Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1-propenyl)-9,lO-dihydro- 9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel
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worin die Symbole Ro R'0, R", für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zweioder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy,
Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza-oxa-, 1-Aza-thia- oder l -Azaazacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, wobei n und m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlc einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest,
ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet.
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet; die bis zu 7 und vor allem 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl- Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-. Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste.
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxv- äthyl und der 3-Hydroxypropylrest.
Niedere Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest.
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.
Halogen bedeutet Fluor, Brom und Jod, und ganz besonders Chlor.
Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind vor allem die Methoxy-, Äthoxy- oder Allyloxygruppe.
Niedere Alkylmercaptogruppen sind insbesondere die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe.
Als niedere Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butylrylrest zu nennen.
Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach. Be- vorzugte Stellungen für Substituenten RA sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.
Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss -einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-nieder alkyl)- wie N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.
Der Ausdruck C-niederalky liert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten. und insbesondere durch C1-3-A1-' kvlreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.
antidepressive Wirkung. So weisen sie z. B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch. z. B. im drug interaction test bei intraperitonealen Gaben zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsveiwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller. vor allem pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. die bekannten 9-(Aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracene (US-Patent 3 399 201) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I. worin -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, niedere Al kenyl-. unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste.
unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste substituiert ist, oder einen l-Azacycloalkyl- oder 1 -Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Aza-oxa-, l-Aza-thia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1 -Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-. Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome. wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Rlo ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und NR, R2 eine durch einen C3¯7-Cycloalkylrest monosubstuierte oder durch C1- Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino Morpholino, N' -Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino oder N' -(ss -Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.
Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R4 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3-Methylamino-1-propeiiyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, das z. B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i.p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion einer der Formel I entsprechenden Verbindung, worin der Stickstoff in 3-Stellung des Propenylrestes mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe trägt, wie ein cntsprechender 3-Imino- oder 3-Immonium-l-propenylrest, oder ein entsprechender 3 -Amino- oder 3-Ammonium-l -propenylrest, indem die Aminogruppe mit einem der Amino-Substituenten doppelt verbunden ist, erhalten.
Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise mittels eines einfachen oder komplexen Hydrids, z. B.
eines Borans, oder eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B.
eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder eines Alkoxyaluminiumoder Alkoxyborhydrids, oder mit Ameisensäure. Es ist aber auch möglich, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder eines homogenen Katalysators, z. B. einer komplexen Rhodiumverbindung, wie eines Rhodium-chlor-triphenylphosphin-komplexes, zu reduzieren, wenn man die Bedingungen so wählt, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird. Zweckmässig verfolgt man die Wasserstoffaufnahme volumetrisch und bricht die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ab.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.
Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederal-- kansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüstes Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.
So kann man z. B. auch von einem 9-(3-Oxo-l-pro- penyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin der Formel H-R behandeln, oder von einem N-unsubstituierten 9-(3 -Amino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An - oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro orgr.nismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummit, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
13,65 g 9-(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9.10-äthano-anthracen werden in 15Q ml Methanol aufgeschlämmt. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man zu dieser Suspension eine Lösung von 4,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser zu. Dabei soll die Temperatur des Kolbeninhalts 15 C nicht übersteigen. Im Verlauf der Reaktion geht die Schiffsche Base rasch in Lösung. Nach 30 Minuten ist die Reduktion beendet. Man fügt 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält so das 9-(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen als farbloses viskoses Ö1, das beim Stehen kristallisiert (F. 78-80 ).
Das Methansulfonat erhält man durch Neutralisieren einer acetonischen Lösung der Base mit Methansulfonsäure als farblose Kristalle vom F. 168-171".
Das Hydrochlorid der Base wird folgendermassen ler- gestellt:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei bildet das Hydrochlorid farblose Kristalle vom F. 241-243 . Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Äther steigt der Schmelzpunkt auf 243-244".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylimino
1 -propenyl)-9,10 -dihydro-9,10-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 137,1 g Orthoameisensäuretriäthylester gibt man
0.8 ml BF3-diäthylätherart und dann unter Rühren 164,8 g
Anthracen-9-aldehyd in mehreren Portionen. Der entstehende gelbe Brei wird auf 40 erwärmt, wobei allmählich eine viskose braunrote Lösung entsteht. Nach 2 Stunden fängt man an, den Kolbeninhalt abzukühlen und tropft gleichzeitig 63,4 g Äthylvinyläther so rasch zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 nicht überschreitet.
