DE1795811C2 - N-(p-ChIorphenyl)-N-alkyl-N'-benzoyl -äthylendiamine - Google Patents

N-(p-ChIorphenyl)-N-alkyl-N'-benzoyl -äthylendiamine

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DE1795811C2
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alkyl
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Hans Heinrich Passaic N.J. Kaegi (V.St.A.)
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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Description

Cl
worin R Alkyl mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-(p-Chlorphenyl)-N-alkyl-N'-benzoyl-äthy!endiamine der allgemeinen Formel
N-CH1-CH1-NH-C
(I)
worin R Alkyl mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Verbindungen der Formel 1 sind neu und nützliche Zwischenprodukte in der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II
N-CH,
CH,
(II)
Cl
C = N
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird in einem ersten Schritt ein N-Alkyl-substituiertes p-Chloranilin-derivat der allgemeinen Formel II
NH
{HD
(Ί
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt,
N-CH1-CH1-NH1
Cl
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
erhalten wird.
Die Temperatur ist kein kritischer Aspekt bei diesem Reaktionsschritt, jedoch werden erhöhte Temperaturen bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IH mit Äthylenimin bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich ist jedoch die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Im zweiten Reaktionsschritt werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Benzoylderivaten der allgemeinen Formel V
Il c—x
worin X irgendeine geeignete reaktionsfähige Gruppe darstellt,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform werden Brom oder Chlor als reaktionsfähige Gruppe verwendet, und X stellt für diesen Fall dann Chlor oder Brom dar. Jedoch ist jede geeignete reaktionsfähige Gruppe, wie beispielsweise andere Mitglieder aus der Familie der Halogene oder ein Acylrest, geeignet. (Derartige reaktionsfähige Verbindungen lassen sich in situ aus der entsprechenden Säure darstellen, d. h. aus einer Verbindung, worin X in der Formel V -OH bedeutet, indem man diese mit beispielsweise einem Dialkylcarbodiimid oder einem p-Toluolsulfonsäure-halogenid umsetzt.) Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, hat die reaktionsfähige Gruppe lediglich den Zweck zu erfüllen, daß sie die Bildung einer Verbindung der Formel I ermöglicht. In einer Ausführungsform dieser Reaktion ist ein Säurebindemittel bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zugegen. Bei Verwendung eines Säurebindemittels kann dieses im Überschuß zugegeben werden, wobei es zusätzlich und gleichzeitig noch als Reaktionsmedium dienen kann. Bei dieser einfachen Arbeitsweise kann eine einzige Substanz zweierlei Zweck erfüllen, d. h., sie kann als Säurebindemittel und als Reaktionsmedium dienen. Jeder geeignete Protonenakzeptor kann für die Zwecke des vorliegenden Verfahrens in Betracht gezogen werden. Besonders bevorzugt sind tertiäre Amine, wie beispielsweise Pyridin usw. Die Reaktion wird jedoch bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel
ohne Zusatz eines Säurebindemittels durchgeführt Repräsentative inerte organische Lösungsmittel, die in dieser bevorzugten Ausführungsform zur Verwendung gelangen können, sind Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol usw, halogenierte aromatische Kohlenwasser- "> stoffe, wie Chlorbenzol usw, und andere geeignete inerte organische Lösungsmittel. Weder Temperatur noch Druck sind kritische Aspekte bei diesem Verfahrensschritt jedoch wird diese Reaktion bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt ι ο
Verbindungen der Formel I lassen sich in Verbindungen der Formel II überführen, indem man erstere in Gegenwart von dehydratisierend wirkenden Mitteln cyclisiert
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der H allgemeinen Formel II sind bereits bekannt Das von Verbindungen der Formel I ausgehende Verfahren verkörpert jedoch im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren einen erheblichen technischen Fortschritt, da die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr billig zugänglich sind, weil sie in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten werden. Weiterhin sind die verschiedenen Reaktanten, die zu deren Herstellung benützt werden, leicht und billig im Handel erhältlich oder lassen sich auf einfachste Weise .'5 aus Materialien gewinnen, die im Handel erhältlich sind. Die Verbindungen der Formel I werden somit auf einfache und billige Weise zugänglich, wodurch das vorstehend erwähnte Verfahren sowohl von kommerziellen wie von technischen Gesichtspunkten her si> gesehen sich besonders attraktiv gestaltet.
Außerdem ist die Tatsache, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sich leicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel II eyclisieren lassen, überraschend, da wegen des Vorliegens eines protonierbaren Anilin- r> Stickstoffatoms in den Verbindungen der allgemeinen Formel I und aufgrund des bekannten Mechanismus der Bischler-Napieralski-Synthese kein Ringschluß, sondern vielmehr aufgrund der Offenbarung in J. Org. Chem. 27, 562 (1962) eine Hydrolyse der Amidbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formel ! erwartet werden mußte.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben. 4 >
