Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten der Formel
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worin R C15 Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C15 Alkoxy, C26 Alkoxycarbonyl oder Carboxy, oder C25 Alkenyl, R1 Wasserstoff, C15 Alkyl, Halogen oder C15 Alkoxy und R2 einen Rest
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darstellt, worin R, gegebenenfalls durch Halogen oder C15 Alkoxy substituiertes C15 Alkoxy bedeutet, bzw. von Salzen dieser Verbindungen.
Die Pyrazolderivate der Formel 1 bzw. ihre Salze werden dadurch hergestellt, dass man ein Amidoxim der Formel
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worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz hiervon mit einem eine gegebenenfalls durch Halogen oder Cl 5-Alkoxy substituierte C1¯5-Alkylgruppe abgebenden Mittel umsetzt.
Anschliessend wird erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden gespaltet, u. erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Der Ausdruck C1 5 Alkyl wie er hier verwendet wird, bezieht sich allein oder in Kombinationen wie beispielsweise C1 5 Alkoxy oder C2 6 Alkoxycarbonyl auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Pentyl und dgl. Der Ausdruck C2 5 Alkenyl umfasst geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder l,1-Dimethylpropenyl. Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck Salze umfasst die in der Pharmazie infolge ihrer physiologischen Eigenschaften (geringe Toxizität, Resorption usw.) gebräuchlichen Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R C15 Alkyl und R1 Wasserstoff oder C15 Alkyl bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 1 ,3,0-Trimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim O-Äthyl-1,3 -dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 0-Propyl- 1,3 -dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim O-(l -Methoxy-l -methyläthyl)-1 3 -dimethyl-4-nitropyrazol-5- -carboxamidoxim O-(Methoxymethyl)-l 1,3 -dimethyl.4-nitropyrazol-S-carbox.
amidoxim.
Erfindungsgemäss wird ein Amidoxim der Formel VI mit einem Alkylierungsmittel behandelt. Je nach Wahl des Al- kylierungsmittels erhält man Verbindungen der Formel I, worin R3 in der Bedeutung Alkoxy vorliegt, wobei der Alkoxyrest gegebenenfalls mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann. Wird also beispielsweise Methyljodid als Alkylierungsmittel eingesetzt, so erhält man aus dem Amidoxim eine Verbindung der Formel I, worin R3 Methoxy bedeutet. Ein wesentliches Merkmal dieser Alkylierungsreaktion ist in der vorgängigen Überführung des Amidoximausgangsmaterials der Formel VI in ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz zu sehen.
Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel VI in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol gelöst, und das Gemisch mit einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, versetzt Diese Salzbildung kann auch vorteilhaft in Dimethylformamid unter Zugabe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrides erfolgen.
Ein derartig hergestelltes Salz wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in demjenigen, das zur Salzbildung verwendet wurde, mit dem Alkylierungsmittel zur Umsetzung gebracht. Es gelangen die üblichen Alkylierungsmittel, wie beispielsweise Halogenide mit Ausnahme von Fluoriden, Alkylsulfonyloxyverbindungen, vorzugsweise Mesyloxyderivate, oder Arylsulfonyloxyverbindungen, vorzugsweise Tosyloxyderivate, zur Verwendung. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Temperaturintervall zwischen O"C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Bei Verwendung von speziellen Alkylierungsmitteln wie beispielsweise ein nieder Alkoxy-nieder alkylhalogenid wie Methoxymethylchlorid, wird vorteilhaft bei Temperaturen unterhalb O"C gearbeitet, vorzugsweise bei -30 C bis -5O0C. Der Druck ist nicht kritisch; die Reaktion kann im offenen Gefäss durchgeführt werden.
Ganz allgemein ist der Temperatur eine obere Grenze gesetzt, nämlich diejenige, bei der eine Zersetzung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes eintritt.
Man kann zu optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein entsprechendes Racemat aufspaltet. Diese Racematspaltung erfolgt nach hierfür üblichen Methoden, d.h. durch Umsetzung des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennung der beiden erhaltenen diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessendes Freisetzen der optisch einheitlichen Base.
Verbindungen der Formel I, welche mehr als ein Asymmetriezentrum aufweisen, können in verschiedenen diastereomeren Formen auftreten. Gemische solcher Diastereomeren können nach hierfür allgemein üblichen Trennmethoden in die einzelnen Racemate aufgetrennt werden, welche selbstverständlich ihrerseits - wie oben erwähnt - in ihre optisch einheitlichen Komponenten zerlegt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind basische oder auch teils amphotere Substanzen und die Herstellung ihrer Salze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure usw.
