Verfahren zur Herstellung neuer 9-Anunoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazene
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9- Arninoalkyl -9,10 - dihydro-9,10- äthano(1,2)-anthrazenen der Formel
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worin A eine gegebenenfalls mono oder disubstituierte Aminogruppe und Alk einen Alkylenrest bedeutet, und die in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, oder ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die. Aminogruppe des Amino-alkyirestes unsubstituiert sein.
Vorzugsweise ist sie jedoch mono- oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halo- genatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: Alkyl- oder Alkenylreste, wie
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste,
Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, wie
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl oder -alkenyl-alkylreste, wie
Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, äthyl oder -propyireste, Aralkyl- oder Aralkenyl- wie
Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylenoder Alkenylenreste, wie z. B.
Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5),
1,5-Dimethyl-pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1, 5).
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl,
Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurvlmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie
3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),
3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).
Die Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkyl-aminogruppe, wie die Dimethylaniino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die
N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylamino gruppe, eine Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholino- oder Thia-morpholinogruppe, wie die
Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Methyl-, N-Sithyl-oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.
Die genannten Verbindungen lassen sich quaternisieren.
Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyloder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Allyl-oder Propylreste, Benzylreste oder Phenoxy-niederalkylreste, wie der Phenoxyäthyfrest, zu erwähnen.
Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein nie derer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vor zugsweise mit 14 Kohlenstoffatomen, wie der
Methylen-, Äthyien-( 1,2)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,5)-,
Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxy-oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, als Alkoxy- oder Alkenyloxy- oder Aikylendioxy- gruppen die
Methoxy-, Äthoxy-, ATlyloxy-oder Methylen dioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe, und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind. In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die 9-Amino-alkyl-9,10- dihydro-9,10-äthano-(1 ,2)-anthrazene und ihre Salze, in denen der Alkylenrest in 9-Stellung ein Methylenoder Sithylen-(1, 2)-rest ist, und vor allem diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe tertiär, vorzugsweise eine Di-niederalkyl- oder Cycloalkyl amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthyipiperazino- oder N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe ist.
Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten Aminogruppen, ist, und speziell das
9-Diäthylamino-methy1-,
9-Dimethylamino-methyl- oder
9-N-Cyclopentyl-N-methyl- amino-methyl 9,10-dihydro-9,10-äthano-(l ,2)-anthrazen und ihre Salze und das
9 -ss-Diäthylamino-äthyl-,
9-ss-Dimethylaminoäthyl- oder
9-ss-N-CyclopentylWN-methylamino-äthyl-
9, 10-dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in 9, 1 0-Dihydro-9, 1 0-äthano-(1', 2')-anthrazenen, die in 9-Stellung einen durch Reduktion einer -CO-N < oder Aminohydroxyalkylgruppe in eine Aminoalkylgruppe überführbaren Rest aufweisen, reduziert.
Es können z. B. Carbamyl- oder Carbamylalkylgruppen in üblicher Weise, zweckmässig mit Lithiumaluminiumhydrid oder analogen Amidreduktionsmitteln, zu den entsprechenden Aminoalkylgruppen reduziert werden. Entsprechende Amino-hydroxyalkylreste können ebenfalls unter Anwendung der üblichen Reduktionsmittel, vornehmlich Metallhydriden, z. B.
Di-leichtmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney Nickel zu erwähnen sind, in die Aminoalkylreste überführt werden.
In erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den obengenannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gege benenfalis erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.
Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 2,5 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 9,0 0 g
9,1 0-Dihydro-9, lO-äthano-(l ,2)-anthrazen- (9)-carbonsäure-diäthylamid in 50 cm3 Tetrahydrofuran. Man erwärmt die Mischung 3 Stunden zum Sieden und kühlt dann in Eis ab. Die Organo-metallkomplexe und überschüssiges Lihtium-aluminiumhydrid werden durch vorsichtiges Zutropfen von 2,5 cm3 Wasser, 2,5 cm3 15 % iger Natronlauge und 7,5 cm3 Wasser zersetzt. Es fällt ein körniger Niederschlag aus, den man abfiltriert.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 9-Diäthylamino-methyl-9,10-dihydro9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 112-1150 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243-2450.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,1 0-Dihydro-9, 1 0-äthano-( 1 ,2)-anthrazen- (9)-carbonsäure-diäthylamid wird z. B. wie folgt hergestellt: 10,0 g 9,1 O-Dihydro9, 1 0-äthano(1 ,2)-anthrazen- (9)-carbonsäure und 100 cm3 Thionylchlorid werden während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Verdampfen des Thionylchlorids bleibt ein Ö1 zurück, das nach einigem Stehen Irristallisiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man das 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen (9)-carbonsäurechlorid der Formel
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in Kristallen vom F. 72750.
