilauge (ca. 540 ml) auf pH 7—8 gestellt, wobei vorteilhafterweise so gekühlt wird, daß die Temperatur der neutralisierten Lösung etwa 70°C beträgt. Die beiden Phasen werden getrennt

i) und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 160ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolauszüge werden im Wasserstrahlpumpenvakuum bei 60°C vom Toluol befreit. Der kristalline Rückstand wird danach in 520 ml Aceton gelöst. Zu diestr LoSUn₄J wird unter

4» kräftigem Rühren und Kühlen eine Lösung von 61,5g Oxalsäure in 200 ml Aceton zugegeben. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird der dicke Kristallbrei auf 0°C gekühlt und nach 1 stündigem Rühren über Nacht bei 0°-5°C gehalten. Danach wird das

4'> auskristallisierte Oxalat abfiltriert und mit eiskaltem Aceton gewaschen. Das abfiltrierte Oxalat wird mit 400 g Wasser, 320 g Methylenchlorid und 61 ml 50%iger Kalilauge versetzt, wobei der pH-Wert etwa 7-8 beträgt. Die Methylenchloridphase wird abge-

">() trennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 310 g Isopropylalkohol, entfärbt die Lösung durch Zugabe von Norit XXX und

>> filtriert sie in heißem Zustand klar. Zur Kristallisation kühlt man die Lösung unter Rühren und läßt sie schließlich zur Vervollständigung der Kristallisation für 3Std. im Kühlschrank bei 0° -5°C stehen. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit eiskaltem

bo Isopropylalkohol nachgewaschen und bei 60° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 102 g (85%) 7-Chlor-2.3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-

IH-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 101 bis 104⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel !

worin R einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II