Nach 2 Stunden gibt man 161 ml Isopropanol und 24 ml 2n Salzsäure zu und erhitzt während 8 Stunden unter Rückfluss. Schon nach etwa 1-2 Stunden fängt das Produkt an, verhältnismässig rasch auszukristallisieren. Man kühlt auf 5" und nutscht die sattgelben, feinen Kristalle ab. Man wäscht sie zweimal mit je 80 ml Isopropanol, einmal mit 80 ml Wasser und nochmals mit 80 ml Isopropanol und trocknet das so erhaltene 3-(9-Anthryl)-acrolein während 12 Stunden bei 80 Torr/80" im Vakuumschrank bis zur Gewichtskonstanz. Die Substanz ist goldgelb und schmilzt bei 172-174", nach einmaligem Umlösen aus Chloroform-Essigester bei 174-175". Die Ausbeute beträgt 171 g (92% der Theorie).
232 g (1,0 Mol) 3-(9-Anthryl)-acrolein werden mit 1000 ml Toluol in einem Rührautoklav auf 170-180 erhitzt. Dann drückt man 100 atü Äthylen auf und hält diesen Druck während 20 Stunden aufrecht. Das Druckgefäss wird auf 90" abkühlen gelassen, vorsichtig entspannt, der Autoklavinhalt mit 20 g Aktivkohle versetzt und die warme Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf etwa drei Fünftel seines Volumens eingedampft und dann langsam auf 10 abgekühlt.
Dabei kristallisiert das 9-(3-Oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen aus. Man nutscht ab und wäscht mit insgesamt 400 ml eiskaltem Toluol nach. Die farblosen Kristelle werden im Vakuumschrank bei 80 Torr/100 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (15 Stunden). Die Ausbeute beträgt 234,2 g (92% der Theorie), der Smp. 174-176 . Einmaliges Umlösen aus Chloroform-Äther gibt farblose Kristalle vom F. 175,5-177 .
Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch weiteres reines Material gewonnen werden, doch lohnt sich der Ar beitsauf vand im allgemeinen kaum.
Die eben beschriebene Umsetzung kann in gleicher Weise unter Verwendung von Isopropanol und Acetonitril als Lösungsmittel vorgenommen werden (Ausbeuten 62,5 und 71,5%). Verwendet man Dimethylformamid, so erhält man höchstens Spuren des gewünschten Produkts.
In eine Suspension von 26,0 g 9-(3-Oxo-1-propenyl)9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 200 ml Methanol wird unter Rühren gasförmiges Methylamin eingeleitet. Der Aldehyd geht unter Erwärmung in Lösung. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb einiger Minuten auf 50-55"C. Sobald die Lösung stark alkalisch reagiert (Prüfung mit feuchtem Indikatorpapier), wird die Methylamin Zufuhr abgestellt und die Lösung 30 Minuten stehengelassen. Bei langsamer Zugabe von 100 ml Wasser fällt das 9-(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen kristallin aus. Man kühlt auf 10 ab, filtriert in der Nutsche ab und erhält so 26,2 g farblose Kristalle vom F. 128-129 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylimino 1 -propenyl) -9,10 -dihydro -9,10 -äthano-anthracen kann auch auf die folgende Art hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,6 g 3-(9-Anthryl)-acrolein und 9,1 g 33 %igem äthanolischem Methylamin in 80 ml absolutem Äthanol wird während 20 Minuten gerührt und dabei sukzessive auf 40 " erwärmt. Die klare, braungelbe Lösung wird auf 0 abgekühlt, wobei sich dunkelgelbe Kristalle abscheiden. Sie werden abgenutscht und aus 15 ml Isopropanol und 5 ml Essigester umkristallisiert.
Man erhält so das 9-(3-Methylimino-1-propenyl)-anthracen als gelbe Nadeln vom F. 122,5-124,5
12,25 g 9 -(3 -Methylimino-1 -propenyl)-anthracen in 150 ml Toluol werden im Autoklav auf 1800 erhitzt. Man drückt heiss 80 atü Äthylen auf und lässt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei einem Druck von 80 atü und einer Temperatur von 1800 stehen. Das erkaltete Gemisch wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so das rohe 9 -(3 -Methylimino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10 -äthano- anthracen als bräunliche amorphe Masse, die ohne weitere Reinigung für die oben beschriebene Reaktion eingesetzt werden kann. Zur Charakterisierung wird eine Probe aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert.