Zu 5 g des Säurechlorids in 50 cm3 Benzol tropft man bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren 10,0 g Diäthylamin in 25 cm3 Benzol. Man erwärmt 2 Stunden auf 400 und extrahiert hierauf das Reaktionsgemisch mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Benzols verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser wird das 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen- (9)-carbonsäure-diäthylamid der Formel
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in Kristallen vom F. 108-109 erhalten.
In ähnlicher Weise erhält man das 9-(ss-Phenyläthyl-ammomethyl)-9, 10-dihydro 9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 253-255 schmilzt; das 9-(n-Butylamino-methyl)-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 76 bis 780 schmilzt; das 9-Methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1, 2)-anthrazen-hydrochlorid, das nach dem Kristallisieren aus Methanol bei
320-322 schmilzt; das Hydrochlorid des 9-Aminomethyl-9,10-dihydro- 9,1 0-äthano(1,2)-anthrazens, das bei 313-315 schmilzt;
das 2- oder 3-Chlor-9-methylamino-methyl-9 10- dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen- hydrochlorid, das nach dem Kristallisieren aus Wasser bei
223-226 schmilzt.
Beispiel 2
Das Gemisch aus 10 g
9-Methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen, 4 cm3 30 % iger wässriger Formaldehydlösung und 50 cm3 Ameisensäure wird während 5 Stunden auf 900 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Ö1 extrahiert man mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt ein. Es verbleibt das
9-Dimethylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen der Formel
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das nach Kristallisation aus Äthanol bei 78-80 schmilzt; F. Hydrochlorid 233-2340.
In analoger Weise erhält man aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen
9-(n-Butylamino-methyl)-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1, 2)-anthrazen das
9-(N-Methyl-N-n-butylamino-methyl)-9,10 dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen- hydrochlorid vom F. 2570.
Beispiel 3
Eine Lösung von 17,8 g
N-Acetyl-9-methylamino-methyl-9,10-dihydro
9,10-äthano-(1,2)-anthrazen in 50 cm3 Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 4 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch anschliessend noch 2 Stunden bei 500 weiter gerührt. Die Mischung versetzt man hierauf mit 4 cm3 Wasser, 4 cm3 15%iger Natronlauge und 12 cm3 Wasser, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das
9-(Methyl-äthylamino-methyl)-9,10-dihydro
9,10-äthano-(1,2)-anthrazen der Formel
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das nach Kristallisation aus Methanol bei 77-79 schmilzt; F. Hydrochlorid 235-2360.
Das als Ausgangsmaterial verwendete
N-Acetyl-9-methylamino-methyl-9, 1 0-dihydro
9,l(räthano-(1,2)-anthrazen kann in üblicher Weise durch Acetylieren von
9-Methylamino-9,10-dihydro-9,10-äthano (1,2)-anthrazen mit Acetylchlorid in Pyridin hergestellt werden.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1280.
Beispiel 4
In eine Suspension von 3,5 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 cm3 trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 12g ss-[9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-9-anthryl]- propionsäire-dimethylamid in 50 cm3 Tetrahydrofuran und lässt das Gemisch hierauf noch 2 Stunden am Rückflusskühler sieden.
Anschliessend tropft man unter Eiskühlung 4 cm3 Wasser und 10 cm3 15 % ige Natronlauge zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den öligen Rückstand in Äther und schüttelt die Ätherlösung mit 2n Salzsäure aus. Die saure Lösung stellt man durch Zugabe von 10n Natron-. lauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extraktes verbleibt das 9-γ-Dimethyl-amino-propyl-9,10-dihydro-
9,10-äthano-(1 ,2)-anthrazen der Formel
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das nach Sublimation bei 88-90 schmilzt; F. Hydrochlorid 205-206 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl] propionsäure-dimethylamid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g ss-(9-Anthryl)-propionsäure, [hergestellt nach F. H. C. Stewart, Australian Journal of Chem. 13, 483 (1960)] in 200 cm3 Di methylformamid sättigt man mit Athylen und erhitzt das Gemisch anschliessend im Autoklaven während 24 Stunden auf 1700. Nach dem Abkühlen fügt man 500 cm3 Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die ss-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl] propionsäure der Formel
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in Kristallen vom F. 218-219 .