Beispiel
Ein Gemisch von 3,69 g (20 mMol) N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin und 2,18 ml Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gelöst und einmal mit 3 N-Natriumhydroxidlösung und danach dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird mit Natriumsul- y, fat getrocknet, eingedampft und der größte Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Umkristallisation des rotbraunen Rückstandes aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch liefert N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin mit einem Schmelzpunkt von 102-103°.
Spätere Versuche zeigten, daß die zuletzt erwähnte Verbindung vorteilhafter durch Sieden unter Rückflußbedingungen von Benzoylchiorid und N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-äthylendiamin in Benzol hergestellt wer- h-, den kann. Das isolierte, rohe N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl-N'-benzoyl-äthylendiamin erwies sich dann als rein genug, um daraus direkt 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin gemäß dem Verfahren der DE-OS 16 95 188 herzustellen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 63,8 g (0,5 Mol) p-Chloranilin und 114 g (0,6 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 400 ml Pyridin wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Der größte Teil des Pyridins wird dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 2 Liter Eiswasser gegossen und das Tosylat mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit 1 N-Natriumhydroxidlösung, wäßriger Salzsäure und Wasser extrahiert über Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert Es hinterbleibt ein Öl, das aus Äther kristallisiert wird. Man erhält Tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 119,5-120,5°.
Ein Gemisch von 70,4 g (0,25 Mol) Tosylamido-4-chlorbenzol, 700 ml Toluol und 0,3 Mol Natriummethylat in 200 ml Methanol wird gerührt und eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird der größte Teil des Methanols abdestilliert und 47,3 ml (0,5 Mol) Dimethylsulfat hinzugefügt. Es wird weitere 5 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt Das ausgefallene Natriumsalz löst sich langsam auf. Überschüssiges Dimethylsulfat wird durch zusätzliches Kochen am Rückfluß mit 400 ml 3 N-Natriumhydroxid zerstört Die Phasen werden getrennt und das Toluol abdestilliert. Es hinterbleibt ein weißer kristalliner Rückstand. Umkristallisation aus Methanol liefert N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 92 - 93°.
61,5 g (0,208 Mol) N-Methyl-tosylamido-4-chlorbenzol werden bei 105° zu 580 ml Schwefelsäure (spezifische Gewicht 1,74) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, auf 145° erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang belassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 50%igem Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt und die organische Base mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet, konzentriert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält p-Chlor-N-methylanilin mit einem Siedepunkt von 74 — 75° bei 0,7 mm Hg.
Zu 13,3 g Alüminiumchlorid und 20 ml trockenem Benzol werden in einem 50-ml-Dreihalskolben, der mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer versehen ist, 14,1 g (0,1 Mol) p-Chlor-N-methylanilin sorgfältig und unter Kühlung zugetropft Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch erwärmt bis Rückfluß einsetzt und diese Temperatur kurzzeitig beibehalten. Danach wird frisch destilliertes Äthylenimin (4,3 g, 0,1 Mol) langsam in das Reaktionsgefäß aus einem kleinen Kolben, der mit dem ersteren über ein Gaseinleitungsrohr verbunden ist, durch Erhitzen des kleinen Kolbens eindestilliert. Nachdem das gesamte Äthylenimin übergetrieben ist, wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und danach auf 200 g Eis gegossen, das sich in einem mit Kühler versehenem 1-Liter-Kolben befindet. Festes Kaliumhydroxid (50 g) wird dann zu der erhaltenen festen Masse in kleinen Portionen zugegeben, und man kann beobachten, wie das gesamte feste Material in Lösung geht Man kühlt dann ab und extrahiert dreimal mit Benzol. Die vereinigten Benzol-Extrakte werden über Kaliumhydroxid-Pillen getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum über eine 10-cm-Vigreuxkolonne destilliert. Man erhält N-(p-Chlorphenyl)-N-methyl ethylendiamin mit einem Siedepunkt von 12fi - 127° bei 0,05 mm Hg.

Claims (1)

  1. Patentanspiüche:
    l.N-ip-ChlorphenyO-N-alkyl-N'-benzoyl-äthylendiamine der allgemeinen Formel
    N-CH1-CH1-NH-C-
    mit Äthylenimin in Gegenwart einer aprotischen Lewis-Säure, wie beispielsweise Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid (vorzugsweise Aluminiumchlorid), in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol, behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
DE1795811A 1967-05-23 1967-05-23 N-(p-ChIorphenyl)-N-alkyl-N'-benzoyl -äthylendiamine Expired DE1795811C2 (de)

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