Die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildung mit einer geeigneten Säure erfolgen kann. Diejenigen Verbindungen der Formel I, die amphoteren Charakter besitzen, können gegebenenfalls auch mit geeigneten Basen in Salze übergeführt werden.
Die Ausgangsamidoxime der Formel VI können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und Rt die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R6 CR 5 Alkyl bedeutet, mit Hydroxylamin erhalten werden. Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, in Dimethylformamid, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, in einem Äther, wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder in Dimethylsulfoxyd durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen o0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Ein besonders bevorzugtes Temperaturintervall liegt zwischen 400C und 60 C. Der Druck ist nicht kritisch; die Reaktion wird vorzugsweise im offenen Gefäss durchgeführt. Bei Verwendung eines Nitriles der Formel II als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise unter Ausschluss von Wasser gearbeitet, da in Gegenwart von Wasser infolge von Nebenreaktionen störende Mengen des entsprechenden Amides erhalten werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der üblichen Weise durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes.
Die Verbindungen der Formel II sind teilweise neu. Sie werden hergestellt, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel
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worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in üblicher Weise mit Nitriersäure in 4-Stellung des Pyrazolringes nitriert. Die erhaltene 4-Nitropyrazolverbindung der Formel
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worin R und R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, wird mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumjodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol erwärmt. Ein für diese Reaktion bevorzugtes Temperaturintervall liegt zwischen 50"C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Der Druck ist nicht kritisch. Die Aufarbeitung erfolgt durch Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstandes.
Die derartig hergestellten Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der Formeln III, IV und V umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel III werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II in einem niederen Alkanol wie beispielsweise Methanol oder Äthanol löst und nach Zugabe einer inerten Base wie beispielsweise Triäthylamin das Gemisch bei Raumtemperatur stehen lässt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand vorteilhaft durch Chromatographie gereinigt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III können auf einfache Weise durch Behandeln mit Ammoniak, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäss, bei erhöhter Temperatur in die Amidine der Formel IV übergeführt werden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt für diese Reaktion zwischen 80"C und 120"C. Temperaturen oberhalb oder unterhalb dieses Intervalles können ebenfalls in Betracht gezogen werden; doch sollten die gewählten Temperaturen wegen der Zersetzungsmöglichkeit der Reaktionsteilnehmer nicht zu hoch gewählt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V wird z.B. eine Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch von Pyridin und Triäthylamin, gelöst und zum Gemisch bei Zim mertemperatur ein Überschuss an Schwefelwasserstoff gegeben. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt abfiltriert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I finden Verwendung als Arzneimittel. Sie sind zentral wirksam. Bemerkenswert ist eine psychosedative Wirkung besonderer Prägung. Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der Formel I beispielsweise im Antipentamethylentetrazol-Test keine Aktivität aufweisen, dagegen eine starke Wirkung im Mäusekampf-Test entfalten. Hinzu kommt eine analgetische und muskelrelaxierende Wirkung. Aufgrund dieses Wirkungsprofiles eignen sich die Verbindungen der Formel I besonders zur Behandlung psychosomatischer Störungen.
Die akute Toxizität dieser Verbindungen an der Maus schwankt je nach Substitution zwischen DL50 300 mg/kg und DL50 5000 mg/kg.
Als Beispiel für die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I dient der nachfolgend beschriebene Mäusekampf Test:
Zu Versuchsbeginn wird die zu prüfende Verbindung der Formel I pro Substanz und Dosis an 20 Mäuse oral appliziert. Nach einer für jeden Versuch festzulegenden Wartezeit (in der Regel 60 Minuten) werden sie paarweise in Gitterbehältern elektrisch über das Gitter gereizt. Dadurch werden Kampfattacken ausgelöst. Die Zahl der Kampfattacken während 3 Minuten wird registriert.
Wenn ein Mäusepaar im Beobachtungszeitraum von 3 Minuten 3 oder weniger Kampfattacken zeigt, wird eine Schutzwirkung des applizierten Präparates angenommen; 4 oder mehr Kampfattacken werden als Fehlen einer Schutzwirkung interpretiert.
