DE2207097C2

DE2207097C2 - Ethanoanthracene derivatives, their production and pharmaceutical preparations

Info

Publication number: DE2207097C2
Application number: DE19722207097
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl.-Chem. Dr. Basel Beck; Raymond Dr. Oberwil Bernasconi; Karl Dr. Binningen Schenker; Angelo Dr. Allschwil Storni; Max Dr. Allschwil Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1987-02-05
Also published as: YU41642B; YU143079A; HK61377A; FR2126353A1; YU143179A; YU40752B; YU36363B; GB1378241A; YU143279A; MY7800117A; YU43172A; YU40843B; DK141508B; AR204070A1; JPS5817740B1; BE779665A; YU41867B; NL174826C; KE2795A; AU3917472A

Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.The invention is based on the subject matter defined in the patent claims.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten entweder eine sekundäre Aminogruppe (N-monosubstituiert) oder eine tertiäre Aminogruppe (N-disubstituiert).The compounds according to the invention contain either a secondary amino group (N-monosubstituted) or a tertiary amino group (N-disubstituted).

Als cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen insbesondere solche mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen in Betracht.Cycloaliphatic hydrocarbon radicals are particularly those with 5 or 6 ring carbon atoms.

Als Alkylreste sind zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, an beliebiger Stelle verknüpfte Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, als Cycloalkylreste z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopropylreste.Alkyl radicals include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight and branched butyl, pentyl and hexyl radicals linked at any position, and cycloalkyl radicals include cyclopentyl, cyclohexyl and cyclopropyl radicals.

Die Aminogruppe ist z. B. die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N&min;-Methylpiperazino-, N&min;-Äthylpiperazino- oder N&min;-(β-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe.The amino group is, for example, the mono- or dipropylamino group, or preferably mono- or diethylamino group, but especially the dimethylamino group or very particularly the monomethylamino group, or the N-methyl-N-ethylamino group, a cycloalkylamino group such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexylamino group, or an optionally C-(C₁-C₄)-alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-methylpiperazino, N'-ethylpiperazino or N'- (β -hydroxyethyl)-piperazino group.

C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen sind vor allem Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen.C₁-C₄ alkoxy groups are primarily methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups.

Für den Substituenten R&sub1; sind folgende Bedeutungen bevorzugt: Trifluormethyl, Chlor; als Alkylreste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, als Alkoxygruppen die Methoxy- oder Äthoxygruppe. R&sub1; befindet sich entweder in 2- oder in 3-Stellung. Bevorzugte Stellung für R&sub1; ist besonders die 2-Stellung.The following meanings are preferred for the substituent R₁: trifluoromethyl, chlorine; as alkyl radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, i-butyl, tert-butyl, as alkoxy groups the methoxy or ethoxy group. R₁ is in either the 2- or 3-position. The preferred position for R₁ is particularly the 2-position.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich insbesondere bei der Ermittlung des Tetrabenazin-Antagonismus und der Hemmung der Noradrenalin-Aufnahme als sehr wirksam erwiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B. antidepressive Wirkung. Die Hemmung der Noradrenalinaufnahme zeigt sich im Tierversuch außer am Herz auch am Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5-10 mg/kg s. c., 0,2-5 mg/kg i. v. oder 5-100 mg p. o. Ferner wirken sie antagonistisch gegen Reserpin, wie sich das z. B. an der Maus im Reserpin-Antagonismus-Test bei einer Gabe von 100-400 mg/kg p. o. zeigen läßt. Die Verbindungen können daher insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter dienen, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen eingesetzt werden.The compounds according to the invention have proven to be particularly effective in determining tetrabenazine antagonism and inhibiting noradrenaline uptake. The compounds according to the invention therefore have valuable pharmacological properties, in particular a psychotropic, e.g. antidepressant effect. In animal experiments, the inhibition of noradrenaline uptake is shown not only in the heart but also in the brain of rats with a dose of 0.5-10 mg/kg sc, 0.2-5 mg/kg iv or 5-100 mg po. They also have an antagonistic effect against reserpine, as can be shown, for example, in the mouse in the reserpine antagonism test with a dose of 100-400 mg/kg po. The compounds can therefore be used in particular as antidepressants. They can also be used as additives to animal feed, as they improve the utilization of food and increase the weight of these animals. The compounds can also be used as starting materials or intermediates for the production of other valuable, particularly pharmaceutically active compounds.

In der DE-OS 20 57 048 werden 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthracen-Verbindungen beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch zwei Strukturmerkmale unterscheiden:DE-OS 20 57 048 describes 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethenoanthracene compounds which differ from the compounds according to the invention by two structural features:

Zum einen ist das Bindeglied zwischen der 9- und 10-Stellung des Anthracengerüstes eine Ätheno- anstatt Äthanogruppe, zum andern ist die in 9-Stellung stehende Seitenkette nicht durch eine Hydroxygruppe substituiert.On the one hand, the link between the 9- and 10-position of the anthracene skeleton is an ethano group instead of an ethano group, and on the other hand, the side chain in the 9-position is not substituted by a hydroxy group.

Bezüglich der pharmakologischen Wirksamkeiten der Substanzen gemäß DE-OS 20 57 048 wird auf Seite 7 ab Zeile 11 festgestellt, daß sie insbesondere eine zentralhemmende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung, eine histaminolytische und auch eine sedative Wirkung haben. Dementsprechend können sie als psychotrope, beruhigende und antidepressive bzw. tranquillisierende und sedative Mittel Verwendung finden (Seite 7/8).Regarding the pharmacological effectiveness of the substances according to DE-OS 20 57 048, it is stated on page 7 from line 11 that they have in particular a central inhibitory effect, an inhibitory effect on spinal reflex transmission, a histaminolytic and also a sedative effect. Accordingly, they can be used as psychotropic, calming and antidepressant or tranquillising and sedative agents (page 7/8).

Wie aus den zusätzlichen pharmakologischen Wirkungsqualitäten der bekannten Verbindungen hervorgeht, unterschiedet sich das diesen Stoffen eigene pharmakologische Wirkungsprofil im Sinne einer vielfältigen Differenzierung gegenüber dem der anmeldungsgemäßen Stoffe, welches aufgrund der lediglich psychotropen und antidepressiven Wirkungen (vgl. im folgenden) sich demgegenüber als einfacher strukturiert darstellt.As is evident from the additional pharmacological effects of the known compounds, the pharmacological effect profile of these substances differs in the sense of a diverse differentiation from that of the substances according to the application, which, due to the purely psychotropic and antidepressant effects (see below), is in contrast to be more simply structured.

In der US-PS 33 99 201 werden weiterhin 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene beschrieben, denen eine Hemmwirkung auf das Zentralnervensystem zukommt; dementsprechend können solche Verbindungen als Tranquilizer in der Humanmedizin verwendet werden. Diese Verbindungen stellen demnach sowohl in struktureller als auch wirkungsmäßiger Hinsicht den mit den erfindungsgemäßen Stoffen nächstvergleichbaren Stand der Technik dar.US Patent 33 99 201 also describes 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes, which have an inhibitory effect on the central nervous system; accordingly, such compounds can be used as tranquilizers in human medicine. These compounds therefore represent the closest comparable state of the art to the substances according to the invention in terms of both structure and effectiveness.