10 g dieser Säure kocht man nun während 4 Stunden mit 500 cm3 Thionylchlorid und dampft dann das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein.
Es verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man in 50 cm3 Benzol löst. Zu dieser Lösung lässt man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 5 g Dimethylamin in 50 cm3 Benzol zutropfen. Nach 2 Stunden fügt man 100 cm3 Wasser zu, trennt die Benzolschicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Es verbleibt das kristalline ss-[9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-(1, 2) ,2)9-anthryij propionsäuredimethylamid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Beispiel 5
Zu 4,0 g
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-9-carbonsäurechlorid in 50 cm3 Benzol tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 5,0 g Dimethylamin in 50 cm3 Benzol. Nach 2 Stunden werden 100 cm3 Wasser zugegeben, und die Benzolschicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran und tropft die erhaltene Lösung unter Rühren zu einem Gemisch von 2,0 g Lithium-aluminiumhydrid und 50 cm3 Tetrahydrofuran. Man er hitzt hierauf 2 Stunden zum Sieden und zersetzt anschliessend das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und 15%iger Natronlauge. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlages und Eindampfen des Filtrates verbleibt ein Öl, das in 10 cm3 Äthanol gelöst wird.
Die Lösung wird mit 0,5 cm3 10n äthanolischer Salzsäure versetzt und das gebildete Hydrochlorid durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt. Man erhält so das
1,5-Dichlor-9-dimethylamino-methyl-9,10 dihydro-9, 10-äthano-(1, ,2)-anthrazen- hydrochlorid der Formel
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in Kristallen vom F. 158-162 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-9-carbonsäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 12 g 1,5-Dichlor-anthrazen (9)-carbonsäure in 200 cm3 Dimethylformamid sättigt man mit Äthylen und erhitzt sie anschliessend im Autoklaven während 24 Stunden auf 170 . Der nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wird in 2n Natronlauge gelöst und durch Kohle filtriert. Beim Ansäuern der Lösung fällt die rohe
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-9-carbonsäure aus, die man abfiltriert und trocknet. 10,0 g dieser Säure werden während 2 Stunden mit 200 cm3 Thionylchlorid gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung verbleibt ein Ö1, das langsam kristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man das
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-9-carbonsäurechlorid der Formel
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das bei 1321350 schmilzt.
Process for the preparation of new 9-anoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracenes
The invention relates to a process for the preparation of 9-aminoalkyl -9,10-dihydro-9,10-ethano (1,2) -anthracenes of the formula
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where A is an optionally mono or disubstituted amino group and Alk is an alkylene radical, and which can be substituted in one or more of the positions 1-8 and 10, or their salts.
In the new connections, the. Amino group of the amino-alkyl radical be unsubstituted.
However, it is preferably mono- or disubstituted. Particularly suitable substituents are lower hydrocarbon radicals which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or by free hydroxyl, amino or mercapto groups or halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, can be substituted.
The following are especially to be mentioned as hydrocarbon radicals: alkyl or alkenyl radicals, such as
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point,
Allyl or methallyl radicals, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
Cyclopentenyl, cyclohexenyl, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or -alkenyl-alkyl, such as
Cyclopentyl or cyclohexenylmethyl, ethyl or -propyireste, aralkyl or aralkenyl such as
Phenylmethyl, ethyl, vinyl or propyl, or aryl, in particular phenyl, or alkylene or alkenylene, such as. B.
Butylene (1.4), pentylene (1.5),
1,5-dimethyl-pentylene- (1,5), hexylene- (1,6), hexylene- (1,5).
Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g. B. alkoxyalkyl or oxa-cycloalkylalkyl radicals, such as
Methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl,
Butoxyethyl, methoxypropyl,
Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurvlmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- or Thiaalkylen- or -alkenylenreste, like
3-aza-, oxa- or thiapentylene- (1,5),
3-aza-hexylene- (1,6), 1,5-dimethyl-3-aza-pentylene- (1,5),
3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) or
3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1,5).