Die Dosis, welche die Hälfte der Versuchstierpaare vor Kampfattacken schützt, wird als effektive Dosis 50% (ED50) bezeichnet. Ihre Ermittlung erfolgt approximativ graphisch mittels einer Dosis-Wirkungs-Kurve.
Die folgende Tabelle zeigt die EDsO-Werte für einige beispielhafte Verbindungen der Formel I.
TABELLE Ezo Verbindung mg/kg p.o.
1,3 ,O-Trimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim 1,3 0-Propyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazol-5- 6,6 -carboxamidoxim O-(l -Methoxy-l -methyläthyl)- 1 ,3-dimethyl-4-nitro- 3,8 pyrazol-5-carboxamidoxim
Bei Behandlung von beispielsweise psychosomatischen Störungen ist die Dosierung von Verbindungen der Formel I der Schwere der Krankheit und sonstigen speziellen Erforderungen anzupassen. In einer bevorzugten Methode werden die Verbindungen in Form von Tabletten, die 1 mg, 5 mg oder 10 mg Wirksubstanz enthalten können, bei mehrfacher Applikation in Tagesdosen von 5 mg bis 20 mg, vorzugsweise 5 mg bis 10 mg, verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche oele, Gumme, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,3 g 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5 -carboxamidoxim in 150 ml absolutem Alkohol wird mit einer Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 0,383 g Natrium in 20 ml absolutem Äthanol, versetzt, während 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zu dieser Lösung eine Lösung von 2,83 g Methyljodid in 20 ml Äthanol bei 15 zugetropft und anschliessend das Ganze während 2 Stunden unter Rück flusstemperatur gehalten. Das erhaltene Produkt wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels an der l0fachen Menge Kieselgel schnell gereinigt. Das gebildete 1,3,0-Trimethyl-4 -nitropyrazol-5-carboxamidoxim wird mit Chloroform eluiert.
Aus Essigester!Hexan erhält man das 1,3,0-Trimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim in Form gelber Kristalle vom Smp.115-1160.
In Analogie zum vorstehenden Beispiel können hergestellt werden: O-Athyl- I ,3 1,3 -dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim; citronengelbe Kristalle aus Cyclohexan, Smp. 93-940.
O-Propyl-l ,3-dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim: gelbes Ö1. Massenspektrum: peaks (M/e) bei 241, 224, 222.
182, 181, 151, 136.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1,3-Dimethyl-4 -nitropyrazol-5-carboxamidoxim kann wie folgt hergestellt werden:
11,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 80 ml abso lutem Methanol gelöst und mit einer Natriummethylatlösung, hergestellt mit 3,6 g Natrium in 70 ml abs. Methanol, bei Raumtemperatur versetzt, das Gemisch während 15 Minuten gerührt und das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Die erhaltene Hydroxylaminlösung wird innert 4 Stunden zu einer bei 400 gehaltenen Lösung von 20 g l,3-Dimethyl-4-nitro-5- -cyano-pyrazol in 120 ml abs. Methanol unter Rühren zugetropft und anschliessend noch weitere 2 Stunden bei 40 gehalten. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit 200 ml abs.
Tetrahydrofuran aufgekocht, der ungelöste Anteil durch Absaugen des Lösungsmittels abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umlösen aus Äthanol erhält man 1.3-Dimethyl-4-nitropyra- zol-5-carboxamidoxim in Form gelblicher Kristalle vom Smp.
186-187 . Hydrochlorid aus Äthanol-Äther: weisse Kristalle, Smp. (Zers.) > 213 .
Beispiel 2
Ein Gemisch von 5 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5 -carboxamidoxim und 100 ml Acetondimethylacetal werden während 36 Stunden unter Rückfiusstemperatur gehalten.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand an 350 g Kieselgel chromatographiert.
Die mit Methylenchlorid-5%-Methanol chromatographisch einheitlichen Eluate werden zusammengefasst, das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene kristalline Rückstand aus Äther-Hexan umgelöst. Erhalten werden weisse Kristalle von O-(l -Methoxy- 1 -methyläthyl)- 1,3 -dimethyl-4-nitropyra- zol-5-carboxamidoxim vom Smp. 131;.
