Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten der Formel
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worin R Cl¯5-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-Alkoxy, 6-Alkoxycarbonyl oder Carboxy, oder C25-Alkenyl und R1 Wasserstoff, Cl¯5-Alkyl, Halogen oder Cl¯5-Alkoxy darstellt, bzw. von Salzen dieser Verbindungen.
Die Pyrazolderivate der Formel I können erfindungsge- mäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R2 C,,-Alkyl bedeutet, oder eine Verbindung der Formel
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mit Hydroxylamin umsetzt. Anschliessend wird erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden gespaltet oder erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Der Ausdruck C15-Alkyl wie er hier verwendet wird, bezieht sich allein oder in Kombinationen wie beispielsweise Cl¯s-Alkoxy oder C2¯6-Alkoxycarbonylm auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl, Pentyl und dgl. Der Ausdruck C2 s-Alkenyl umfasst geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder l,l-Dimethylpropenyl. Der Ausdruck Salze umfasst die in der Pharmazie infolge ihrer physiologischen Eigenschaften (geringe Toxizität, Resorption usw.) gebräuchlichen Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R C¯5-Alkyl und R, Wasserstoff oder C15 Alkyl bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 1,3 -Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 3-Methyl-4-nitro-1-propyl-pyrazol-5-carboxamidoxim 1 -Methyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 1 -(2-Hydroxyäthyl)-3 -methyl-4-nitropyrazol-5-carboxamid- oxim.
Die Umsetzung eines Ausgangsmaterials der Formeln III oder IV mit Hydroxylamin wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, in Dimethylformamid, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Äther, wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in Dimethylsulfoxyd durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen O"C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Ein besonders bevorzugtes Temperaturintervall liegt zwischen 40"C und 60"C.
Der Druck ist nicht kritisch; die Reaktion wird vorzugsweise im offenen Gefäss durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der üblichen Weise durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkrisallisieren des Rückstandes.
Ganz allgemein ist der Temperatur eine obere Grenze gesetzt, nämlich diejenige, bei der eine Zersetzung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes eintritt.
Man kann zu optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein entsprechendes Racemat aufspaltet. Diese Racematspaltung erfolgt nach hierfür üblichen Methoden, d.h. durch Umsetzung des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennung der beiden erhaltenen diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessendes Freisetzen der optisch einheitlichen Base.
Verbindungen der Formel I, welche mehr als ein Asymmetriezentrum aufweisen, können in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten. Gemische solcher Diastereoisomeren können nach hierfür allgemein üblichen Trennmethoden in die einzelnen Racemate aufgetrennt werden, welche selbstverständlich ihrerseits - wie oben erwähnt - in ihre optisch einheitlichen Komponenten zerlegt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind basische oder auch teils amphotere Substanzen und die Herstellung ihrer Salze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure usw.
Die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildung mit einer geeigneten Säure erfolgen kann. Diejenigen Verbindungen der Formel I, die amphoteren Charakter besitzen, können gegebenenfalls auch mit geeigneten Basen in Salze überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV werden z.B. in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise mit Nitriersäure in 4-Stellung des Pyrazolringes nitriert und die erhaltene 4-Nitropyrazolverbindung der Formel
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worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumjodid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erwärmt. Ein für diese Reaktion bevorzugtes Temperaturintervall liegt zwischen 50"C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Der Druck ist nicht kritisch. Die Aufarbeitung erfolgt durch Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstandes.
Die derartig hergestellten Verbindungen der Formel
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in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, können in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der Formel III und IV umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel III werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II in einem niederen Alkanol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, löst und nach Zugabe einer inerten Base, wie beispielsweise Triäthylamin, das Gemisch bei Raumtemperatur stehen lässt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand vorteilhaft durch Chromatographie gereinigt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf einfache Weise durch Behandeln mit Ammoniak, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss, bei erhöhter Temperatur in die Amidine der Formel IV übergeführt werden.
Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt für diese Reaktion zwischen 80"C und 1200C. Temperaturen oberhalb oder unterhalb dieses Intervalles können ebenfalls in Betracht gezogen werden; doch sollten die gewählten Temperaturen wegen der Zersetzungsmöglichkeit der Reaktionsteilnehmer nicht zu hoch gewählt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I finden Verwendung als Arzneimittel. Sie sind zentral wirksam. Bemerkenswert ist eine psychosedative Wirkung besonderer Prägung. Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der Formel I beispielsweise im Antipentamethylentetrazol Test keine Aktivität aufweisen, dagegen eine starke Wirkung im Mäusekampf-Test entfalten. Hinzu kommt eine analgetische und muskelrelaxierende Wirkung. Aufgrund dieses
Wirkungsprofiles eignen sich die Verbindungen der Formel I besonders zur Behandlung psychosomatischer Störungen.
