Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-(1 2)-anthrazene
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9, 10 äthano-(1,2)-anthrazenen der Formel
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worin A eine gegebenenfalls mono-substituierte Aminogruppe und Aik einen Alkylenrest bedeutet, und die in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, oder ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Amino-alkyirestes unsubstituiert sein.
Vorzugsweise ist sie jedoch mono-substituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amine oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: Alkyl- oder Alkenylreste, wie
Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptyfreste, Allyl-oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, wie
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl oder -alkenyl-alkykeste, wie Cyciopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, vinyl- oder propylreste, oder Aryl-,
insbesondere Phenylreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.
Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkyl-alkylreste, wie
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl,
Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl oder
Methylmercaptoäthyl.
Die genannten Verbindungen lassen sich in tertiäre Amine überführen, wobei als zusätzliche Substituenten am Stickstoffatom die obengenannten in Frage kommen oder wobei die Aminogruppe durch Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z. B.
Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5),
1,5-Dimethyl-pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6),
Hexylen-(1,5)-reste oder durch Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie
3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6),
1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),
3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5)-reste disubstituiert ist. Die Aminogruppe ist dann vor allem eine Di-niederalkyl-aminogruppe, wie die
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die
N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylamino gruppe, eine Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholino- oder Thia-morpholinogruppe, wie die
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Methyl-, N-Äthyl-oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.
Die genannten Verbindungen lassen sich zudem quaternisieren.
Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyloder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propylreste, Benzylreste oder Phenoxy-niederalkylreste, wie der Phenoxyäthylrest, zu erwähnen.
Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie der
Methylen, Äthylen-(1,2)-, Propylen-(1,2)-,
Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-,
Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxy-oder Alkylmercapto- gruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoylr, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, als Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxygruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl-oder Äthylmercaptogruppe und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind.
In 1Stellung können die neuen Ver bindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der obengenannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die genannten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsv verwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die 9-Amino-aLkyl-9, 10- dihydro-9,10-äthano-(1 ,2)-anthrazene und wahre Salze, in denen der Alkylenrest in 9Stellung ein Methylen- oder Äthylen-(1,2)-rest ist, und vor allium diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe tertiär, vorzugsweise eine Di-niederalkyl oder Cycloalkyl- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpip era- zinogruppe. ist.
Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten Aminogruppen ist, und speziell das
9-Diäthylamino-methyl-,
9-Dimethylamino-methyl- oder
9 -N-Cyclopentyl-N-methyl-amino-methyl-
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und ihre Salze und das
9-ss-Diäthylamino-äthyl-, 9-ss-Dimethylamino-äthyl- oder
9-ss-N-Cyclopentyl-N-methylamino-äthyl
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene, die in 9-Stellung eine Cyan-, Cyanalkyl- oder Iminoalkylgruppe aufweisen, reduziert. Dabei kann man bei den Cyanohaltigen Grupen die zur Reduktion der genannten Gruppierungen üblichen Mittel anwenden, wie z. B. aktivierten Wasserstoff, vor allem katalytisch angeregten Wasserstoff, an. Als Katalysatoren sind besonders Rupe - oder Raney Nickel, Platin- oder Palladium-katalysatoren zu nennen.
Für die die Reduktion der Iminoalkylreste kommen ebenfalls die üblichen Reduktionsmittel, vor nehmlich Metallhydride, z. B. Di-leichmetallhydride, wie Alkaliborhydride, oder katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney-Nickel zu erwähnen sind, in Frage.
In erhaltene primäre bzw. sekundäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. So kann man z. B. von 9-Oxoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)anthrazenen, z. B. den 9-Formyl- oder 9-Formylalkylverbindungen, ausgehen und sie unter den oben für die Reduktion von Iminoalkylresten erwähnten reduzierenden Bedingungen mit Ammoniak oder primären Aminen behandelt, wobei als Zwischenprodukte die erwähnten Iminoverbindungen entstehen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden iasbe- sondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure,
Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure, 4Hydroxy-benzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.
Dabei können Mont > oder Polysalze vorliegen.
Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate; oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeilgneter Ionenaustauscher stattfinden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyallcylen- glykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischetl Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei; werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 10,0 g 9,10-Dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen- (9)-aldehyd und 6,0 g ss-Phenyläthylamin werden in 150 cm3 Benzol während 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das Benzol wird hierauf im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 cm3 Äthylacetat und hydriert nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck. Den nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand versetzt man mit 100 cm3 2n Salzsäure, worauf Kristallisation eintritt. Man erhält das
9-(ss-Phenyl-äthyl-aminomethyl) -9,1 1 Oaihydro-
9,10-äthano-(l ,2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 253-255 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Di hydro-9, 1 0-äthano - (1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd wird z. B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 50 g Anthrazen-(9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethyfformamid wird im Autoklaven mit Athylen auf 1700 erwärmt. Nach 24 Stunden wird abgekühlt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Chloroform. Nach Zugabe von Äthanol kristallisiert der 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen-(9)- aldehyd der Formel
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in Prismen vom F. l061070.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g 9,10-Dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd und 5,0 g n-Butylamin in 150 cm3 Benzol wird während 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht und hierauf zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 cm3 Äthanol und hydriert bei Zimmertemperatur und Normaldruck nach Zugabe von 2,0 g Raney Nickel. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Es bleibt
9-(n-Butylamino-methyl)-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1, 2)-anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Athanol bei 76-78 schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano (1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd und 10 g Monomethylamin in 100 cm3 Äthanol wird im Autoklaven während 4 Stunden auf 800 erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man in 150 cm3 Äthanol löst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel. bei 400 unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein Öl, das mit 100 cm3 2n Salzsäure übergossen wird.
Das gebildete
9-Methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen-hydryochlorid der Formel
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kristallisiert sofort aus, es schmilzt nach dem Kri- stallisieren aus Methanol bei 320-3220.
Beispiel 4
Das Gemisch aus 10 g 9-Methylamino-methyl- 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen, 4 cm3 30% Der wässriger Formaldehydlösung und 50 cm3 Ameisensäure wird während 5 Stunden auf 900 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Ö1 extrahiert man mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt ein. Es verbleibt das
9-Dimethylamino-methyl-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen der Formel
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das nach -Kristallisation aus Äthanol bei 78-80 schmilzt; F. Hydrochlorid 233-2340.
In analoger Weise erhält man aus dem nach Beispiel 2 erhaltenen
9-(n-Butylamino-methyl)-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen das
9-(n-Methyl-N-n-butylamino-methyl)-9, 10 dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid vom F. 2570.
In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von der 4-ss-FonnyI-äthyl-verbindung über die ss-Methyl- aminopropyl-verbindung, das 9-γ-Dimethyl-amino-propyl-9,10-dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen, das nach Sublimation bei 88-90 schmilzt (F. Hy- drochlorid 205-206 ) und, ausgehend von
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-(9)-aldehyd, das
1,5-Dichlor-9-dimethylamino-methyl-9,10 dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid vom F. 158-1620.
Beispiel 5
N-Acetyl-9-methylamino-methyl-9,10-dihydro9,10-äthano-(1,2)-anthrazen wird durch Acetylierung von 9-Methylamino-9, 10-dihydro-9,10-äthano-(l ,2)- anthrazen mit Acetylchlorid in Pyridin hergestellt.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1280.
Eine Lösung von 17,8 g N-Acetyb9-methylamino- methyl-9, 1Sdihydro-9, 10=äthano-(1, 2)-anthrazen in
50 cm3 Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 4 g Lithium-aluminiurnhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch anschliessend noch
2 Stunden bei 500 weiter gerührt. Die Mischung versetzt man hierauf mit 4 cm3 Wasser, 4 cm3 15% ihrer Natronlauge und 12 cm3 Wasser, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das 9-(Methyl-äthylamino-methyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-( 1 ,2)-anthrazen der Formel
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das nach Kristallisation aus Methanol bei 77-790 schmilzt; F.
Hydrochlorid 235-2360.