Die farblosen Kristalle vom F. 128-129 sind mit den oben beschriebenen in jeder Hinsicht identisch.
Beispiel 2
26,0 g 9 -(3 -Oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro-9, 10-äthano- anthracen werden wie in Beispiel 1 beschrieben mittels gas förmigem Methylamin in die Schiff-Base übergeführt. Die resultierende methanolische Lösung der Schiffschen Base wird hierauf unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser direkt durch Eintropfen einer Lösung von 4,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält in gleicher Ausbeute das 9-(3-Methylamino-l -propenyl)-9,10 -dihydro- 9,10-äthano-anthracen als farbloses Öl. Das daraus herge stellte Methansulfonat schmilzt bei 168-171 und ist in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.
Beispiel 3
13,0 g 9 -(3 -Oxo-1 -propenyl)-9,10 -dihydro -9,10 -äthanoanthracen werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 10,4 g Aminocyclopropan 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,7 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 20" kräftig gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser 2mal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das so erhaltene 9-(3 -Cyclopropylamino- 1 -propenyl) -9,10 -dihydro-9,10 -äthano-anthracen schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 11 01120. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 222-224".
Beispiel 4
13,75 g 9-(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 4,5 ml 40 %igem Formalin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 200 ml 20 %iger Methansulfonsäure angesäuert, die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, über eine Schicht Diatomeenerde (Hyflo) abfiltriert, mit 6n Natronlauge stark alkalisch gestellt und 3mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9 -(3 -Dimethylamino -1 -propenyl) -9,1 0-di- hydro-9,10-äthano-anthracen und wird in das Hydrochlorid übergeführt.
F. 233-235" (Essigester).
The invention relates to a process for the preparation of new 9- (3-amino-1-propenyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes of the general formula
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wherein the symbols Ro, R'0, R "stand for lower alkyl radicals or for hydrogen, where preferably at most one of the symbols is different from hydrogen and R1 and R2 independently of one another are alkyl radicals, hydroxy or aminoalkyl radicals, alkenyl, unsubstituted or a -, two or more lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, unsubstituted or one, two or more lower alkyl-substituted lower cycloalkyl or alkenyl-alkyl radicals, or together with the nitrogen atom a 1-azacycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical, the 4-8 ring members and phenyl, hydroxy,
Oxo and / or amino can be substituted, or a 1-aza-oxa, 1-aza-thia or l -azaazacycloalkyl radical in which the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms and which is separated by phenyl, hydroxy, oxo and / or amino can be substituted, and where R1 can also mean hydrogen, n and m mean integers from 1-4, where n and m are preferably not greater than 3, the radicals RA independently of one another hydrogen, lower alkyl, alkoxy , Alkenyloxy, alkyl mercapto or alkanoyl groups, trifluoromethyl groups or halogen atoms, Rlc a lower alkyl or alkenyl radical,
denotes a halogen atom or a hydrogen atom and Ae denotes a 1,2-ethylene radical which is optionally substituted in the 1- and / or 2-position by a lower alkyl radical or is unsubstituted.
Rests are referred to as lower alkyl radicals; which contain up to 7 and especially 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight and branched, butyl connected in any position. Pentyl, hexyl and heptyl radicals.
Lower hydroxyalkyl radicals are, for. B. the 2-Hydroxv- äthyl and the 3-Hydroxypropylrest.
Lower alkenyl radicals are radicals with no more than 7 carbon atoms, such as e.g. B. the allyl or methallyl radical.
Lower cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are radicals such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl radicals.
Halogen means fluorine, bromine and iodine, and especially chlorine.
Lower alkoxy or alkenyloxy groups are primarily the methoxy, ethoxy or allyloxy groups.
Lower alkyl mercapto groups are in particular the methyl or ethyl mercapto group.
The lower alkanoyl radicals are above all the acetyl, propionyl and butylryl radicals.
The substitution in positions 1-8 can be multiple, but is preferably double or, above all, single. Preferred positions for substituents RA are the 3- and especially the 2-position.