Beispiel 3
5 g 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, das Gemisch auf -40 abgekühlt und bei dieser Temperatur 2,03 g Natriummethylat zugegeben. Nach Rühren während 15 Minuten bei dieser Temperatur werden tropfenweise 3,0 ml Chlordimethyläther zugegeben. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene öl wird an der 30fachen Menge Kieselgel (Korngrösse 0,05-0,02 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Toluol/Essigester (9:1) verwendet wird. Die erhaltenen Fraktionen werden vereinigt u.
eingedampft. Das zurückbleibende Ö1 wird aus n-Hexan kristallisiert und danach aus Essigester/Petroläther (40-45 ) umkristallisiert. Man erhält hellgelbe Kristalle von O-(Methoxy methyl)-1 ,3-dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxamidoxim, die bei 107-108 schmelzen.
The invention relates to a process for the preparation of new substituted pyrazole derivatives of the formula
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wherein R is C15 alkyl, optionally substituted by halogen, hydroxy, C15 alkoxy, C26 alkoxycarbonyl or carboxy, or C25 alkenyl, R1 is hydrogen, C15 alkyl, halogen or C15 alkoxy and R2 is a radical
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represents in which R is C15 alkoxy optionally substituted by halogen or C15 alkoxy, or salts of these compounds.
The pyrazole derivatives of the formula 1 or their salts are prepared by using an amidoxime of the formula
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in which R and R1 have the meaning given above, or an alkali metal or alkaline earth metal salt thereof is reacted with an agent which releases a C15-alkyl group which is optionally substituted by halogen or C1-5-alkoxy.
Then, if desired, a racemate obtained is split into the optical antipodes, u. if desired, a compound obtained is converted into a salt.
The term C1 5 alkyl as used here, alone or in combinations such as C1 5 alkoxy or C2 6 alkoxycarbonyl, refers to straight-chain and branched hydrocarbon radicals with up to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert. Butyl, pentyl and the like. The expression C2 5 alkenyl includes straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon radicals having 2 to 5 carbon atoms, such as, for example, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl or 1,1-dimethylpropenyl. The term halogen includes the four halogen atoms fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The term salts includes the salts commonly used in pharmacy due to their physiological properties (low toxicity, absorption, etc.).
Preferred compounds of the formula I are those in which R is C15 alkyl and R1 is hydrogen or C15 alkyl.
Particularly preferred compounds of the formula I are: 1, 3,0-trimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime O-ethyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 0-propyl-1,3-dimethyl- 4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime O- (1-methoxy-1 -methylethyl) -1 3 -dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime O- (methoxymethyl) -l 1,3 -dimethyl.4-nitropyrazole-S -carbox.
amidoxime.
According to the invention, an amidoxime of the formula VI is treated with an alkylating agent. Depending on the choice of alkylating agent, compounds of the formula I are obtained in which R3 is alkoxy, and the alkoxy radical can optionally be substituted by halogen or alkoxy. If, for example, methyl iodide is used as the alkylating agent, a compound of the formula I in which R3 is methoxy is obtained from the amidoxime. An essential feature of this alkylation reaction is to be seen in the previous conversion of the amidoxime starting material of the formula VI into an alkali metal or alkaline earth metal salt.
For this purpose, a compound of formula VI is dissolved in a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, and an alkali metal or alkaline earth metal alcoholate, preferably sodium methylate or sodium ethylate, is added to the mixture.This salt formation can also advantageously take place in dimethylformamide with the addition of an alkali metal or alkaline earth metal hydride.
A salt prepared in this way is reacted with the alkylating agent in an inert organic solvent, preferably in that which was used for salt formation. The usual alkylating agents, such as halides with the exception of fluorides, alkylsulfonyloxy compounds, preferably mesyloxy derivatives, or arylsulfonyloxy compounds, preferably tosyloxy derivatives, are used. The reaction is advantageously carried out in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably at the reflux temperature.
When using special alkylating agents such as, for example, a lower alkoxy-lower alkyl halide such as methoxymethyl chloride, it is advantageous to work at temperatures below O "C, preferably at -30 C to -5O0C. The pressure is not critical; the reaction can be carried out in an open vessel.
In general, an upper limit is set for the temperature, namely that at which decomposition of the starting material and / or the reaction product occurs.
Optically uniform compounds of the formula I can be obtained by resolving a corresponding racemate. This racemate resolution takes place according to the usual methods, i.e. by reacting the racemate with a suitable optically active acid, separating the two diastereoisomeric salts obtained, e.g. by fractional crystallization, and subsequent liberation of the optically uniform base.