Die akute Toxizität dieser Verbindungen an der Maus schwankt je nach Substitution zwischen DL50 300 mg/kg und
DL50 5000 mg/kg.
Als Beispiel für die Wirksamkeit der Verbindungen der
Formel I dient der nachfolgend beschriebene Mäusekampf Test:
Zu Versuchsbeginn wird die zu prüfende Verbindung der
Formel I pro Substanz und Dosis an 20 Mäuse oral appliziert.
Nach einer für jeden Versuch festzulegenden Wartezeit (in der Regel 60 Minuten) werden sie paarweise in Gitterbehältern elektrisch über das Gitter gezeigt. Dadurch werden Kampfattacken ausgelöst. Die Zahl der Kampfattacken während 3 Minuten wird registriert.
Wenn ein Mäusepaar im Beobachtungszeitraum von 3 Minuten 3 oder weniger Kampfattacken zeigt, wird eine Schutzwirkung des applizierten Präparates angenommen; 4 oder mehr Kampfattacken werden als Kehlen einer Schutzwirkung interpretiert.
Die Dosis, welche die Hälfte der Versuchstierpaare vor Kampfattacken schützt, wird als effektive Dosis 50% (ED60) bezeichnet. Ihre Ermittlung erfolgt approximativ graphisch mittels einer Dosis-Wirkung-Kurve.
Die folgende Tabelle zeigt die ED50-Werte für einige beispielhafte Verbindungen der Formel I.
TABELLE
Verbindung ED50 mg/kg p.o.
1,3 -Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carbox amidoxim 1,0
1 -Propyl-3 -methyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 1,8 1-Methyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 7,2
Bei Behandlung von beispielsweise psychosomatischen Störungen ist die Dosierung von Verbindungen der Formel I der Schwere der Krankheit und sonstigen speziellen Erforderungen anzupassen. In einer bevorzugten Methode werden die Verbindungen in Form von Tabletten, die 1 mg, 5 mg oder 10 mg Wirksubstanz enthalten können, bei mehrfacher Applikation in Tagesdosen von 5 mg bis 20 mg, vorzugsweise 5 mg bis 10 mg, verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gumme, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten die Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 9,9 g 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5 -carboximidsäuremethylester in 100 ml absolutem Methanol wird mit einer Lösung von 1,7 g Hydroxylamin in 70 ml absolutem Methanol während 4 Stunden b ei 40 Innentemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand aus Äthanol umgelöst. Man erhält 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim vom Smp. 186-1870.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-5-cyano-pyrazol werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und nach dem Versetzen mit 2 ml Triäthylamin während 4 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an der 30fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Essigestereluate (Kieselgelplatte; Laufmittel: Methylenchlorid/2% Methanol; Entwickeln: UV- Licht) werden zusammengefasst. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen weissen Kristalle des 1,3-Di methyl-4-nitropyrazol-5-carboximidsäuremethylesters weisen nach dem Umlösen aus Essigester/Petroläther (tiefsiedend) den Smp. 92.930 auf.
Beispiel 2
0,904 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit 0,648 g Natriummethylat versetzt, während 15 Minuten gerührt, das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat zu einer Lösung von 1,83 g 1,3 -Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidin bei 400 zugetropft und anschliessend das Ganze während 20 Stunden unter Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abdestillieren des Methanols wird der erhaltene Rückstand an der 30fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Die im Dünnschichtchrc matogramm (Kieselgel; Laufmittel: Äther; Entwickeln: UV Licht) einheitlichen Essigester-Eluate werden zusammengefasst und das Lösungsmittel abdestilliert.
Nach Umlösen aus Alkohol erhält man gelbliche Kristalle von l,3-Dimethyl- -nitropyrazol-5-carboxamidoxina vom Smp. 186-1870.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
2,5 g 1 ,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboximidsäureme- thylester werden mit 20 ml einer gesättigten ammoniakalischen Methanollösung versetzt und im Bombenrohr über Nacht bei 1100 gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in heissem Essigester gelöst, mit Aktivkohle behandelt und nach Einengen auf ein kleines Volumen stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigester umgelöst. Man erhält hellgelbe Kristalle von 1,3 -Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidin; Smp. 148-1500.