In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von der N-Athylaminomethylwverbindung, das
9-Diäthylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1 ,2)-anthrazen, das nach Unikristallisieren aus Alkohol bei 112 bis 1150 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243 bis 2450.
Beispiel 6
10 g 9-Cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthracen werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt und dann nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 700 unter einem Druck von 70 Atmosphären hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dmapft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 2n Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des
9-Aminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano (1,2)-anthrazens der Formel
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in Kristallen vom F. 313-315 ausfällt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 14,0 g 2- oder 3-Chloranthrazen-(9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethylform- amid sättigt man mit Äthylen und erhitzt sie anschliessend im Autoklaven 24 Stunden auf 1700.
Das Dimethylformamid wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein zähes Öl, das in 100 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Monomethylamin im Bombenrohr während 4 Stunden auf 900 erwärmt wird. Die Lösung dampft man anschliessend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 5 atü hydriert. Nach dem Abfütrieren des Katalysators wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 100 cm3 2n Salzsäure aus und trennt die salzsaure Lösung ab. Beim Abkühlen derselben scheidet sich ein Ö1 aus, das nach einigem Stehen kristallisiert.
Man erhält das 2- oder 3-CElor-9-methylamino-methyl-9, 10-dihydro-
9,10-äthanol-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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in weissen Kristallen, die nach dem Kristallisieren aus Wasser bei 223-226 schmelzen.
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 2- oder 3-Chlor-anthrazen-(9)-aldehyd kann man wie folgt herstellen:
Eine Mischung von 42 g 2-Chlor-anthrazen, 54 g N-Methyl-formamid, 60 g Phosphoroxychlorid und 40 cm3 Dichlorbenzol wird unter Rühren während 2 Stunden auf 90-950 erwärmt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 280 g Natriumacetat (krist.) in 500 cm3 Wasser zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit Äthanol auskocht.
Die heisse Äthanollösung wird filíriert. Beim Abkühlen des Filtrates scheidet sich der 2- oder 3-Chloranthrazen-(9)-aldehyd in gelben Nadeln aus, die nach Umkristallisation aus Eisessig bei 148-150 schmelzen.
Process for the preparation of new 9-aminoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1 2) -anthracenes
The invention relates to a process for the preparation of 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9, 10 ethano- (1,2) -anthracenes of the formula
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wherein A is an optionally mono-substituted amino group and Aik is an alkylene radical, and which can be substituted in one or more of the 1-8 and 10-positions, or their salts.
In the new compounds, the amino group of the amino-alkyl radical can be unsubstituted.
However, it is preferably mono-substituted. Particularly suitable substituents are lower hydrocarbon radicals which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or substituted by free hydroxyl, amines or mercapto groups or halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine .
The following are especially to be mentioned as hydrocarbon radicals: alkyl or alkenyl radicals, such as
Methyl, sithyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched, connected in any position
Butyl, pentyl, hexyl or hepty radicals, allyl or methallyl radicals, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or alkenyl-alky, such as cyciopentyl or cyclohexenylmethyl, ethyl or propyl, aralkyl or aralkenyl, such as phenylmethyl, ethyl, vinyl or propyl, or aryl,
especially phenyl radicals. Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g. B.
Alkoxyalkyl or oxa-cycloalkyl-alkyl radicals, such as
Methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl,
Butoxyethyl, methoxypropyl,
Methoxyethoxyethyl, tetrahydrofurylmethyl or
Methyl mercaptoethyl.
The compounds mentioned can be converted into tertiary amines, the above-mentioned additional substituents on the nitrogen atom being possible or the amino group being replaced by alkylene or alkenylene radicals, such as. B.
Butylene (1.4), pentylene (1.5),
1,5-dimethylpentylene- (1,5), hexylene- (1,6),
Hexylene (1,5) radicals or by oxa, aza or thiaalkylene or alkenylene radicals, such as
3-aza-, oxa- or thiapentylene- (1,5),
3-aza-hexylene- (1.6),
1,5-dimethyl-3-aza-pentylene- (1,5),
3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) or
3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene (1,5) radicals is disubstituted. The amino group is then primarily a di-lower alkyl-amino group, such as the
Dimethylamino, diethylamino, dipropylamino,
N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as the
N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexylamino group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or thia-morpholino group, such as
Pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Piperazino, N-methyl, N-ethyl or
N-ß-hydroxyethyl piperazino group.