The -NR1R2 group is above all a mono- or di-lower alkylamino group, such as the mono- or dipropylamino, or preferably mono- or diethylamino group, but above all the dimethylamino or very especially the monomethylamino group, or the N-methyl-N -äthylamino group, a cycloalkylamino group, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexylamino group, or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'- Lower alkyl such as N'-methyl, or N '- (hydroxy-lower alkyl) - such as N' - (ß-hydroxyethyl) piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
The term C-lower alkyl here means, as above and below, that the remainder of the carbon atoms in question is replaced by lower alkyl groups, such as those mentioned. and is in particular substituted by C1-3-A1- 'kvlreste.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a psychotropic, e.g. B.
antidepressant effect. So they assign z. B. a pronounced reserpine-antagonistic effect, as shown in animal experiments. z. B. in the drug interaction test with intraperitoneal administration can be shown. The new compounds can therefore be used as psychotropic, in particular antidepressant, agents. They can also be used as additives to animal feed as they cause better food digestion and weight gain for these animals. However, the new compounds can also be used as intermediates for the manufacture of other valuable products. serve mainly pharmacologically active compounds. So z. For example, the known 9- (aminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenes (US Pat. No. 3,399,201) can be prepared by catalytically hydrogenating the aliphatic double bond in the new compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I. in which -NR1R2 denotes an amino group which is separated by alkyl radicals, hydroxy or aminoalkyl radicals, lower alkenyl radicals. unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower-alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or cycloalkenyl radicals.
unsubstituted or mono-, di- or polysubstituted lower alkyl-substituted lower cycloalkyl and / or -alkenyl-alkyl radicals, or a l-azacycloalkyl or 1-azacycloalkenyl radical which contains 4-8 ring members and is replaced by hydroxy, oxo and / or amino groups can be substituted, or a 1-aza-oxa, l-aza-thia or 1-aza-azacycloalkyl radical in which the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms and the by hydroxy, oxo and / or amino groups can be substituted.
Particularly valuable are compounds of the formula I in which NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy lower alkylamino group, an optionally C-lower alkylated 1-azacycloalkyl group with 5-7 ring members or a cycloalkylamino group with 3-7 ring members or an optionally C-lower alkylated morpholino, thiomorpholino- , N'-lower alkylpiperazino or N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino group means, RA means lower alkyl. Alkoxy, trifluoromethyl groups or, preferably, halogen atoms. such as bromine or especially chlorine atoms and Rlo is a halogen atom, preferably a chlorine atom. or especially a hydrogen atom.
Particularly noteworthy are compounds of the formula
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where R3 is preferably in the 2-position and is a lower alkyl or alkoxy group, a trifluoromethyl group, a bromine or, in particular, chlorine atom, but above all a hydrogen atom and NR, R2 is a monosubstituted by a C3¯7-cycloalkyl radical or by C1-alkyl represents mono- or disubstituted amino group or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino morpholino, N '-methyl-piperazino-, N'-ethyl-piperazino or N' - (ss -hydroxyethyl) -piperazino group.
In this connection, those compounds of the formula II are particularly important in which R3 is in the 2-position and NR1R2 is a mono- or di-lower alkylamino group in which the lower alkyl radicals contain 1-4 carbon atoms.
Compounds of the formula are particularly valuable
EMI2.2
where R4 is a methoxy group, a trifluoromethyl group, but preferably a chlorine or especially a hydrogen atom and NR1R2 is the diethylamino or monoethylamino group, but above all the dimethylamino group or especially the monomethylamino group, especially the 9- (3-methylamino-1 -propeiiyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, the z. B. in the drug interaction test on the mouse with administration of 40 mg / kg i.p. shows a clear reserpine-antagonistic effect.
The new compounds are obtained by reducing a compound corresponding to formula I in which the nitrogen in the 3-position of the propenyl radical is linked to one of its substituents with a double bond and optionally carries a positive charge, or in which one of the carbon atoms bonded to the nitrogen atom carries a hydroxyl group , such as a corresponding 3-imino or 3-immonium-1-propenyl radical, or a corresponding 3-amino or 3-ammonium-1-propenyl radical, in which the amino group is doubly bonded to one of the amino substituents.
The reduction can be carried out in a conventional manner, preferably by means of a simple or complex hydride, e.g. B.
a borane, or a Dileichtmetallhydride, such as. B.
an alkali metal-earth metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or an alkoxyaluminum or alkoxyborohydride, or with formic acid. But it is also possible with hydrogen in the presence of a catalyst, such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or a homogeneous catalyst, eg. B. a complex rhodium compound, such as a rhodium-chloro-triphenylphosphine complex, if the conditions are chosen so that the double bond of the 1-propenyl radical is not attacked. The hydrogen uptake is expediently monitored volumetrically and the hydrogenation is terminated after the calculated amount of hydrogen has been taken up.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, removed or split off.
