Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist und die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze.
Als Substituenten der sekundären oder tertiären Aminogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenyl-methyl-, -äthyl- oder propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.
B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethyl- pentylen-(1,5), Hexylen-(1, 6), Hexylen-(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.
Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl,
Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl,
Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylreste, wie
3-Aza-, Oxa- oder Thiapertylen-( 1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6),
1,5 -Dimethyl-3 -aza-pentylen-( 1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1, 5) oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).
Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di niederalkyl-aminogruppe, wie die
Methylamino-, Äthylamino-, n-Butylamino-,
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder
Thio-morpholinogruppe, wie die
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,
N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-fl-Hydroxyäthylpiperazinogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegen über psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, sowie eine histaminolytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhigende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin die Aminogruppe eine
Mono- oder Di-niederalkyl- oder cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpeperazino-,
N-Athylpiperazino- oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe darstellt, und vor allem die
Methylamino-, Athylaniino-, n-Butylamino-,
Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet.
Vor allem hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel I, die in 10-Stellung ein Chloratom aufweisen und worin A die Mono- oder Dimethyl- oder äthylaminogruppe darstellt, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die in höherer Stellung als der 2-Stellung ein Halogenatom trägt und worin X ein der oben definierten Gruppe -CHrA entsprechender Rest ist, in dem mindestens eine der zum Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, die vorhandenen Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert. Die Reduktion der Carbonylgruppen zu Methylengruppen kann in üblicher Weise erfolgen, zweckmässig mit Lithium-aluminiumhydrid oder analogen Amidreduktionsmitteln.
In erhaltene sekundäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carb- onylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden sations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B.
Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureaddi- tionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäute, Sapletersäure oder Thiocyansäure, Schwe fel-oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäur,
Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure,
4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure,
Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,
4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthasulfonsäure, Hydroxyäathansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 14 g N - Acetyl -9 - äthylamino- methyl-10-cholor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 5 g rnthinmalumim.urnhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und anschliessend während 4 Stunden auf 600 erwärmt. Bei Zimmertemperatur werden hierauf vorsichtig 20 ml Wasser zugefügt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das 9 - Diäthylaminomethyl-10-chlor-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1, 2)-anthracen der Formel
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das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 116 bis 118 schmilzt (Ausbeute 86 %). Das Hydrochlorid schmilzt bei 200-205 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-9- äthylamino - methyl - 10-cholr-9,10-dihydro-9,10-äthano (1,2)-anthracen kann durch Umsetzung von 9-Sithyl- amino-methyl-10-chlor-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1,2)anthracen (Beispiel 2) mit Acetanhydrid bei 110 erhalten werden. Die Verbindung schmilzt bei 203 bis 2050.
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man durch Reduktion von 9- (Acetylamino- methyl) - 10 - chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano - anthracen mit Lithiumaluminumhydrid das 9-iithylaminomethyl- 10-chlor9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel
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erhalten, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 88 bis 910 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt oberhalb 3000.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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wherein A is a secondary or tertiary amino group and which carry a halogen atom in a position higher than the 2-position, or their salts.
Substituents of the secondary or tertiary amino group that are particularly suitable are lower hydrocarbon radicals, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, and / or by free hydroxyl, amino or mercapto groups or halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or Iodine, can be substituted.
Lower hydrocarbon radicals that should be mentioned in particular are: lower alkyl or alkenyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals, allyl or methallyl radicals connected at any point Unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclohexenyl radicals, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or -alkenyl-alkyl radicals, such as cyclopentyl or cyclohexenyl-methyl- - Or propyl, aralkyl or aralkenyl, such as phenylmethyl, ethyl, vinyl or propyl, or aryl, especially phenyl, or alkylene or alkenylene, such as.
B. butylene- (1,4), pentylene- (1,5), 1,5-dimethylpentylene- (1,5), hexylene- (1,6), hexylene- (1,5). Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g. B.