The amino group is primarily a di-lower alkyl amino group, such as the dimethylaniino, diethylamino, dipropylamino,
N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as the
N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexylamino group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or thia-morpholino group, such as
Pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Piperazino, N-methyl, N-sithyl or
N-ß-hydroxyethyl piperazino group.
The compounds mentioned can be quaternized.
As fourth substituent on a quaternary ammonium group, lower alkyl or alkenyl radicals, such as methyl, ethyl, allyl or propyl radicals, benzyl radicals or phenoxy-lower alkyl radicals, such as phenoxyethyl radical, are to be mentioned in particular.
The alkylene radical connecting said amino group to the anthracene nucleus is above all a straight or branched alkylene radical, preferably with 14 carbon atoms, such as the one
Methylene, ethylene (1,2), propylene (1,2), propylene (1,3), butylene (1,2), butylene (1,5),
Butylene (2,3) or butylene (1,4) radical.
The new compounds can be further substituted. So you can z. B. in positions 1-8 of the anthracene ring or on other aromatic rings lower alkyl, alkoxy, alkenyloxy or alkylenedioxy or alkyl mercapto groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or the pseudohalogen trifluoromethyl, alkylsulfonyl, alkanoyl -, Nitro or amino groups, where the alkyl radicals z. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, i-butyl, tert-butyl, as alkoxy or alkenyloxy or alkylenedioxy groups
Methoxy, ethoxy, ATlyloxy or methylene dioxy groups, methyl or ethyl mercapto groups as alkyl mercapto groups, and above all acetyl, propionyl or butyryl groups as alkanoyl groups. In the 10-position, the new compounds can in particular have an aliphatic hydrocarbon radical, such as one of the above-mentioned lower alkyl or alkenyl radicals, or else a halogen atom.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a central inhibiting effect, which by an antagonism to psychomotor substances, such as. B. mezcaline, and is characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission, and can therefore be used as calming and tranquilizing drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, as they bring about better food utilization. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
The 9-amino-alkyl-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1, 2) -anthracenes and their salts, in which the alkylene radical in the 9-position is a methylene or sithylene (1, 2), are particularly valuable. radical, and especially those among them in which the amino group is tertiary, preferably a di-lower alkyl or cycloalkyl amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N-methylpiperazino, N-Äthyipiperazino or N -ss-hydroxyethyl piperazino group.
The compounds of the formulas deserve special mention
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and their salts, in which A is a tertiary amino group, especially one of the last-mentioned amino groups, and especially that
9-diethylamino-methy1-,
9-dimethylamino-methyl or
9-N-Cyclopentyl-N-methyl-amino-methyl 9,10-dihydro-9,10-ethano- (l, 2) -anthracene and their salts and that
9 -ss-diethylamino-ethyl-,
9-ss-dimethylaminoethyl or
9-ss-N-CyclopentylWN-methylamino-ethyl-
9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracene and their salts.
The inventive method consists in that in 9, 1 0-dihydro-9, 1 0-ethano- (1 ', 2') - anthracenes, which in the 9-position a by reduction of a -CO-N <or aminohydroxyalkyl group in have an aminoalkyl group convertible radical, reduced.
It can e.g. B. carbamyl or carbamylalkyl groups can be reduced to the corresponding aminoalkyl groups in the usual way, conveniently with lithium aluminum hydride or analogous amide reducing agents. Corresponding amino-hydroxyalkyl radicals can also be used using the usual reducing agents, mainly metal hydrides, e.g. B.
Di-light metal hydrides, such as alkali borohydrides, or of catalytically activated hydrogen, especially platinum oxide or Raney nickel, into which the aminoalkyl radicals are to be mentioned as catalysts.
In the primary, secondary or tertiary amino groups obtained, further nitrogen substituents can be introduced in the usual way, eg. B. by treatment with reactive esters, e.g. B. the above, the corresponding alcohols or by the reductive alkylation method using the corresponding carbonyl compounds or by acylation with carboxylic acids and reduction of the N-acyl compounds obtained.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions.
The reactions mentioned can be carried out in a customary manner.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, e.g. B.
Hydrogen halides, for example
Hydrochloric acid or hydrobromic acid,
Perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids, such as
Formic acid, acetic acid, propionic acid,
Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid,
Oxalic acid, malonic acid, succinic acid,
Maleic acid, fumaric acid, malic acid,
Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid,
Hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid,
Benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid
Anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid,
Salicylic acid, 4-amino-salicylic acid,
2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or
Sulfanilic acid, or methionine, tryptophan,
Lysine or arginine.