For example, secondary amines obtained can be converted into tertiary amines; H. introduce substituents in N-monosubstituted compounds of the formula I or N'-unsubstituted piperazino groups obtained, e.g. B. the above.
The implementation takes place in the usual way, for. B. by reacting the N-monosubstituted compound of the formula I with a reactive ester of an alcohol corresponding to the substituent to be introduced. A reactive ester is above all an ester derived from a strong organic or inorganic acid, such as, in particular, a hydrohalic acid or an arylsulfonic acid or a lower alkanesulfonic acid. The reaction can also be carried out with a corresponding aldehyde or ketone under reducing conditions, e.g. B. in the presence of formic acid.
In compounds obtained which have substituents on the aromatic rings of the anthracene structure, these can be converted or split off.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups, these can be etherified. The etherification can take place in the usual way, for. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
The invention also relates to those embodiments of a process in which a starting material is used in the form of a crude mixture formed under the reaction conditions.
So you can z. B. also start from a 9- (3-oxo-l-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and treat this under reducing conditions with an amine of the formula HR, or from an N - Unsubstituted 9- (3-amino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- anthracene and this under reducing conditions, eg. B. in the presence of formic acid, treat with an appropriate aldehyde or ketone. The above-mentioned azomethine compounds are formed as intermediate products.
The reactions mentioned can be carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds, provided they have at least one asymmetric carbon atom, can exist as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of micro orgr.nismen, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities, into the diastereomers, followed by the release of the antipodes by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the end materials mentioned at the beginning, for example, or particularly emphasized.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
13.65 g of 9- (3-methylimino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9.10-ethano-anthracene are suspended in 150 ml of methanol. A solution of 4.0 g of sodium borohydride in 15 ml of water is added dropwise to this suspension while stirring and cooling with ice water. The temperature of the contents of the flask should not exceed 15 ° C. In the course of the reaction, the Schiff base dissolves rapidly. The reduction is complete after 30 minutes. 200 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are extracted once with 50 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent in a water-jet vacuum.
The 9- (3-methylamino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is thus obtained as a colorless, viscous oil which crystallizes on standing (mp 78-80).
The methanesulfonate is obtained by neutralizing an acetone solution of the base with methanesulfonic acid as colorless crystals with a melting point of 168-171 ".
The base hydrochloride is produced as follows:
The base is dissolved in five times the amount of acetone and neutralized by adding one equivalent of hydrogen chloride in ethyl acetate. The hydrochloride forms colorless crystals of F. 241-243. After recrystallization from isopropanol ether, the melting point rises to 243-244 ".
The 9- (3-methylimino
1-propenyl) -9,10 -dihydro-9,10-ethano-anthracene can be prepared as follows:
To 137.1 g of triethyl orthoformate are added
0.8 ml of BF3 diethyl ether type and then 164.8 g with stirring
Anthracene-9-aldehyde in several servings. The resulting yellow paste is warmed to 40, gradually forming a viscous brown-red solution. After 2 hours one begins to cool the contents of the flask and at the same time 63.4 g of ethyl vinyl ether are added dropwise so quickly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 20.
After 2 hours, 161 ml of isopropanol and 24 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 8 hours. After about 1-2 hours, the product begins to crystallize out relatively quickly. It is cooled to 5 "and the deep yellow, fine crystals are filtered off with suction. They are washed twice with 80 ml of isopropanol each time, once with 80 ml of water and again with 80 ml of isopropanol, and the 3- (9-anthryl) acrolein thus obtained is dried 12 hours at 80 Torr / 80 "in a vacuum oven until the weight is constant. The substance is golden yellow and melts at 172-174 ", after being dissolved once from chloroform / ethyl acetate at 174-175". The yield is 171 g (92% of theory).
232 g (1.0 mol) 3- (9-anthryl) -acrolein are heated to 170-180 with 1000 ml of toluene in a stirred autoclave. Then 100 atmospheres of ethylene are injected and this pressure is maintained for 20 hours. The pressure vessel is allowed to cool to 90 ", the pressure is carefully released, the contents of the autoclave are mixed with 20 g of activated charcoal and the warm solution is filtered. The filtrate is evaporated to about three fifths of its volume and then slowly cooled to 10.
The 9- (3-oxo-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene crystallizes out. It is suction filtered and washed with a total of 400 ml of ice-cold toluene. The colorless crystals are dried in a vacuum oven at 80 Torr / 100 to constant weight (15 hours). The yield is 234.2 g (92% of theory), the melting point 174-176. A single dissolution from chloroform-ether gives colorless crystals of F. 175.5-177.