Vergleichsversuche, bei denen einige der anmeldungsgemäßen Verbindungen der im Beispiel 13 der US-Patentschrift beschriebenen Substanz gegenübergestellt werden, die einerseits unter dem generischen Namen Maprotilin, andererseits nach B. Helwig; Moderne Arzneimittel, Nachtrags- und Ergänzungsband 1972-1974, Seite 58-59 unter dem Handelsnamen Ludiomil® als Therapeutikum zur Behandlung endogener und psychogener Depressionen bekannt ist, zeigen, daß - bei vergleichbarer Toxizität - erfindungsgemäße Verbindungen bezüglich des Tetrabenazin-Antagonismus um mindestens das 3fache besser wirksam sind als Maprotilin. Hinsichtlich der Hemmung der Noradrenalin-Aufnahme (Rattenherz) ergibt sich eine durchschnittlich (aus Werten der p. o.-, s. c.- und i. v.-Verabreichung gemittelt) etwa 5fach bessere Wirksamkeit gegenüber Maprotilin.Comparative tests in which some of the compounds according to the application are compared with the substance described in Example 13 of the US patent, which is known on the one hand under the generic name maprotiline and on the other hand under the trade name Ludiomil® as a therapeutic agent for the treatment of endogenous and psychogenic depression according to B. Helwig; Modern Drugs, Supplementary and Supplementary Volume 1972-1974, pages 58-59, show that - with comparable toxicity - compounds according to the invention are at least 3 times more effective than maprotiline with regard to tetrabenazine antagonism. With regard to the inhibition of noradrenaline uptake (rat heart), an average (averaged from values of p. o., s. c. and i. v. administration) effectiveness is about 5 times better than maprotiline.

Besonders ist das 1-(3-Dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anth-racen-methansulfonat und ganz besonders das 9-(2-Hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen- der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;von Bedeutung, das z. B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt, oder an der Maus bei einer oralen Gabe von 200 mg/kg einen deutlichen Reserpin-Antagonismus zeigt.Of particular importance is 1-(3-dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene-methanesulfonate and especially 9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene- of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; is which e.g. For example, in the heart and brain of rats, a subcutaneous dose of 1 mg/kg, an intravenous dose of 0.5 mg/kg or an oral dose of 10 mg/kg causes a significant inhibition of noradrenaline uptake, or in mice, an oral dose of 200 mg/kg shows a significant reserpine antagonism.

Die Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.The compounds are obtained by methods known per se.

So kann man eine Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einer Verbindung der Formel
&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;RÊ^ZÉ@,(III)&udf53;zl10&udf54;worin eine der Gruppen Z und Z&sub1; eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und die andere die Aminogruppe und A die Hydroxygruppe, oder A und Z zusammen die Epoxygruppe und Z&sub1; die Aminogruppe bedeuten, umsetzen.So you can combine a compound of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; with a compound of the formula
&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;RÊ^ZÉ@,(III)&udf53;zl10&udf54;wherein one of the groups Z and Z�1 is a reactive esterified hydroxy group and the other is the amino group and A is the hydroxy group, or A and Z together are the epoxy group and Z�1 is the amino group.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z ist vor allem eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Acrylsulfonsäure, wie einer durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, z. B. die oben genannten, oder durch Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome ein-, zwei- oder mehrfach substituierten Benzolsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.A reactive esterified hydroxyl group Z is in particular one which is reacted with a strong organic or inorganic acid, such as a hydrohalic acid, such as chloric, bromic or hydroiodic acid, or an acrylic sulfonic acid, such as a hydroxyl group esterified by lower alkyl or alkoxy radicals, e.g. those mentioned above, or by halogen atoms, such as chlorine or bromine atoms, e.g. p-toluenesulfonic acid or p-bromobenzenesulfonic acid, or a lower alkanesulfonic acid, e.g. methanesulfonic acid.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß unter Druck. Ein basisches Kondensationsmittel ist z. B. ein Alkalihydroxid oder -carbonat, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin. Statt eines sekundären Amines kann auch ein es abgebendes Mittel, z. B. ein symmetrisch disubstituierter Harnstoff, verwendet werden. In diesem Fall arbeitet man zweckmäßig unter Erhitzen und gegebenenfalls Hinzufügen eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Diphenyläther oder Sand.The reaction is carried out in the usual way, preferably in the presence of a solvent and optionally in the presence of a condensing agent, e.g. a basic condensing agent, preferably at elevated temperature and optionally in a closed vessel under pressure. A basic condensing agent is, for example, an alkali hydroxide or carbonate, e.g. sodium hydroxide or potassium carbonate, or a tertiary amine, e.g. triethylamine or pyridine. Instead of a secondary amine, an agent which releases it, e.g. a symmetrically disubstituted urea, can also be used. In this case, it is expedient to work with heating and, if appropriate, adding an inert diluent, e.g. diphenyl ether or sand.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X und X&sub1; jeweils ein gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandeltes Sauerstoffatom (Oxogruppe) oder zwei Wasserstoffatome und B die Gruppe °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;darstellt mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X und X&sub1; für ein gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandeltes Sauerstoffatom und die andere für zwei Wasserstoffatome steht, und B die Gruppe der Formel (IVb) bedeutet, oder die Gruppen X und X&sub1; jeweils zwei Wasserstoffatome und B die Gruppe der Formel (IVa) bedeutet, die Gruppe(n) X und/oder X&sub1; mittels Reduktion durch zwei Wasserstoffatome ersetzt, oder die Gruppe der Formel (IVa) zur Gruppe der Formel (IVb) reduziert.The compounds of formula I can also be prepared by reacting a compound of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein X and X₁ each represent an optionally reactive oxygen atom (oxo group) or two hydrogen atoms and B represents the group °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54;&udf53;vu10&udf54; with the proviso that at least one of the groups X and X₁ represents an optionally reactive oxygen atom and the other represents two hydrogen atoms, and B represents the group of the formula (IVb), or the groups X and X₁ each represent two hydrogen atoms and B represents the group of formula (IVa), the group(s) X and/or X₁ is replaced by two hydrogen atoms by means of reduction, or the group of formula (IVa) is reduced to the group of formula (IVb).

Die Reduktion einer oder mehrerer gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelter Oxogruppen zu entsprechenden Verbindungen mit jeweils zwei Wasserstoffatomen anstelle der Oxogruppen kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise können freie Oxogruppen mit metallischen Reduktionsmitteln, wie Zink und Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder mit amalgamiertem Zink und Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, nach der Methode von Clemmensen, zu jeweils zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.The reduction of one or more oxo groups, optionally modified to be reactive, to corresponding compounds each with two hydrogen atoms instead of the oxo groups can be carried out in the usual way. For example, free oxo groups can be reduced to two hydrogen atoms each with metallic reducing agents such as zinc and mineral acid, e.g. hydrochloric acid, or with amalgamated zinc and hydrochloric acid, preferably concentrated hydrochloric acid, according to the Clemmensen method.