The invention relates to a process for the preparation of new substituted pyrazole derivatives of the formula
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where R is Cl¯5-alkyl, optionally substituted by halogen, hydroxy, C1-alkoxy, 6-alkoxycarbonyl or carboxy, or C25-alkenyl and R1 is hydrogen, Cl¯5-alkyl, halogen or Cl¯5-alkoxy, or of salts of these compounds.
According to the invention, the pyrazole derivatives of the formula I can be prepared by adding a compound of the formula
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in which R2 is C1-alkyl, or a compound of the formula
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reacts with hydroxylamine. Then, if desired, a racemate obtained is split into the optical antipodes or, if desired, a compound obtained is converted into a salt.
The term C15-alkyl as used here relates alone or in combinations such as, for example, Cl¯s-alkoxy or C2¯6-alkoxycarbonyl to straight-chain and branched hydrocarbon radicals with up to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , tert-butyl, pentyl and the like. The term C2 s-alkenyl includes straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon radicals having 2 to 5 carbon atoms, such as, for example, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl or 1,1-dimethylpropenyl. The term salts includes the salts commonly used in pharmacy due to their physiological properties (low toxicity, absorption, etc.).
Preferred compounds of the formula I are those in which R is C C5-alkyl and R is hydrogen or C15-alkyl.
Particularly preferred compounds of the formula I are: 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 3-methyl-4-nitro-1-propyl-pyrazole-5-carboxamidoxime 1-methyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 1 - (2-Hydroxyethyl) -3 -methyl-4-nitropyrazole-5-carboxamide oxime.
The reaction of a starting material of the formulas III or IV with hydroxylamine is usually in an inert solvent, such as, for example, in a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, in dimethylformamide, in a chlorinated hydrocarbon, preferably methylene chloride or chloroform, in an ether, such as for example dioxane or diethyl ether, carried out in a hydrocarbon such as benzene or in dimethyl sulfoxide.
The reaction temperature is advantageously between 0 "C and the boiling point of the reaction mixture. A particularly preferred temperature range is between 40" C and 60 "C.
The pressure is not critical; the reaction is preferably carried out in an open vessel. The reaction mixture is worked up in the customary manner by removing the solvent and recrystallizing the residue.
In general, an upper limit is set for the temperature, namely that at which decomposition of the starting material and / or the reaction product occurs.
Optically uniform compounds of the formula I can be obtained by resolving a corresponding racemate. This racemate resolution takes place according to the usual methods, i.e. by reacting the racemate with a suitable optically active acid, separating the two diastereoisomeric salts obtained, e.g. by fractional crystallization, and subsequent liberation of the optically uniform base.
Compounds of the formula I which have more than one center of asymmetry can occur in various diastereoisomeric forms. Mixtures of such diastereoisomers can be separated into the individual racemates by separation methods generally customary for this purpose, which in turn - as mentioned above - can of course be broken down into their optically uniform components.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention are basic or also partly amphoteric substances and the preparation of their salts, in particular those which can be used pharmaceutically, is likewise covered by the present invention. These salts can be prepared from the corresponding bases by generally known methods by reaction with suitable inorganic or organic acids. Examples of organic and inorganic acids which can be used for the preparation of pharmaceutically acceptable salts are hydrogen chloride or hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, methane, benzene or p-toluenesulphonic acid, etc.
The pharmaceutically usable acid addition salts of the compounds of the formula I are suitable as intermediates for the preparation of corresponding pharmaceutically usable acid addition salts, which can be carried out, for example, by salting or by releasing the base and subsequent salt formation with a suitable acid. Those compounds of the formula I which have amphoteric character can optionally also be converted into salts using suitable bases.
The starting compounds of formulas III and IV are e.g. prepared in such a way that one can obtain a compound of the formula
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in which R and R1 have the meaning given in formula I, nitrated in the usual manner with nitrating acid in the 4-position of the pyrazole ring and the 4-nitropyrazole compound of the formula obtained
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where R and R1 have the meaning given in formula I, heated with potassium cyanide in the presence of potassium iodide in an inert organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol such as methanol or ethanol. A preferred temperature range for this reaction is between 50 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. The pressure is not critical. Work-up is carried out by removing the solvent and crystallizing the residue.
The compounds of the formula thus prepared
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in which R and R1 are as defined above can be converted into the compounds of the formulas III and IV in a manner known per se.
Compounds of the formula III are prepared, for example, by dissolving a compound of the formula II in a lower alkanol, such as, for example, methanol or ethanol, and, after adding an inert base, such as, for example, triethylamine, allowing the mixture to stand at room temperature.