Mono- or poly-salts can be present here.
Quaternary ammonium salts can also be e.g. B. by the action of freshly precipitated silver oxide on the ammonium halides, or the action of barite liquor on the ammonium sulfates, or using basic ion exchangers in the ammonium hydroxides, from which by reaction with acids, eg. B. the above, other ammonium salts can be obtained. This exchange can also take place directly, using suitable ion exchangers.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
Example I.
A solution of 9.0 g is added dropwise to a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cm 3 of tetrahydrofuran while stirring at room temperature
9.1 0-Dihydro-9, 10-ethano- (l, 2) -anthrazen- (9) -carboxylic acid diethylamide in 50 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is heated to the boil for 3 hours and then cooled in ice. The organometallic complexes and excess lithium aluminum hydride are decomposed by carefully adding dropwise 2.5 cm3 of water, 2.5 cm3 of 15% sodium hydroxide solution and 7.5 cm3 of water. A granular precipitate separates out and is filtered off.
After evaporation of the solvent, the 9-diethylamino-methyl-9,10-dihydro9,10-ethano- (1,2) -anthracene of the formula remains
EMI3.1
back, which melts at 112-1150 after recrystallization from alcohol. The hydrochloride melts at 243-2450.
The used as starting material 9,1 0-dihydro-9, 1 0-ethano- (1, 2) -anthrazen- (9) -carboxylic acid diethylamide is z. B. prepared as follows: 10.0 g of 9.1 O-Dihydro9, 10-ethano (1, 2) -anthracene (9) -carboxylic acid and 100 cm3 of thionyl chloride are refluxed for 6 hours. After the evaporation of the thionyl chloride, an oil remains which, after standing for a while, crystallizes. After recrystallization from petroleum ether, the 9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene (9) -carboxylic acid chloride of the formula is obtained
EMI3.2
in crystals from F. 72750.
10.0 g of diethylamine in 25 cm3 of benzene are added dropwise to 5 g of the acid chloride in 50 cm3 of benzene at room temperature with thorough stirring. The mixture is heated to 400 for 2 hours and the reaction mixture is then extracted with water. Evaporation of the benzene leaves an oil that slowly crystallizes. Recrystallization from methanol-water gives the 9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthrazen- (9) -carboxylic acid diethylamide of the formula
EMI4.1
obtained in crystals from F. 108-109.
In a similar way, 9- (ss-phenylethyl-ammomethyl) -9, 10-dihydro 9, 10-ethano- (1, 2) -anthracene hydrochloride is obtained which, after recrystallization from ethanol-ether, melts at 253-255; 9- (n-butylamino-methyl) -9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene, which melts at 76 to 780 after recrystallization from ethanol; the 9-methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1, 2) -anthracene hydrochloride, which after crystallization from methanol in
320-322 melts; the hydrochloride of 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,1 0-ethano (1,2) -anthracene, which melts at 313-315;
the 2- or 3-chloro-9-methylamino-methyl-9 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracene hydrochloride, which after crystallization from water with
223-226 melts.
Example 2
The mixture of 10 g
9-methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene, 4 cm3 of 30% aqueous formaldehyde solution and 50 cm3 of formic acid is heated to 900 for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution. The separated oil is extracted with methylene chloride and the extract is evaporated. It remains that
9-dimethylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene of the formula
EMI4.2
which, after crystallization from ethanol, melts at 78-80; F. Hydrochloride 233-2340.
The obtained according to Example 1 is obtained in an analogous manner
9- (n-Butylamino-methyl) -9,10-dihydro-9,10 ethano- (1, 2) -anthracene das
9- (N-methyl-N-n-butylamino-methyl) -9,10 dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride of m. 2570.
Example 3
A solution of 17.8 g
N-acetyl-9-methylamino-methyl-9,10-dihydro
9,10-ethano- (1,2) -anthracene in 50 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring to 4 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of tetrahydrofuran and the mixture is then stirred for a further 2 hours at 500 °. 4 cm3 of water, 4 cm3 of 15% sodium hydroxide solution and 12 cm3 of water are then added to the mixture, the precipitate which has formed is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness in a vacuum. It remains that
9- (methyl-ethylamino-methyl) -9,10-dihydro
9,10-ethano- (1,2) -anthracene of the formula
EMI4.3
which, after crystallization from methanol, melts at 77-79; F. Hydrochloride 235-2360.