The compounds mentioned can also be quaternized.
As a fourth substituent on a quaternary ammonium group, lower alkyl or alkenyl radicals, such as methyl, ethyl, allyl or propyl radicals, benzyl radicals or phenoxy-lower alkyl radicals, such as phenoxyethyl radical, are to be mentioned.
The alkylene radical connecting the said amino group to the anthracene nucleus is above all a lower, straight or branched alkylene radical, preferably having 1-4 carbon atoms, such as the
Methylene, ethylene- (1,2) -, propylene- (1,2) -,
Propylene (1,3), butylene (1,2), butylene (1,3),
Butylene (2,3) or butylene (1,4) radical.
The new compounds can be further substituted. So you can z. B. in positions 1-8 of the anthracene ring or on other aromatic rings lower alkyl, alkoxy, alkenyloxy or alkylenedioxy or alkylmercapto groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or the pseudohalogen trifluoromethyl, alkylsulfonyl Carry, alkanoyl, nitro or amino groups, where the alkyl radicals z. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, i-butyl, tert-butyl, as alkoxy, alkenyloxy or alkylenedioxy groups the methoxy, ethoxy, allyloxy or methylenedioxy, as alkyl mercapto groups the methyl or ethyl mercapto group and as Alkanoyl radicals are especially the acetyl, propionyl or butyryl radicals.
In the 1 position, the new compounds can in particular have an aliphatic hydrocarbon radical, such as one of the above-mentioned lower alkyl or alkenyl radicals, or else a halogen atom.
The compounds mentioned have valuable pharmacological properties. So they show a central inhibiting effect, which by an antagonism to psychomotor substances, such as. B. mezcaline, and is characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission, and can therefore be used as calming and tranquilizing drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, since they bring about better food utilization. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
The 9-amino-alkyl-9, 10-dihydro-9,10-ethano- (1, 2) -anthracenes and true salts in which the alkylene radical in the 9-position is a methylene or ethylene (1,2) radical, and above all those among them in which the amino group is tertiary, preferably a di-lower alkyl or cycloalkyl-amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N-methylpiperazino, N-ethylpiperazino group . is.
The compounds of the formulas deserve special mention
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and their salts, in which A is a tertiary amino group, especially one of the last-mentioned amino groups, and especially that
9-diethylamino-methyl-,
9-dimethylamino-methyl or
9 -N-Cyclopentyl-N-methyl-amino-methyl-
9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene and their salts and that
9-ss-diethylamino-ethyl-, 9-ss-dimethylamino-ethyl- or
9-ss-N-Cyclopentyl-N-methylamino-ethyl
9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene and their salts.
The process according to the invention consists in reducing 9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracenes which have a cyano, cyanoalkyl or iminoalkyl group in the 9-position. The usual means for reducing the groups mentioned can be used for the cyano-containing groups, such as. B. activated hydrogen, especially catalytically excited hydrogen. Particularly suitable catalysts are Rupe or Raney nickel, platinum or palladium catalysts.
For the reduction of the iminoalkyl radicals, the usual reducing agents, especially metal hydrides, z. B. Di-leichmetallhydrides, such as alkali borohydrides, or catalytically activated hydrogen, platinum oxide or Raney nickel in particular as catalysts, are in question.
Further nitrogen substituents can be introduced into the primary or secondary amino groups obtained in the usual way, e.g. B. by treatment with reactive esters of the corresponding alcohols or by the reductive alkylation method using the corresponding carbonyl compounds or by acylation with carboxylic acids and reduction of the N-acyl compounds obtained.
The starting materials can be formed under the reaction conditions. So you can z. Of 9-oxoalkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracenes, e.g. B. the 9-formyl or 9-formylalkyl compounds and treated them under the reducing conditions mentioned above for the reduction of iminoalkyl radicals with ammonia or primary amines, the imino compounds mentioned being formed as intermediates.