Geeignete reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen sind beispielsweise Hydrazonogruppen, Semicarbazonogruppen oder zwei geminale Alkylmercaptogruppen, wie zwei geminale Methyl- oder Äthylmercaptogruppen, oder auch Äthylen-1,2-dimercaptogruppen.Suitable reactive modified oxo groups are, for example, hydrazono groups, semicarbazono groups or two geminal alkylmercapto groups, such as two geminal methyl or ethylmercapto groups, or also ethylene-1,2-dimercapto groups.

Hydrazono- bzw. Semicarbazonogruppen können in üblicher Weise, beispielsweise mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, nach der Methode von Wolff-Kishner, oder durch Erhitzen einer eine Hydrazonogruppe enthaltenden Verbindung mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykol, nach der Methode von Huang-Minlon oder Soffer reduziert werden. Dabei können anstelle der Hydrazono-Verbindungen auch die freien Oxo-Verbindungen direkt eingesetzt werden, die dann z. B. mit Hydrazin und Alkalihydroxid intermediär Hydrazone bilden.Hydrazono or semicarbazono groups can be reduced in the usual way, for example with alkali metal alcoholates such as sodium ethylate, preferably under pressure and at elevated temperature, according to the Wolff-Kishner method, or by heating a compound containing a hydrazono group with an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a high-boiling solvent such as di- or triethylene glycol, according to the Huang-Minlon or Soffer method. Instead of the hydrazono compounds, the free oxo compounds can also be used directly, which then form hydrazones as intermediates, for example with hydrazine and alkali metal hydroxide.

Die genannten Mercaptogruppen können in üblicher Weise, beispielsweise mit Raney-Nickel und Wasserstoff nach der Thioacetal-Methode, oder mit amalgamiertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, zu jeweils zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.The mercapto groups mentioned can be reduced to two hydrogen atoms each in the usual way, for example with Raney nickel and hydrogen according to the thioacetal method, or with amalgamated zinc in hydrochloric acid, preferably concentrated hydrochloric acid.

Liegen Oxogruppen dem Stickstoffatom benachbart, wobei eine durch eine Oxogruppe substituierte Methylgruppe noch weiter durch eine Alkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppe, substituiert sein kann, liegt also z. B. eine entsprechende 2-Hydroxy-2-carbamyläthyl-gruppe oder eine entsprechende 3-Acylamino-2-hydroxylpropylgruppe, wie z. B. auch eine Urethangruppierung vor, so kann die Reduktion in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel erfolgen, beispielsweise einem einfachen oder komplexen Hydrid, wie einem Boran, z. B. Diboran, oder einem komplexen Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Alkoxyaluminiumhydrid oder -borhydrid, z. B. Natriumdibutoxyaluminiumhydrid oder Natrium-trimethoxyborhydrid, oder einem Erdalkalimetallaluminiumhydrid, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können z. B. aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.If oxo groups are located adjacent to the nitrogen atom, where a methyl group substituted by an oxo group can be further substituted by an alkoxy group, such as a methoxy or ethoxy group, i.e. if, for example, a corresponding 2-hydroxy-2-carbamylethyl group or a corresponding 3-acylamino-2-hydroxypropyl group, such as a urethane group, is present, the reduction can be carried out in the usual way, e.g. with an amide reducing agent, for example a simple or complex hydride, such as a borane, e.g. diborane, or a complex dilight metal hydride, especially an alkali metal aluminum hydride, such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkoxy aluminum hydride or borohydride, e.g. B. sodium dibutoxyaluminium hydride or sodium trimethoxyborohydride, or an alkaline earth metal aluminium hydride, such as magnesium aluminium hydride or sodium borohydride in a tertiary amine, such as pyridine or triethylamine, or aluminium hydride-aluminium chloride. The reduction can also be carried out electrolytically on cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. A mixture of water, sulphuric acid and a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic or propionic acid, is used as the catholyte. The anodes can be made of platinum, carbon or lead, for example, and sulphuric acid is preferably used as the anolyte.

Steht die Oxogruppe in 2-Stellung des Propylrestes, so reduziert man die Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe.If the oxo group is in the 2-position of the propyl residue, the oxo group is reduced to a hydroxy group.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. mit nascierendem Wasserstoff, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. einem Alkaliborhydrid, wie Lithium- oder Natriumborhydrid, insbesondere nach der Methode von Chaikin und Brown, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, z. B. Diäthyläther, oder mit einem Amalgam, wie Aluminium-Amalgam, vorzugsweise in einem inerten, neutralen Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther.The reduction can be carried out in a conventional manner, for example with nascent hydrogen, or with a complex metal hydride, for example an alkali borohydride such as lithium or sodium borohydride, in particular according to the method of Chaikin and Brown, preferably in tetrahydrofuran or ether, for example diethyl ether, or with an amalgam such as aluminum amalgam, preferably in an inert, neutral solvent such as ether, for example diethyl ether.

Die Reduktion kann auch nach der Methode von Meerwein-Ponndorf-Verley erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.The reduction can also be carried out according to the Meerwein-Ponndorf-Verley method. For example, the oxo compound can be treated with a lower alkanol, such as isopropanol, in the presence of a corresponding alcoholate, such as aluminum isopropylate.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin A eine verätherte oder acylierte Hydroxygruppe bedeutet und R&sub2;&min; der Gruppe R&sub2; minus H entspricht, die Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zur Stickstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung reduziert.The compounds of formula I can also be prepared by reducing the nitrogen-carbon double bond to the nitrogen-carbon single bond in a compound of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein A is an etherified or acylated hydroxy group and R₂' corresponds to the group R₂ minus H.

Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z. B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mittels eines einfachen oder komplexen Hydrids, z. B. eines Borans, oder eines Dileichtmetallhydrids, z. B. eines Alkalimetallerdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder eines Alkoxyaluminium- oder Alkoxyborhydrids, oder mit Ameisensäure. Es ist aber auch möglich, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder eines homogenen Katalysators, z. B. einer komplexen Rhodiumverbindung, wie eines Rhodium-chlor-triphenylphosphin-komplexes, zu reduzieren.The conversion is carried out in the usual way by reduction, e.g. of the azomethine bond. The reduction is carried out in the usual way, preferably by means of a simple or complex hydride, e.g. a borane, or a dilight metal hydride, e.g. an alkali metal earth metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or an alkoxyaluminum or alkoxyborohydride, or with formic acid. However, it is also possible to reduce with hydrogen in the presence of a catalyst, such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or a homogeneous catalyst, e.g. a complex rhodium compound, such as a rhodium-chloro-triphenylphosphine complex.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin Y einen mittels Reduktion abspaltbaren, durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, den Rest Y mittels Reduktion abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.The compounds of formula I can also be prepared by splitting off the radical Y by reduction and replacing it with hydrogen in a compound of formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein Y is a radical which can be split off by reduction and replaced by hydrogen.