Further pure material can be obtained from the mother liquor by concentration, but the labor input is generally hardly worth it.
The reaction just described can be carried out in the same way using isopropanol and acetonitrile as solvents (yields 62.5 and 71.5%). If dimethylformamide is used, at most traces of the desired product are obtained.
Gaseous methylamine is passed into a suspension of 26.0 g of 9- (3-oxo-1-propenyl) 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 200 ml of methanol with stirring. The aldehyde goes into solution with heating. The temperature of the reaction mixture rises to 50-55 "C within a few minutes. As soon as the solution reacts strongly alkaline (check with damp indicator paper), the methylamine supply is switched off and the solution is left to stand for 30 minutes. When 100 ml of water are slowly added, the 9th - (3 -Methylimino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in crystalline form. It is cooled to 10, filtered off in the suction filter and 26.2 g of colorless crystals of F. 128-129.
The 9- (3-methylimino 1-propenyl) -9,10 -dihydro -9,10 -ethano-anthracene used as starting material can also be prepared in the following way:
A mixture of 11.6 g of 3- (9-anthryl) -acrolein and 9.1 g of 33% ethanolic methylamine in 80 ml of absolute ethanol is stirred for 20 minutes and gradually warmed to 40 ". The clear, brownish-yellow solution becomes cooled to 0, with dark yellow crystals separating out, suction filtered and recrystallized from 15 ml isopropanol and 5 ml ethyl acetate.
The 9- (3-methylimino-1-propenyl) anthracene is thus obtained as yellow needles with a melting point of 122.5-124.5
12.25 g of 9- (3-methylimino-1-propenyl) anthracene in 150 ml of toluene are heated to 1,800 in an autoclave. It presses on hot 80 atmospheres of ethylene and the reaction mixture is allowed to stand for 20 hours at a pressure of 80 atmospheres and a temperature of 1800. The cooled mixture is evaporated in vacuo. The crude 9 - (3-methylimino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is obtained as a brownish amorphous mass which can be used for the reaction described above without further purification. For characterization, a sample is crystallized from methanol and recrystallized.
The colorless crystals from F. 128-129 are identical to those described above in every respect.
Example 2
26.0 g of 9 - (3-oxo-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are converted into the Schiff base using gaseous methylamine as described in Example 1. The resulting methanolic solution of the Schiff base is then reduced directly by adding dropwise a solution of 4.0 g of sodium borohydride in 15 ml of water while stirring and cooling with ice water. Working up is carried out in the same way as described in Example 1. The 9- (3-methylamino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is obtained in the same yield as a colorless oil. The methanesulfonate produced therefrom melts at 168-171 and is identical to the product described in Example 1 in every respect.
Example 3
13.0 g of 9 - (3-oxo-1-propenyl) -9,10 -dihydro -9,10 -ethanoanthracene are dissolved in 500 ml of absolute ethanol and refluxed with 10.4 g of aminocyclopropane for 2 hours. The solution is then evaporated in vacuo.
The crystallized residue is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 500 ml of methanol and reacted with a solution of 3.7 g of sodium borohydride in 25 ml of water. The reaction mixture is stirred vigorously for 5 hours at 20 ", diluted with 200 ml of water and the organic solvents evaporated in vacuo. The concentrate is extracted with chloroform, the organic phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated 9- (3 -Cyclopropylamino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene melts after recrystallization from ether at 11 01120. The hydrochloride prepared in the usual way melts at 222-224 ".
Example 4
13.75 g of 9- (3-methylamino-1-propenyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are dissolved in 20 ml of formic acid and refluxed with 4.5 ml of 40% formalin for 20 hours . The reaction solution is then acidified with 200 ml of 20% methanesulfonic acid, the formic acid is distilled off in vacuo, the aqueous solution is extracted twice with 200 ml of toluene, stirred with 1 g of animal charcoal for 10 minutes at room temperature, filtered through a layer of diatomaceous earth (Hyflo), with 6n Sodium hydroxide solution made strongly alkaline and extracted 3 times with 500 ml of chloroform. The combined chloroform solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue consists of 9 - (3-dimethylamino -1-propenyl) -9,1 0-di-hydro-9,10-ethano-anthracene and is converted into the hydrochloride.
F. 233-235 "(ethyl acetate).