The reactions mentioned can be carried out in a customary manner.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, especially therapeutically useful acids are used, eg. B.
Hydrogen halides, for example
Hydrochloric acid or hydrobromic acid,
Perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid,
Sulfuric or phosphoric acids, or organic acids, such as
Formic acid, acetic acid, propionic acid,
Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid,
Oxalic acid, malonic acid, succinic acid,
Maleic acid, fumaric acid, malic acid,
Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid,
Hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid,
Benzoic acid, phenylacetic acid,
4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid,
Anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid,
Salicylic acid, 4-amino-salicylic acid,
2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or
Sulfanilic acid, or methionine, tryptophan,
Lysine or arginine.
Mont> or poly salts can be present here.
Quaternary ammonium salts can also be e.g. B. by the action of freshly precipitated silver oxide on the ammonium halides, or the action of barite liquor on the ammonium sulfates; or be converted into the ammonium hydroxides using basic ion exchangers, from which by reaction with acids, e.g. B. the above, other ammonium salts can be obtained. This exchange can also take place directly, using suitable ion exchangers.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate. Talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed. Thereby; are z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
Example 1 10.0 g of 9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthrazen- (9) -aldehyde and 6.0 g of β-phenylethylamine are boiled in 150 cm3 of benzene for 2 hours on a water separator . The benzene is then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate and, after the addition of 2 g of Raney nickel, hydrogenated at room temperature and normal pressure. The residue remaining after the catalyst has been filtered off and the solvent has been evaporated off is treated with 100 cm 3 of 2N hydrochloric acid, whereupon crystallization occurs. You get that
9- (ss-phenyl-ethyl-aminomethyl) -9.1 1 Oaihydro-
9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride of the formula
EMI3.1
which melts after recrystallization from ethanol-ether at 253-255.
The 9,10-dihydro-9, 1 0-ethano- (1,2) -anthrazen- (9) -aldehyde used as starting material is z. B. manufactured as follows:
A solution of 50 g of anthracene (9) aldehyde in 200 cm3 of dimethylformamide is heated to 1700 with ethylene in the autoclave. After 24 hours, the mixture is cooled and the solvent is evaporated in a water-jet vacuum. The residue is dissolved in a little chloroform. After the addition of ethanol, the 9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthrazen- (9) -aldehyde of the formula crystallizes
EMI4.1
in prisms from F. l061070.
Example 2
A solution of 10.0 g of 9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthrazen- (9) -aldehyde and 5.0 g of n-butylamine in 150 cm3 of benzene is used for 2 hours on a water separator cooked and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 cm3 of ethanol and hydrogenated at room temperature and normal pressure after adding 2.0 g of Raney nickel. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. It stays
9- (n-Butylamino-methyl) -9,10-dihydro-9,10 ethano- (1, 2) -anthracene of the formula
EMI4.2
back, which melts at 76-78 after recrystallization from ethanol.
Example 3
A solution of 10 g of 9,10-dihydro-9,10-ethano (1,2) -anthracene (9) -aldehyde and 10 g of monomethylamine in 100 cm3 of ethanol is heated to 800 in the autoclave for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo. A crystalline residue remains, which is dissolved in 150 cm3 of ethanol and, after the addition of 2 g of Raney nickel. hydrogenated at 400 under normal pressure. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. An oil remains, which is poured over with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid.
The educated
9-methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene-hydryochloride of the formula
EMI4.3
crystallizes out immediately; after crystallization from methanol it melts at 320-3220.
Example 4
The mixture of 10 g of 9-methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene, 4 cm3 of 30% of the aqueous formaldehyde solution and 50 cm3 of formic acid is heated to 900 for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution. The separated oil is extracted with methylene chloride and the extract is evaporated. It remains that
9-dimethylamino-methyl-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1,2) -anthracene of the formula
EMI4.4
which after crystallization from ethanol melts at 78-80; F. Hydrochloride 233-2340.