Y ist z. B. ein α-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein α-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein 2-Halogen-alkoxycarbonylrest sein, wie z. B. der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Zur Reduktion kommt vor allem die metallische Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff) in Betracht, wie z. B. die Einwirkung von Metall bzw. Metalllegierungen, wie auch Amalgamen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann. Die Abspaltung einer Arylsulfonylgruppe kann auch mit einem Hydrid, z. B. einem der oben genannten einfachen oder komplexen Hydride, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, vorgenommen werden.Y is, for example , an α-aralkyl radical, such as a benzyl radical, or an α- aralkoxycarbonyl radical, such as a carbobenzoxy radical, which can be split off, for example, by hydrogenolysis, e.g. by reduction with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst. However, Y can also be a 2-haloalkoxycarbonyl radical, such as the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or the 2-iodoethoxycarbonyl radical, which can be split off by reduction. The main method of reduction is metallic reduction (so-called nascent hydrogen), such as the action of metal or metal alloys, as well as amalgams, preferably in the presence of hydrogen-releasing agents, such as carboxylic acids, alcohols or water. Zinc or zinc alloys in acetic acid are used in particular. Chromium-II compounds such as chromium-II chloride or chromium-II acetate are also suitable. Y can also be an arylsulfonyl group such as the toluenesulfonyl group, which can be split off in the usual way by reduction with nascent hydrogen, e.g. by an alkali metal such as lithium or sodium, in liquid ammonia. The splitting off of an arylsulfonyl group can also be carried out with a hydride, e.g. one of the above-mentioned simple or complex hydrides, preferably lithium aluminum hydride, advantageously in the presence of an inert solvent such as an ether, e.g. tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;die Gruppe der Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;zur Gruppe der Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;reduziert.The compounds of formula I can also be prepared by reacting in a compound of formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;the Group of formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54;reduced to group of formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54;

Verbindungen dieser Art können insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, z. B. durch Wasserstoff in Gegenwart der oben genannten Katalysatoren, reduziert werden.Compounds of this type can be reduced in particular by catalytically excited hydrogen, e.g. by hydrogen in the presence of the above-mentioned catalysts.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;die Gruppe der Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;zur Gruppe der Formel °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;reduziert.The compounds of formula I can also be prepared by reducing the group of formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54; in a compound of formula °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54;&udf53;vu10&udf54; to the group of formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54;.

Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel erfolgen, beispielsweise einem einfachen oder komplexen Hydrid, wie einem Boran, z. B. Diboran, oder einem komplexen Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Alkoxyaluminiumhydrid oder -borhydrid, z. B. Natriumdibutoxyaluminiumhydrid oder Natrium-trimethoxyborhydrid, oder einem Erdalkalimetallaluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können z. B. aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.The reduction can be carried out in the usual way, e.g. with an amide reducing agent, for example a simple or complex hydride such as a borane, e.g. diborane, or a complex dilight metal hydride, especially an alkali metal aluminium hydride such as lithium or sodium aluminium hydride, or an alkoxy aluminium hydride or borohydride, e.g. sodium dibutoxy aluminium hydride or sodium trimethoxyborohydride, or an alkaline earth metal aluminium hydride such as magnesium aluminium hydride or sodium borohydride in a tertiary amine such as pyridine or triethylamine, or aluminium hydride-aluminium chloride. The reduction can also be carried out, for example, electrolytically on cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or lead cathodes. A mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanecarboxylic acid such as acetic or propionic acid is used as the catholyte. The anodes can e.g. The anolyte can consist of platinum, carbon or lead, for example, and sulphuric acid is preferably used as the anolyte.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin mindestens einer der Reste Ya und Y&min; einen mittels Hydrolyse abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Rest darstellt, und der andere für Wasserstoff steht, oder der Rest Y&min; mit dem Sauerstoffatom unter Bildung eines Oxazolidinringes verknüpft ist, die Gruppen Ya und/oder Y&min; oder einen Oxazolidinring mittels Hydrolyse abspaltet und die abgespaltenen Gruppen durch Wasserstoff ersetzt.The compounds of formula I can also be prepared by reacting a compound of formula Formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein at least one of the radicals Ya and Y' represents a radical which can be split off by hydrolysis and replaced by hydrogen, and the other represents hydrogen, or the radical Y' is linked to the oxygen atom to form an oxazolidine ring, splits off the groups Ya and/or Y' or an oxazolidine ring by hydrolysis and replaces the split off groups with hydrogen.

Ya ist beispielsweise eine hydrolysierbarer oder alkoholysierbarer Rest, wie eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z. B. eine der oben für Z genannten, die in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Alkalihydroxid, wie z. B. Natronlauge, oder Schwefel- oder Salzsäure hydrolysiert oder alkoholysiert wird. Die Alkoholyse wird mit einem entsprechenden Alkohol, vorzugsweise mit einem niederen Alkanol, wie z. B. Äthanol, und bei erhöhter Temperatur durchgeführt.Ya is, for example, a hydrolyzable or alcoholyzable radical, such as a reactive esterified hydroxyl group, e.g. one of those mentioned above for Z, which is hydrolyzed or alcoholyzed in a conventional manner, preferably in the presence of basic or acidic catalysts, e.g. alkali hydroxide, such as sodium hydroxide solution, or sulfuric or hydrochloric acid. The alcoholysis is carried out with an appropriate alcohol, preferably with a lower alkanol, such as ethanol, and at elevated temperature.

Steht Ya für ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, so kann der Austausch gegen eine freie Hydroxylgruppe auch mit feuchtem Silberoxid erfolgen.If Ya stands for a halogen atom, such as a chlorine, bromine or iodine atom, the exchange for a free hydroxyl group can also be carried out with wet silver oxide.

Ya kann auch eine unsubstituierte Aminogruppe sein. Eine solche Gruppe Ya kann mit salpetriger Säure, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur in eine Hydroxygruppe überführt werden.Ya can also be an unsubstituted amino group. Such a group Ya can be converted into a hydroxy group using nitrous acid, preferably in a suitable solvent such as water, and optionally at elevated temperature.

Der Rest Y&min; ist z. B. ein Silylrest, wie Trimethylsilylrest, oder vor allem ein Acylrest, z. B. ein Alkanoylrest, vor allem ein allenfalls halogenierter, z. B. fluorierter niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest oder Trifluoracetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. der tert.-Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z. B. ein Carbobenzoxyrest. Ist der Rest Y&min; zusätzlich auch mit der Hydroxygruppe verknüpft, so stellt X einen (3-subst-5-Oxazolidinyl)-methylrest dar, der in 2-Stellung auch noch weiter substituiert sein kann, z. B. durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, z. B. die obengenannten, insbesondere niedere Alkylreste oder Phenylniederalkylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder α-Methylphenäthylreste. Der Rest Y&min; kann aber auch ein doppelt gebundener Rest sein, z. B. eine Alkyliden- oder Benzylidengruppe oder eine Phosphoryliden-, wie Triphenylphosphorylidengruppe sein, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.The radical Y' is, for example, a silyl radical, such as trimethylsilyl, or especially an acyl radical, e.g. an alkanoyl radical, especially a possibly halogenated, e.g. fluorinated lower alkanoyl radical, such as the acetyl radical or trifluoroacetyl radical, a benzoyl radical, phenylalkanoyl radical, carbalkoxy radical, e.g. the tert-butyloxycarbonyl, carbethoxy or carbomethoxy radical, or an aralkoxycarbonyl radical, e.g. a carbobenzoxy radical. If the radical Y' is additionally linked to the hydroxy group, X represents a (3-subst-5-oxazolidinyl)-methyl radical, which can also be further substituted in the 2-position, e.g. by hydrocarbon radicals of aliphatic character, e.g. B. the above-mentioned, in particular lower alkyl radicals or phenyl-lower alkyl radicals, e.g. methyl, ethyl , propyl, benzyl, phenethyl or α -methylphenethyl radicals. The radical Y' can also be a doubly bonded radical, e.g. an alkylidene or benzylidene group or a phosphorylidene group, such as triphenylphosphorylidene, in which case the nitrogen atom carries a positive charge.