Alkoxyalkyl or oxa-cycloalkylalkyl radicals, such as
Methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl,
Butoxyethyl, methoxypropyl, methoxyethoxyethyl,
Tetrahydrofurylmethyl, methyl mercaptoethyl,
Oxa, aza or thiaalkylene or alkenyl radicals, such as
3-aza, oxa or thiapertylene (1.5),
3-aza-hexylene- (1.6),
1,5-dimethyl-3-aza-pentylene- (1,5), 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1,5).
The amino group is primarily a mono- or di-lower alkyl-amino group, such as the
Methylamino, ethylamino, n-butylamino,
Dimethylamino, diethylamino, dipropylamino,
N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as the N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexyl group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or
Thio-morpholino group such as
Pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino,
N-methyl, N-ethyl or N-fl-hydroxyethylpiperazino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a central inhibiting effect, which by an antagonism against psychomotor substances such. B. mescaline, and is characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission, and a histaminolytic effect and can therefore be used as psychotropic, calming drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, as they bring about better food utilization. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
The compounds of formula I in which the amino group is particularly valuable
Mono- or di-lower alkyl or cycloalkyl-amino, pyrrolidino, piperidino,
Morpholino, piperazino, N-methylpeperazino,
N-Ethylpiperazino- or
N-ß-hydroxyethyl-piperazino group represents, and especially the
Methylamino, ethylaniino, n-butylamino,
Means dimethylamino or diethylamino group.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula I which have a chlorine atom in the 10-position and in which A represents the mono- or dimethyl or ethylamino group, and their salts.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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which carries a halogen atom in a higher position than the 2-position and in which X is a radical corresponding to the group -CHrA defined above, in which at least one of the methylene groups adjacent to the nitrogen atom is replaced by a carbonyl group, reducing the carbonyl groups present to methylene groups. The reduction of the carbonyl groups to methylene groups can take place in the usual way, expediently with lithium aluminum hydride or analogous amide reducing agents.
Further nitrogen substituents can be introduced into the secondary amino groups obtained in the usual way, e.g. B. by treatment with reactive esters, e.g. B. the abovementioned, the corresponding alcohols or by the reductive alkylation method using the corresponding carbonyl compounds or by acylation with carboxylic acids and reduction of the N-acyl compounds obtained.
The reactions mentioned can be carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se
The new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B.
Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the production of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, eg. B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, saplitic acid or thiocyanic acid, sulfur or phosphoric acids, or organic acids, such as
Formic acid, acetic acid, propionic acid,
Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid,
Oxalic acid, malonic acid, succinic acid,
Maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid,
Citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid,
Dihydroxymaleic acid, benzoic acid,
Phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid,
4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid,
Cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid,
4-aminosalicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid,
2-acetoxy-benzoic acid, methanesulphonic acid, ethasulphonic acid, hydroxyathanesulphonic acid,
Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
Naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Mono- or poly-salts can be present here.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 14 g of N-acetyl-9-ethylaminomethyl-10-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene in 50 ml of absolute tetrahydrofuran turns into 5 g of thine maluminum hydride added dropwise to 100 ml of absolute tetrahydrofuran and then heated to 600 for 4 hours. 20 ml of water are then carefully added at room temperature. The deposited precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The 9 - diethylaminomethyl-10-chloro-9,10-dihydro-9,10 ethano- (1,2) -anthracene of the formula remains
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which, after recrystallization from ethanol, melts at 116 to 118 (yield 86%). The hydrochloride melts at 200-205.
The N-acetyl-9-ethylamino-methyl-10-cholr-9,10-dihydro-9,10-ethano (1,2) -anthracene used as starting material can be obtained by reacting 9-sithyl-amino-methyl-10- chlorine-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1,2) anthracene (Example 2) with acetic anhydride at 110 can be obtained. The bond melts at 203 by 2050.
Example 2
In a manner similar to that described in Example 1, 9-iithylaminomethyl-10-chloro9,10 can be obtained by reducing 9- (acetylamino-methyl) -10-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene with lithium aluminum hydride -dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula
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obtained, which melts at 88 to 910 after recrystallization from hexane. The hydrochloride melts above 3000.