After the reaction has ended, the solvent is removed and the residue is advantageously purified by chromatography.
The compounds of the formula III thus obtained can be converted into the amidines of the formula IV in a simple manner by treatment with ammonia, preferably in a closed vessel, at elevated temperature.
A preferred reaction temperature for this reaction is between 80 ° C. and 1200 ° C. Temperatures above or below this interval can also be considered, but the chosen temperatures should not be too high because of the possibility of decomposition of the reactants.
The compounds of the formula I obtained according to the invention are used as medicaments. They are centrally effective. A special psychosedative effect is remarkable. It has been shown that compounds of the formula I, for example, have no activity in the antipentamethylene tetrazole test, but display a strong effect in the mouse fight test. There is also an analgesic and muscle relaxing effect. Because of this
Due to the action profile, the compounds of the formula I are particularly suitable for the treatment of psychosomatic disorders.
The acute toxicity of these compounds in mice varies depending on the substitution between DL50 and 300 mg / kg
DL50 5000 mg / kg.
As an example of the effectiveness of the compounds
Formula I is used for the mouse fight test described below:
At the start of the test, the connection to be tested is the
Formula I administered orally to 20 mice per substance and dose.
After a waiting time to be specified for each attempt (usually 60 minutes), they are shown electrically across the grid in pairs in grid containers. This will trigger combat attacks. The number of combat attacks during 3 minutes is recorded.
If a pair of mice shows 3 or fewer fighting attacks in the observation period of 3 minutes, a protective effect of the applied preparation is assumed; 4 or more combat attacks are interpreted as throats of a protective effect.
The dose that protects half of the experimental animal pairs from combat attacks is referred to as the effective dose 50% (ED60). It is determined approximately graphically using a dose-effect curve.
The following table shows the ED50 values for some exemplary compounds of the formula I.
TABLE
Compound ED50 mg / kg p.o.
1,3-Dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 1,0
1-propyl-3-methyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 1.8 1-methyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 7.2
In the treatment of, for example, psychosomatic disorders, the dosage of compounds of the formula I must be adapted to the severity of the disease and other special requirements. In a preferred method, the compounds are administered in the form of tablets, which can contain 1 mg, 5 mg or 10 mg of active substance, with multiple administration in daily doses of 5 mg to 20 mg, preferably 5 mg to 10 mg.
The compounds of the formula I can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. The preparations may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 9.9 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboximidic acid methyl ester in 100 ml of absolute methanol is stirred with a solution of 1.7 g of hydroxylamine in 70 ml of absolute methanol for 4 hours at an internal temperature. After the solvent has been distilled off, the residue obtained is redissolved from ethanol. 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime with a melting point of 186-1870 is obtained.
The starting material can be made as follows:
20.0 g of 1,3-dimethyl-4-nitro-5-cyano-pyrazole are dissolved in 100 ml of absolute methanol and, after adding 2 ml of triethylamine, left to stand for 4 days at room temperature. After the solvent has been distilled off, the residue obtained is chromatographed on 30 times the amount of silica gel. The ethyl acetate eluates which are uniform by thin-layer chromatography (silica gel plate; mobile phase: methylene chloride / 2% methanol; development: UV light) are combined. The white crystals of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboximidic acid methyl ester obtained after the solvent has been distilled off have a melting point of 92,930 after dissolving from ethyl acetate / petroleum ether (low-boiling).
Example 2
0.904 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 20 ml of absolute methanol, 0.648 g of sodium methylate are added, the mixture is stirred for 15 minutes, the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is added to a solution of 1.83 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5 -carboxamidine was added dropwise at 400 and then the whole thing was kept under reflux temperature for 20 hours. After the methanol has been distilled off, the residue obtained is chromatographed on 30 times the amount of silica gel. The ethyl acetate eluates, which are uniform in the thin layer chromatogram (silica gel; mobile phase: ether; development: UV light) are combined and the solvent is distilled off.
After redissolving from alcohol, yellowish crystals of 1,3-dimethyl-nitropyrazole-5-carboxamidoxina with a melting point of 186-1870 are obtained.
The starting material can be made as follows:
2.5 g of methyl 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboximidate are mixed with 20 ml of a saturated ammoniacal methanol solution and kept at 1100 in the sealed tube overnight. After the solvent has been distilled off, the residue is dissolved in hot ethyl acetate, treated with activated charcoal and, after being concentrated to a small volume, left to stand. The crystals obtained are redissolved from ethyl acetate. Light yellow crystals of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidine are obtained; 148-1500.