Die hydrolytische Abspaltung von Y&min; erfolgt z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, besonders Salzsäure, oder, bei Acylresten, vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid.The hydrolytic cleavage of Y' takes place, for example, with hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, such as dilute mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids, particularly hydrochloric acid, or, in the case of acyl radicals, preferably in the presence of basic agents, e.g. alkali hydroxides such as sodium hydroxide.

Ist Y&min; eine Trifluoracetylgruppe, so kann die Hydrolyse auch mit der Einführung eines weiteren Substituenten verknüpft und so ein tertiäres Amin erhalten werden, wenn ein reaktionsfähiger Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. ein Ester mit den oben hierfür genannten Säuren, wie Jodwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure, zusammen mit einer Base, z. B. Kaliumhydroxid, im Reaktionsgemisch enthalten ist.If Y' is a trifluoroacetyl group, the hydrolysis can also be combined with the introduction of a further substituent and a tertiary amine can thus be obtained if a reactive ester of a corresponding alcohol, e.g. an ester with the acids mentioned above, such as hydroiodic acid or methanesulfonic acid, together with a base, e.g. potassium hydroxide, is contained in the reaction mixture.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man an die Doppelbindung der Gruppe D in einer Verbindung der Formel °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin D die Gruppe °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; oder °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;darstellt, Wasser anlagert.The compounds of formula I can also be prepared by attaching to the double bond of group D in a compound of formula °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein D represents the group °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; or °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;, water is added.

Die Anlagerung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, vor allem Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Tonerde. Die Anlagerung kann auch nach Brown durchgeführt werden, z. B. durch Hydroborierung, d. h. Umsetzung mit einem Boran, z. B. Diboran oder einem Dialkylboran, zweckmäßig in einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, und in Gegenwart einer Säure, z. B. Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, und anschließender Oxidation, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid. Das Boran kann auch in situ gebildet werden, z. B. aus Natriumborhydrid und Säure, z. B. einer der obengenannten Säuren. Die Anlagerung kann auch durch Oxymercurierung, z. B. durch Umsetzen mit Quecksilber(II)-salzen, wie Mercuri-chlorid oder -acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch, und anschließende Reduktion, z. B. mit Natriumborhydrid in alkalischer Lösung, durchgeführt werden.The addition can be carried out in the usual way, e.g. in the presence of acidic catalysts, especially Lewis acids, e.g. zinc chloride, aluminium chloride or alumina. The addition can also be carried out according to Brown, e.g. by hydroboration, i.e. reaction with a borane, e.g. diborane or a dialkylborane, conveniently in an ether, e.g. tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, and in the presence of an acid, e.g. boron trifluoride or aluminium chloride, and subsequent oxidation, preferably with hydrogen peroxide in the presence of alkali hydroxide, e.g. sodium hydroxide. The borane can also be formed in situ, e.g. from sodium borohydride and acid, e.g. one of the abovementioned acids. The addition can also be carried out by oxymercuration, e.g. by reaction with mercury(II) salts, such as mercury chloride or acetate, in a suitable solvent, e.g. B. a tetrahydrofuran-water mixture, and subsequent reduction, e.g. with sodium borohydride in alkaline solution.

Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;zur Einführung der Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;- (XIa) mit Äthylen umsetzt.The compounds of formula I can also be obtained by reacting a compound of formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; with ethylene to introduce the group -CH₂-CH₂- (XIa).

Die Einführung des 9,10-Äthano-restes erfolgt in üblicher Weise. Zweckmäßig geschieht dies unter Verwendung von Äthylen nach der Methode von Diels-Alder, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, und bei erhöhter Temperatur und/oder unter Druck.The introduction of the 9,10-ethanol residue is carried out in the usual manner. This is conveniently done using ethylene according to the Diels-Alder method, advantageously in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon, e.g. toluene, and at elevated temperature and/or under pressure.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.In the resulting compounds, substituents can be introduced, modified or removed within the framework of the definition of the end products.

So kann man eine Verbindung der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;durch Umsetzung mit einer die Einführung einer Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyläthylgruppe bewirkenden Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandeln, worin R und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom die N&min;-Methyl-, N&min;-Äthyl- oder die N&min;-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe bedeuten. Oder man kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einer die Einführung der C_1-6- Alkylgruppe bewirkenden Verbindung in eine Verbindung der Formel I umwandeln, worin R eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt.Thus, a compound of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; can be converted into a compound of the formula I in which R and R₂ together with the nitrogen atom represent the N'-methyl, N'-ethyl or N'-(2-hydroxyethyl)-piperazino group by reaction with a compound which causes the introduction of the C 1-6 alkyl group. Or a compound of the formula I obtained in which R is hydrogen can be converted into a compound of the formula I in which R is a C _1-6 alkyl group by reaction with a compound which causes the introduction of the C _1-6 alkyl group.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used, optionally in the form of a salt and/or racemate or optical antipode.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß, durchgeführt.The reactions mentioned are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and/or catalytic agents, at reduced, ordinary or elevated temperatures, if appropriate in a closed vessel.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien bespielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. Acids which are suitable for the formation of therapeutically usable salts are used in particular to produce acid addition salts. Examples of such acids include: hydrohalic acids, sulphuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic acid, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Diese oder andere Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.These or other salts of the compounds according to the invention, such as the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating these and then liberating the bases from the salts. Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the foregoing and hereinafter are also to be understood as meaning and expediently including the corresponding salts.

Die Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.The compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and the number of the asymmetric carbon atoms, as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (e.g. racemate mixtures).

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.Due to the physical-chemical differences between the components, the resulting isomer mixtures (racemate mixtures) can be separated in a known manner into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates), for example by chromatography and/or fractional crystallization.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel.Racemates obtained can be resolved by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. on the basis of their different solubilities, into the diastereomers, followed by liberation of the antipodes by the action of suitable agents.

Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.Particularly common optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more active of the two antipodes.

Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders bevorzugten Endstoffen führen.It is expedient to use starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products mentioned above as examples or which are particularly preferred.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.The starting materials, as long as they are new, can be obtained by methods known per se.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.The compounds according to the invention can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations which contain them in free form or, if appropriate, in the form of their salts, particularly the therapeutically usable salts, in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable, for example, for enteral or parenteral administration. Substances which do not react with the new compounds, such as water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, Vaseline or other known drug carriers, are suitable for the formation of the carrier material. The pharmaceutical preparations can be in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. They may be sterilized and/or contain excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.