The obtained according to Example 2 is obtained in an analogous manner
9- (n-Butylamino-methyl) -9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1,2) -anthracene das
9- (n-Methyl-N-n-butylamino-methyl) -9, 10 dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride of m. 2570.
In a similar way, starting from the 4-ß-FonnyI-ethyl compound via the ß-methyl aminopropyl compound, the 9- γ-dimethylamino-propyl-9,10-dihydro-9,10- ethano- (1,2) -anthracene, which melts at 88-90 after sublimation (F. Hydrochloride 205-206) and, starting from
1,5-dichloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene (9) -aldehyde, the
1,5-dichloro-9-dimethylamino-methyl-9,10 dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, m.p. 158-1620.
Example 5
N-acetyl-9-methylamino-methyl-9,10-dihydro9,10-ethano- (1,2) -anthracene is obtained by acetylating 9-methylamino-9,10-dihydro-9,10-ethano- (l, 2) - anthracene made with acetyl chloride in pyridine.
The compound melts at 1280 after recrystallization from ethanol.
A solution of 17.8 g of N-Acetyb9-methylamino-methyl-9, 1Sdihydro-9, 10 = ethano- (1, 2) -anthracene in
50 cm3 of tetrahydrofuran are added dropwise with stirring to 4 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of tetrahydrofuran, and the mixture is then added
Stirred at 500 for 2 hours. The mixture is then mixed with 4 cm3 of water, 4 cm3 of 15% of its sodium hydroxide solution and 12 cm3 of water, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. What remains is 9- (methyl-ethylamino-methyl) -9, 10-dihydro 9,1 0-ethano- (1, 2) -anthracene of the formula
EMI5.1
which, after crystallization from methanol, melts at 77-790; F.
Hydrochloride 235-2360.
In a similar manner, starting from the N-ethylaminomethylw compound, the
9-diethylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1, 2) -anthracene, which melts at 112 to 1150 after unicrystallization from alcohol. The hydrochloride melts at 243 to 2450.
Example 6
10 g of 9-cyano-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene are dissolved in 200 cm3 of ethanol. The solution is saturated with ammonia and then, after adding 2 g of Raney nickel, is hydrogenated at 700 under a pressure of 70 atmospheres. After the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with 2N hydrochloric acid, the hydrochloride des
9-aminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-ethano (1,2) -anthracene of the formula
EMI5.2
precipitates in crystals of F. 313-315.
Example 7
A solution of 14.0 g of 2- or 3-chloroanthrazen- (9) -aldehyde in 200 cm3 of dimethylformamide is saturated with ethylene and then heated to 1700 for 24 hours in an autoclave.
The dimethylformamide is then distilled off in vacuo. A viscous oil remains, which is dissolved in 100 cm3 of ethanol and, after adding 10 g of monomethylamine, is heated to 900 for 4 hours in a sealed tube. The solution is then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 200 cm3 of ethanol and, after the addition of 2 g of Raney nickel, hydrogenated at 5 atmospheres. After the catalyst has been filtered off, the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is boiled with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid and the hydrochloric acid solution is separated off. When it cools down, an oil separates out, which crystallizes after standing for a while.
The 2- or 3-CElor-9-methylamino-methyl-9, 10-dihydro-
9,10-ethanol- (1,2) -anthracene hydrochloride of the formula
EMI5.3
in white crystals that melt at 223-226 after crystallizing from water.
The 2- or 3-chloro-anthracene (9) -aldehyde used as starting material can be produced as follows:
A mixture of 42 g of 2-chloro-anthracene, 54 g of N-methyl-formamide, 60 g of phosphorus oxychloride and 40 cm3 of dichlorobenzene is heated to 90-950 for 2 hours while stirring. A solution of 280 g of sodium acetate (crystalline) in 500 cm3 of water is then added. A precipitate separates out, which is filtered off and boiled with ethanol.
The hot ethanol solution is filmed. When the filtrate cools, the 2- or 3-chloroanthracene (9) aldehyde separates out in yellow needles which, after recrystallization from glacial acetic acid, melt at 148-150.