Compounds of the formula I which have more than one center of asymmetry can occur in various diastereomeric forms. Mixtures of such diastereomers can be separated into the individual racemates by separation methods generally customary for this purpose, which in turn can of course - as mentioned above - be broken down into their optically uniform components.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention are basic or also partly amphoteric substances and the preparation of their salts, in particular those which can be used pharmaceutically, is likewise covered by the present invention. These salts can be prepared from the corresponding bases by generally known methods by reaction with suitable inorganic or organic acids. Examples of organic and inorganic acids which can be used for the preparation of pharmaceutically acceptable salts are hydrogen chloride or hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, methane, benzene or p-toluenesulphonic acid, etc.
The pharmaceutically usable acid addition salts of the compounds of the formula I are suitable as intermediates for the preparation of corresponding pharmaceutically usable acid addition salts, which can be carried out, for example, by salting or by releasing the base and subsequent salt formation with a suitable acid. Those compounds of the formula I which are amphoteric in character can optionally also be converted into salts using suitable bases.
The starting amidoximes of the formula VI can be prepared by reacting a compound of the general formula
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in which R and Rt are as defined above and R6 is CR 5 alkyl, are obtained with hydroxylamine. This reaction is carried out in an inert solvent such as a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, in dimethylformamide, in a chlorinated hydrocarbon, preferably methylene chloride or chloroform, in an ether such as dioxane or diethyl ether, in a hydrocarbon such as benzene, or carried out in dimethyl sulfoxide. The reaction temperature is advantageously between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.
A particularly preferred temperature range is between 40 ° C. and 60 ° C. The pressure is not critical; the reaction is preferably carried out in an open vessel. If a nitrile of the formula II is used as the starting material, the procedure is preferably carried out with the exclusion of water, since in the presence of water disruptive amounts of the corresponding amide are obtained as a result of side reactions. The reaction mixture is worked up in the customary manner by removing the solvent and recrystallizing the residue.
Some of the compounds of the formula II are new. They are made by, for example, a compound of the formula
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in which R and R1 have the meaning given in formula I, nitrated in the usual way with nitrating acid in the 4-position of the pyrazole ring. The obtained 4-nitropyrazole compound of the formula
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in which R and R1 have the meaning given in formula I, is heated with potassium cyanide in the presence of potassium iodide in an inert organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol such as methanol or ethanol. A preferred temperature range for this reaction is between 50 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. The pressure is not critical. Work-up is carried out by removing the solvent and crystallizing the residue.
The compounds of the formula II prepared in this way can be converted into the compounds of the formulas III, IV and V in a manner known per se.
Compounds of formula III are prepared, for example, by dissolving a compound of formula II in a lower alkanol such as methanol or ethanol and, after adding an inert base such as triethylamine, allowing the mixture to stand at room temperature.
After the reaction has ended, the solvent is removed and the residue is advantageously purified by chromatography.
The compounds of the formula III thus obtained can be converted into the amidines of the formula IV in a simple manner by treatment with ammonia, preferably in a closed vessel, at elevated temperature. A preferred reaction temperature for this reaction is between 80 "C and 120" C. Temperatures above or below this interval can also be considered; however, the chosen temperatures should not be too high because of the possibility of decomposition of the reactants.
For the preparation of compounds of formula V, e.g. a compound of formula II in an inert organic solvent, preferably in a mixture of pyridine and triethylamine, dissolved and added to the mixture at room temperature, an excess of hydrogen sulfide. For work-up, the reaction mixture is poured into water and the reaction product is filtered off.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention are used as medicaments. They are centrally effective. A special psychosedative effect is remarkable. It has been shown that compounds of the formula I have no activity in the antipentamethylenetetrazole test, for example, but display a strong effect in the mouse fight test. There is also an analgesic and muscle relaxing effect. Because of this action profile, the compounds of the formula I are particularly suitable for the treatment of psychosomatic disorders.
The acute toxicity of these compounds in mice varies between DL50 300 mg / kg and DL50 5000 mg / kg, depending on the substitution.
The mouse fight test described below serves as an example of the effectiveness of the compounds of formula I:
At the start of the experiment, the compound of the formula I to be tested is administered orally to 20 mice per substance and dose. After a waiting time to be specified for each attempt (usually 60 minutes), they are electrically stimulated in pairs in grid containers over the grid. This will trigger combat attacks. The number of combat attacks during 3 minutes is recorded.