Die Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.The compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the above-mentioned forms or in the form of animal feed or animal feed additives. In this case, the usual extenders and diluents or animal feed are used, for example.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

example 1

3,9 g 9-[(3-Methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden 3 Stunden mit 60 ml 2N Salzsäure auf 90° erwärmt. Anschließend gibt man 5N Natronlauge zu bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Abtrennen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;zurück. Man löst dieses in 10 ml Äthanol, gibt 1 ml einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu und versetzt mit Äther. Man erhält so das kristalline Hydrochlorid des 9-(2-Hydroxy-3-methylamino- propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracens vom F. 237-239°.3.9 g of 9-[(3-methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are heated to 90° for 3 hours with 60 ml of 2N hydrochloric acid. 5N sodium hydroxide solution is then added until the reaction is alkaline and the mixture is extracted with methylene chloride. After separating off and evaporating the solvent, 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; remains. This is dissolved in 10 ml of ethanol, 1 ml of a 10% solution of hydrogen chloride in ethanol is added and ether is added. This gives the crystalline hydrochloride of 9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene with a melting point of 237-239°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 9-[(3-Methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen läßt sich in folgender Weise herstellen:The 9-[(3-methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene required as starting material can be prepared in the following manner:

In eine Lösung von 46 g 9-(Chlorcarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen in 200 ml Xylol gibt man 10 g 10%ige Palladium-Kohle, die mit Chinolin-Schwefel vergiftet ist, und leitet dann bei 120° Wasserstoff durch. Nach 7 Stunden filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Sodalösung ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird diese über Natriumsulfat getrocknet und dann durch Zugabe von Methylenchlorid auf ein Volumen von 250 ml verdünnt. Nachdem 1 ml Triäthylamin zugegeben worden ist, fügt man 20 ml Cyanwasserstoff zu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf schüttelt man mit Wasser aus und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält als Rückstand das kristalline 9-(2-Hydroxy-2-cyano-äthyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid- Petroläther den F. 139-141° hat.10 g of 10% palladium-carbon poisoned with quinoline sulfur are added to a solution of 46 g of 9-(chlorocarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 200 ml of xylene, and hydrogen is then passed through at 120°. After 7 hours, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and shaken with sodium carbonate solution. After separating the organic phase, it is dried over sodium sulfate and then diluted to a volume of 250 ml by adding methylene chloride. After 1 ml of triethylamine has been added, 20 ml of hydrogen cyanide is added and the mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. The mixture is then shaken out with water and the solvent is evaporated. The residue obtained is the crystalline 9-(2-hydroxy-2-cyanoethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene, which after recrystallization from methylene chloride-petroleum ether has a melting point of 139-141°.

Dieses Nitril (18 g) wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 8 Stunden Rühren bei 60° kühlt man ab und gibt nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15%ige Natronlauge und 24 ml Wasser zu. Man filtiert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Es verbleibt das 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen vom F. 176-177°.This nitrile (18 g) is dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to 6 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 8 hours at 60°, the mixture is cooled and 8 ml of water, 8 ml of 15% sodium hydroxide solution and 24 ml of water are added in succession. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. This leaves 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene with a melting point of 176-177°.

20 g dieses Amino-alkohols werden in 150 ml Ameisensäure mit 10 ml Formalin 1 Stunde auf 95° erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand stellt man durch Zugabe von 2N Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die organische Phase ein. Man erhält das 9-[(3-Methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro-9,10- äthanoanthracen vom F. 106-109°.20 g of this amino alcohol are heated to 95° in 150 ml of formic acid with 10 ml of formalin for 1 hour and then evaporated in vacuo. The residue is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride and the organic phase is evaporated. This gives 9-[(3-methyl-5-oxazolidinyl)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene with a melting point of 106-109°.

Example 2

Eine Lösung von 12 g N-(p-Toluolsulfonyl)-9-(2-hydroxy-3- methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man langsam zu 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran. Nachdem die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und man gibt vorsichtig 3 ml Wasser und 10 ml 15%ige Natronlauge zu. Der ausgefallene Niederschlag wird filtiert und das Filtrat eingedampft. Man erhält als Rückstand das 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist und dessen Cyclohexylsulfaminat den F. 143-145° hat.A solution of 12 g of N-(p-toluenesulfonyl)-9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene in 100 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise to 3 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran. After the reaction mixture has been boiling under reflux for 4 hours, it is cooled to room temperature and 3 ml of water and 10 ml of 15% sodium hydroxide solution are carefully added. The precipitate is filtered and the filtrate is evaporated. The residue obtained is 9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene, which is identical to the product obtained in Example 1 and whose cyclohexyl sulfaminate has a melting point of 143-145°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Toluolsulfonamid kann wie folgt hergestellt werden:The toluenesulfonamide used as starting material can be prepared as follows:

Zu einer Lösung von 25 g 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen in 200 ml Pyridin gibt man 25 g p-Toluolsulfochlorid. Nach 12 Stunden wird mit Wasser versetzt und nach Zugabe von 50 ml 5N Salzsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende kristalline Rückstand wird in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Nach 12 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand das rohe 9-(2-Hydroxy-3-N-(p-Toluolsulfonylamino)-propyl- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, das ohne weitere Reinigung für die oben beschriebene Umsetzung verwendet werden kann.25 g of p-toluenesulphonylamino is added to a solution of 25 g of 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 200 ml of pyridine. After 12 hours, water is added and 50 ml of 5N hydrochloric acid is added, followed by extraction with methylene chloride. The crystalline residue remaining after drying and evaporation of the solvent is dissolved in 150 ml of dimethylformamide and mixed with a solution of diazomethane in ether. After standing at room temperature for 12 hours, the solution is evaporated in vacuo. The crude 9-(2-hydroxy-3-N-(p-toluenesulphonylamino)-propyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is obtained as a residue, which can be used for the reaction described above without further purification.

Example 3

5 g 9-(2-p-Tosyloxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden mit 2 g Natriumhydroxid in 50 ml Äthanol und 5 ml Wasser während 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man 100 ml Wasser und 50 ml 2N Essigsäure zu und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von 10%iger Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 9-(2-Hydroxy-3- dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;als kristalline Masse zurück, die nach Sublimation bei 118-121° schmilzt. Das Methansulfonat schmilzt bei 185-186°.5 g of 9-(2-p-tosyloxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are refluxed with 2 g of sodium hydroxide in 50 ml of ethanol and 5 ml of water for 2 hours. 100 ml of water and 50 ml of 2N acetic acid are then added and the mixture is extracted with ether. The aqueous phase is separated off and made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution. After extraction with methylene chloride and evaporation of the solvent, 9-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; as a crystalline mass, which melts at 118-121° after sublimation. The methanesulfonate melts at 185-186°.

Example 4

Ein Gemisch von 10 g 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, 10 ml einer 35%igen Lösung von Formaldehyd in Wasser und 100 ml Ameisensäure wird eine Stunde auf 100° erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 100 ml 2N Essigsäure und wäscht mit Äther. Den sauren Extrakt versetzt man mit 10%iger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und schüttelt hierauf mit Methylenchlorid aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 9-(2-Hydroxyl-3- dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen zurück, das nach Sublimation bei 118-121° schmilzt und mit dem im Bespiel 3 erhaltenen Produkt identisch ist. Das Methansulfonat schmilzt bei 185-186°.A mixture of 10 g of 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, 10 ml of a 35% solution of formaldehyde in water and 100 ml of formic acid is heated to 100° for one hour. It is then evaporated to dryness in a vacuum, the residue is dissolved in 100 ml of 2N acetic acid and washed with ether. The acidic extract is mixed with 10% sodium hydroxide solution until an alkaline reaction occurs and then shaken out with methylene chloride. After drying and evaporating the solvent, 9-(2-hydroxyl-3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene remains, which melts at 118-121° after sublimation and is identical to the product obtained in Example 3. The methanesulfonate melts at 185-186°.