That used as the starting material
N-acetyl-9-methylamino-methyl-9, 10-dihydro
9, l (räthano- (1,2) -anthracene can in the usual way by acetylating
9-methylamino-9,10-dihydro-9,10-ethano (1,2) -anthracene can be prepared with acetyl chloride in pyridine.
The compound melts at 1280 after recrystallization from ethanol.
Example 4
12 g of ss- [9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -9-anthryl] propionic acid are added dropwise to a suspension of 3.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cm3 of dry tetrahydrofuran while stirring at room temperature dimethylamide in 50 cm3 of tetrahydrofuran and then the mixture is allowed to boil for a further 2 hours on the reflux condenser.
Then 4 cm3 of water and 10 cm3 of 15% sodium hydroxide solution are added dropwise with ice cooling and the precipitate which has separated out is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the oily residue is dissolved in ether and the ethereal solution is extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic solution is made by adding 10N sodium bicarbonate. caustic alkaline and extracted the precipitated base with ether. After drying and evaporation of the extract, the 9- γ-dimethylamino-propyl-9,10-dihydro-
9,10-ethano- (1, 2) -anthracene of the formula
EMI5.1
which melts at 88-90 after sublimation; F. Hydrochloride 205-206.
The ss- [9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] propionic acid dimethylamide used as starting material can be prepared as follows:
A solution of 10 g of ss- (9-anthryl) propionic acid, [prepared according to FHC Stewart, Australian Journal of Chem. 13, 483 (1960)] in 200 cm3 of dimethylformamide is saturated with ethylene and the mixture is then heated in the autoclave 24 hours to 1700. After cooling, 500 cm3 of water are added and the precipitate which has separated out is filtered off. This is recrystallized from ethanol. This gives the ss- [9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] propionic acid of the formula
EMI5.2
in crystals from F. 218-219.
10 g of this acid are then boiled for 4 hours with 500 cm3 of thionyl chloride and the mixture is then evaporated to dryness in vacuo.
A crystalline residue remains, which is dissolved in 50 cm3 of benzene. A solution of 5 g of dimethylamine in 50 cm3 of benzene is added dropwise to this solution at room temperature while stirring. After 2 hours, 100 cm3 of water are added, the benzene layer is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline ss- [9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2), 2) 9-anthryij propionic acid dimethylamide remains, which can be used without further purification.
Example 5
To 4.0 g
1,5-dichloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene-9-carboxylic acid chloride in 50 cm3 benzene is added dropwise with stirring at room temperature a solution of 5.0 g dimethylamine in 50 cm3 benzene . After 2 hours, 100 cm3 of water are added and the benzene layer is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 50 cm3 of absolute tetrahydrofuran and the resulting solution is added dropwise, with stirring, to a mixture of 2.0 g of lithium aluminum hydride and 50 cm3 of tetrahydrofuran. It is then heated to the boil for 2 hours and the reaction mixture is then decomposed by adding water and 15% strength sodium hydroxide solution. After the precipitate has been filtered off and the filtrate has been evaporated, an oil remains which is dissolved in 10 cm3 of ethanol.
The solution is mixed with 0.5 cm3 of 10N ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloride formed is precipitated by adding diethyl ether. That's how you get it
1,5-dichloro-9-dimethylamino-methyl-9,10 dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride of the formula
EMI5.3
in crystals from F. 158-162.
That used as the starting material
1,5-dichloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene-9-carboxylic acid chloride can be prepared as follows:
A solution of 12 g of 1,5-dichloro-anthracene (9) -carboxylic acid in 200 cm3 of dimethylformamide is saturated with ethylene and then heated to 170 in an autoclave for 24 hours. The residue remaining after evaporation of the solution in vacuo is dissolved in 2N sodium hydroxide solution and filtered through charcoal. When the solution is acidified, the crude one falls
1,5-dichloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene-9-carboxylic acid, which is filtered off and dried. 10.0 g of this acid are boiled with 200 cm3 of thionyl chloride for 2 hours. After the solution has evaporated, an oil remains that slowly crystallizes.
After recrystallization from petroleum ether, this is obtained
1,5-dichloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) anthracene-9-carboxylic acid chloride of the formula
EMI5.4
which melts at 1321350.