If a pair of mice shows 3 or fewer fighting attacks in the observation period of 3 minutes, a protective effect of the applied preparation is assumed; 4 or more combat attacks are interpreted as a lack of protection.
The dose that protects half of the experimental animal pairs from combat attacks is referred to as the effective dose 50% (ED50). It is determined approximately graphically using a dose-effect curve.
The following table shows the ED 50 values for some exemplary compounds of the formula I.
TABLE Ezo Compound mg / kg p.o.
1,3, O-trimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime 1,3 0-propyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-6,6 -carboxamidoxime O- (l-methoxy-l -methylethyl) - 1,3-dimethyl-4-nitro-3,8-pyrazole-5-carboxamidoxime
In the treatment of, for example, psychosomatic disorders, the dosage of compounds of the formula I must be adapted to the severity of the disease and other special requirements. In a preferred method, the compounds are administered in the form of tablets, which can contain 1 mg, 5 mg or 10 mg of active substance, with multiple administration in daily doses of 5 mg to 20 mg, preferably 5 mg to 10 mg.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc.
The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 3.3 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime in 150 ml of absolute alcohol is mixed with a sodium ethylate solution, prepared from 0.383 g of sodium in 20 ml of absolute ethanol, and stirred for 5 minutes at room temperature a solution of 2.83 g of methyl iodide in 20 ml of ethanol was added dropwise at 15 to this solution and the whole was then kept under reflux temperature for 2 hours. After the solvent has been distilled off, the product obtained is quickly purified on 10 times the amount of silica gel. The 1,3,0-trimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime formed is eluted with chloroform.
1,3,0-Trimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime is obtained in the form of yellow crystals with a melting point of 115-1160 from ethyl acetate / hexane.
In analogy to the above example, the following can be prepared: O-ethyl-1,3 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime; lemon yellow crystals from cyclohexane, m.p. 93-940.
O-propyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime: yellow oil 1. Mass spectrum: peaks (M / e) at 241, 224, 222.
182, 181, 151, 136.
The 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime used as the starting compound can be prepared as follows:
11.7 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 80 ml of abso lutem methanol and treated with a sodium methylate solution prepared with 3.6 g of sodium in 70 ml of abs. Methanol is added at room temperature, the mixture is stirred for 15 minutes and the sodium chloride which has precipitated is filtered off. The hydroxylamine solution obtained is added within 4 hours to a solution of 20 g of 1,3-dimethyl-4-nitro-5-cyano-pyrazole in 120 ml of abs. Methanol was added dropwise with stirring and then held at 40 for a further 2 hours. After the solvent has been distilled off, the residue obtained is mixed with 200 ml of abs.
Tetrahydrofuran is boiled, the undissolved portion is separated off by suctioning off the solvent and the solvent is distilled off. After redissolving from ethanol, 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime is obtained in the form of yellowish crystals of melting point.
186-187. Hydrochloride from ethanol-ether: white crystals, m.p. (decomp.)> 213.
Example 2
A mixture of 5 g of 1,3-dimethyl-4-nitro-pyrazole-5-carboxamidoxime and 100 ml of acetone dimethylacetal are kept at reflux temperature for 36 hours.
After the excess solvent has been distilled off, the residue obtained is chromatographed on 350 g of silica gel.
The eluates which are chromatographically uniform with methylene chloride-5% methanol are combined, the solvent is distilled off and the crystalline residue obtained is redissolved from ether-hexane. White crystals of O- (1-methoxy-1-methylethyl) -1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime with a melting point of 131 are obtained.
Example 3
5 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime are dissolved in 50 ml of absolute dimethylformamide, the mixture is cooled to -40 and 2.03 g of sodium methylate are added at this temperature. After stirring for 15 minutes at this temperature, 3.0 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise. After half an hour, the mixture is poured onto ice water and extracted with chloroform. The organic phase is washed once with water and dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The oil obtained is chromatographed on 30 times the amount of silica gel (particle size 0.05-0.02 mm), using toluene / ethyl acetate (9: 1) as the eluent. The fractions obtained are combined u.
evaporated. The remaining oil is crystallized from n-hexane and then recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (40-45). Light yellow crystals of O- (methoxy methyl) -1, 3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxamidoxime, which melt at 107-108, are obtained.