Example 5

Zu einer Lösung von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 2,1 g 5-[9,10-Dihydro-9,10- äthano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinon-(2) in 20 ml Tetrahydrofuran und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird abgekühlt und dann gibt man 2 ml Wasser, 2 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 6 ml Wasser zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in 2N Essigsäure auf. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen. Nach Zugabe von 10%iger Natronlauge zum sauren Auszug bis zur alkalischen Reaktion wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Es bleibt nach dem Eindampfen des Lösungsmittels das 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrace-n zurück, dessen Hydrochlorid bei 237-239° schmilzt und das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.A solution of 2.1 g of 5-[9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-methyl]-oxazolidinone-(2) in 20 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 1.0 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran and boiled under reflux for 4 hours. The mixture is then cooled and 2 ml of water, 2 ml of 15% sodium hydroxide solution and another 6 ml of water are added. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 2N acetic acid. The acidic solution is washed with ether. After adding 10% sodium hydroxide solution to the acidic extract until it reacts alkaline, it is extracted with methylene chloride. After evaporation of the solvent, 9-(2-hydroxy-3-methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene remains, the hydrochloride of which melts at 237-239° and is identical to the product obtained in Example 1.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Oxazolidinon kann wie folgt hergestellt werden:The oxazolidinone used as starting material can be prepared as follows:

Zu einer Lösung von 2,8 g 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen in 50 ml Benzol, 20 ml Dioxan und 5 ml 2n Natronlauge werden unter Rühren bei Raumtemperatur 20 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Toluol getropft. Nach 3 Stunden filtriert man den ausgefallenen Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit einer 3%igen wäßrigen Lösung von Methansulfonsäure. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 5-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthrylmethyl]- oxazolidinon-(2) als feste Masse zurück.To a solution of 2.8 g of 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-ethano-anthracene in 50 ml of benzene, 20 ml of dioxane and 5 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise to 20 ml of a 10% solution of phosgene in toluene at room temperature while stirring. After 3 hours, the precipitated portion is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with a 3% aqueous solution of methanesulfonic acid. After drying and evaporating the solvent, the crude 5-[9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthrylmethyl]-oxazolidinone-(2) remains as a solid mass.

Example 6

18 g 9-(2,3-Epoxy-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen werden mit 20 g Methylamin in 150 ml Äthanol 4 Stunden auf 90° erwärmt und anschließend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther und extrahiert mit 2N Essigsäure. Der saure Extrakt wird hierauf durch Zugabe von 10%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers bleibt 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen zurück, dessen Hydrochlorid bei 237-239° schmilzt und das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.18 g of 9-(2,3-epoxy-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are heated to 90° with 20 g of methylamine in 150 ml of ethanol for 4 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether and extracted with 2N acetic acid. The acidic extract is then made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with ether. After drying and evaporating the ether, 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene remains, the hydrochloride of which melts at 237-239° and is identical to the product obtained in Example 1.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxid kann wie folgt hergestellt werden:The epoxy used as starting material can be prepared as follows:

In eine Lösung von 46 g 9-(Chlorcarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen in 200 ml Xylol gibt man 10 g 10%iger Palladium- Kohle, die mit Chinolin-Schwefel vergiftet ist, und leitet dann bei 120° Wasserstoff ein. Nach 7 Stunden filtriert man den Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit Sodalösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird diese getrocknet und eingedampft. Es bleibt der rohe 9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthryl-acetaldehyd zurück.10 g of 10% palladium-carbon poisoned with quinoline sulfur are added to a solution of 46 g of 9-(chlorocarbonylmethyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 200 ml of xylene, and hydrogen is then introduced at 120°. After 7 hours, the catalyst is filtered off and evaporated in a vacuum. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with sodium carbonate solution. After separating the organic phase, it is dried and evaporated. The crude 9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-acetaldehyde remains.

Zur Überführung des Aldehyds in das Epoxid werden 19,6 g Trimethyloxosulfoniumjodid zu 2,2 g Natriumhydrid in 175 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung tropft man eine Lösung von 21 g des rohen 9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthryl-acetaldehyds in 35 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt 20 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend 30 Minuten bei 55-60°. Das Reaktionsgemisch wird nun in 300 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird abgetrennt und eingedampft. Es bleibt das rohe 9-(2,3-Epoxypropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen als zähes Öl zurück.To convert the aldehyde into the epoxide, 19.6 g of trimethyloxosulfonium iodide are added to 2.2 g of sodium hydride in 175 ml of dimethyl sulfoxide. After the evolution of hydrogen has ceased, a solution of 21 g of crude 9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthryl-acetaldehyde in 35 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise and the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 55-60°. The reaction mixture is then poured into 300 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is separated off and evaporated. The crude 9-(2,3-epoxypropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene remains as a viscous oil.

Example 7

Zu einer Lösung von 5,6 g 9-(2-Hydroxy-3-aminopropyl)- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen in 50 ml Äthanol gibt man 7,0 g Methyljodid und erwärmt zwei Stunden auf 60°. Anschließend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Äther. Die Äther-Lösung wird mit 2N Essigsäure extrahiert. Den sauren Extrakt stellt man durch Zugabe von 10%iger Natronlauge alkalisch. Nach Ausschütteln mit Methylenchlorid und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl, das man in 5 ml Äthanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 1,5 g Methansulfonsäure. Auf Zusatz von Äther beginnt die Kristallisation. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol-Äther erhält man das Methansulfonat des 9-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracens vom F. 185-186°, das mit dem im Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch ist.7.0 g of methyl iodide are added to a solution of 5.6 g of 9-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene in 50 ml of ethanol and heated to 60° for two hours. The mixture is then evaporated in a vacuum and the residue is dissolved in ether. The ether solution is extracted with 2N acetic acid. The acidic extract is made alkaline by adding 10% sodium hydroxide solution. After shaking with methylene chloride and evaporating the solvent, an oil remains, which is dissolved in 5 ml of ethanol. 1.5 g of methanesulfonic acid are added to this solution. Crystallization begins when ether is added. After repeated recrystallization from ethanol-ether, the methanesulfonate of 9-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene is obtained with a melting point of 185-186°, which is identical to the product obtained in Example 3.

Example 8

Eine Lösung von 11 g 9-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl)- anthracen in 200 ml Benzol wird im Autoklaven mit Äthylen unter einem Druck von 71 bar 6 Stunden auf 70° erwärmt. Anschließend extrahiert man mit 200 ml 2N Salzsäure. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Durch Sublimation werden Kristalle vom F. 120-121° erhalten. Diese löst man in Alkohol, gibt ein Äquivalent Methansulfonsäure und dann Äther bis zur Kristallisation zu. Man erhält so das Methansulfonat des 9-(2-Hydroxy- 3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracens der Formel °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;in Kristallen vom F. 185-186°.A solution of 11 g of 9-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-anthracene in 200 ml of benzene is heated to 70° in an autoclave with ethylene under a pressure of 71 bar for 6 hours. It is then extracted with 200 ml of 2N hydrochloric acid. The acid extract is made alkaline and extracted with methylene chloride. After evaporating the solvent, an oil remains which slowly crystallizes. Crystals of melting point 120-121° are obtained by sublimation. These are dissolved in alcohol, one equivalent of methanesulfonic acid and then ether are added until crystallization occurs. The methanesulfonate of 9-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene of the formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; is obtained in crystals of melting point 185-186°.

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-8 beschrieben oder nach einem anderen der oben beschriebenen Verfahren können z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden:
9-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen,
9-[2-Hydroxy-3-(N&min;-methylpiperazino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen,
9-{2-Hydroxy-3-[N&min;-(β-hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl}-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen,
2-Chlor-9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-- anthracen,
2-Chlor-9-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen,
2-Chlor-9-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen,
2-Chlor-9-[2-hydroxyl-3-(N&min;-methylpiperazino)-propyl]-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen,
9-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen,
2-Chlor-9-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10- äthano-anthracen.In an analogous manner to that described in Examples 1-8 or by another of the processes described above, the following compounds can be prepared:
9-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
9-[2-Hydroxy-3-(N'-methylpiperazino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
9-{2-Hydroxy-3-[N'- (β- hydroxyethyl)-piperazino]-propyl}-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
2-Chloro-9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-- anthracene,
2-Chloro-9-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
2-Chloro-9-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
2-Chloro-9-[2-hydroxyl-3-(N'-methylpiperazino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
9-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene,
2-Chloro-9-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene.

Example 9

Tabletten enthaltend 25 mg 9-(2-Hydroxy-3-methylamino- propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung
&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;@I&udf53;zl&udf54;@19-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-&udf50;9,10-dihydro-9,10-¿thano-anthracen@3Æ25,0¤mg&udf50;@1Milchzucker@3Æ34,0¤mg&udf50;@1Weizenst¿rke@3Æ30,0¤mg&udf50;@1Kolloidale Kiesels¿ure@3¸5,0¤mg&udf50;@1Talk@3¸5,0¤mg&udf50;@1Magnesiumstearat@3°=U¸1,0¤mg°=u&udf50;@3100,0¤mg&udf53;zl&udf54;@0&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;Tablets containing 25 mg 9-(2-hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene can be manufactured, for example, in the following composition: Composition
&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;@I&udf53;zl&udf54;@19-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-&udf50;9,10-dihydro-9,10-¿thano-anthracene@3Æ25.0¤mg&udf50;@1Milk sugar@3Æ34.0¤mg&udf50;@1wheat starch@3Æ30.0¤mg&udf50;@1colloidals Silica@3¸5.0¤mg&udf50;@1Talk@3¸5.0¤mg&udf50;@1Magnesium stearate@3°=U¸1.0¤mg°=u&udf50;@3100.0¤mg&udf53;zl&udf54;@0&udf53;sb37.6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;

Manufacturing

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.The active ingredient is mixed with the lactose, the colloidal silica and a portion of the wheat starch and the mixture is passed through a sieve. Another portion of the wheat starch is gelatinized with five times the amount of water in a water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a slightly plastic mass is formed.

Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt.The mass is passed through a sieve, dried and the dry granules are sieved again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then added and the mixture is pressed into tablets weighing 100 mg.

Claims

1. Compounds of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;in which the substituent R₁ is in the 2- or 3-position and is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, trifluoromethyl, chlorine or bromine, R is hydrogen, C _1-6 alkyl and R₂ is C _1-6 alkyl or C _3-7 cycloalkyl, with the proviso that when R₂ is C _3-7 cycloalkyl, R is hydrogen, or R and R₂ are each hydrogen. together with the nitrogen atom represents an optionally C-(C _1-4 )-alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-methylpiperazino, N'-ethylpiperazino or N'- (β -hydroxyethyl)piperazino group, as isomer mixtures (racemate mixtures), racemates, optical antipodes or therapeutically usable acid addition salts thereof.

2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R, R₁ and R₂ have the meanings given and R₁ is in the 2-position.

3. 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene-.

4. 9-(2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthrac-ene.

5. 9-(2-Hydroxy-3-methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-2-chlora-nthracene.

6. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that in a manner known per se

a) a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;with a compound of the general formula
&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el4,6&udf54;H@RÊ^ZÉ@,(III)&udf53;zl10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;wherein one of the groups Z and Z�1 is a reactive esterified hydroxy group and the other is the amino group and A is the hydroxy group, or A and Z together are the epoxy group and Z�1 is the amino group, or

b) in a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein X and X₁ each represent an optionally reactive oxygen atom or two hydrogen atoms and B represents the group °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54; with the proviso that at least one of the groups X and X₁ represents an optionally reactive oxygen atom and the other represents two hydrogen atoms, and B represents the group of the formula (IVb), or the group X and X₁ each represent two hydrogen atoms and B represents the group of formula (IVa), the group(s) X and/or X₁ is replaced by two hydrogen atoms by reduction, or the group of formula (IVa) is reduced to the group of formula (IVb), or

c) in a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein A is an etherified or acylated hydroxy group and R₂' corresponds to the group R₂ minus H, the nitrogen-carbon double bond is reduced to the nitrogen-carbon single bond, or

d) in a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein Y is a radical which can be split off by reduction and replaced by hydrogen, splitting off the radical Y by reduction and replacing it with hydrogen, or

e) in a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;the group of the formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54;is reduced to the group of the formula °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54;&udf53;vu10&udf54;
or

f) in a compound of the general formula °=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54;&udf53;vu10&udf54;the Group of formula °=c:80&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz7&udf54;&udf53;vu10&udf54;reduced to group of formula °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54;&udf53;vu10&udf54;, or

g) in a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;wherein at least one of the radicals Ya and Y' represents a radical that can be split off by hydrolysis and replaced by hydrogen, and the other represents hydrogen, or the radical Y' is linked to the oxygen atom to form an oxazolidine ring, splitting off the groups Ya and/or Y' or an oxazolidine ring by hydrolysis and replacing the split-off groups with hydrogen, or

h) to the double bond of group D in a compound of the general formula °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;where D represents the group °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;or°=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54;&udf53;vu10&udf54;, water is added, or

i) a compound of the general formula °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54; is reacted with ethylene to introduce the group -CH₂-CH₂- (XIa), or

j) a compound of the general formula

°=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54;&udf53;vu10&udf54;

by reacting with a compound which introduces a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group to convert it into a compound of formula I in which R and R₂ together with the nitrogen atom represent the N'-methyl, N'-ethyl or N'-(2-hydroxyethyl)-piperazino group, or by reacting a compound of formula I obtained in which R is hydrogen to convert it into a compound of formula I in which R represents a C _1-6 alkyl group, and, if desired, resolving a mixture of isomers obtained (racemate _mixture ) into the pure racemates, or resolving a racemate obtained into the optical antipodes, or, if desired, converting an acid addition salt obtained into the free compound, or converting an acid addition salt obtained into an acid addition salt.

7. Pharmaceutical preparations containing a compound of formula I according to claim 1 together with inert carriers and/or excipients.