Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin A die Dimethylamino-oder Diäthylaminogruppe darstellt oder ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, sowie eine histaminolytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhigende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Her stellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen der oben definierten Gruppe der Formel -CHA entsprechender Rest ist, der eine sich vom Stickstoffatom an ein benachbartes Kohlenstoffatom erstreckende Doppelbindung aufweist, die CN-Doppel- bindung reduziert.
Die Reduktion der Azomethinbindung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. unter Anwendung der üblichen Reduktionsmittel, vornehmlich Metallhydriden, z. B. Di-leichtmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxid oder Raney-Nickel zu erwähnen sind, oder auch Ameisensäure.
Die Ausgangsstoffe können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
So kann man beispielsweise von Verbindungen der Formel II ausgehen, worin X die Formylgruppe bedeutet, und sie unter geeigneten reduzierenden Bedingungen mit Dimethylamin oder Diäthylamin umsetzen. Dabei erhält man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel II, worin X eine Dimethyl- oder Diäthylammoniummethylgruppe bedeutet, die dann ohne Isolierung erfindungsgemäss reduziert wird.
Ferner kann man z. B. von einer Verbindung der Formel II ausgehen, worin X die Methylaminomethylgruppe oder Aminomethylgruppe darstellt und diese unter reduzierenden Bedingungen mit Formaldehyd umsetzen, wobei intermediär ein Ausgangsstoff der Formel II entsteht, der dann ohne Isolierung erfindungsgemäss reduziert werden kann.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Re aktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze, durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditions salzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, bei spieisweise Salzäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefeloder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Mitch- säure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxy:
maleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4Amino-benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, BenzolsuIfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln. für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Ceisiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 23 g 2-Chlor-9-methylamino methyl- 9,10 -dihydro - 9,10- ,L)-anhracen in 100 ml Ameisensäure und 10 ml 3.9 % igem Formalin wird während 4 Stunden auf 900 erwärmt. Anschliessend gibt man 500 ml Wasser zu und stellt durch Zugabs von iOn Natronlauge alkalisch. Es scheidet sich ein Öl aus, das mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Chlor-9-dimethylaminomethyl-9, 1 O-dihydro 9,10athano(1 ,2)-anthracen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 244-2450 schmilzt (Ausbeute 93 /0).
Beispiel 2
Durch Umsetzen von 2-Chlor-9, 10-dihydro-9, 10- äthanol-(1,2)-9-anthracenaldehyd mit Diäthylamin in Äthanol und Reduktion des so erhaltenen Kondensa tionsproduktes mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickei kann man das 2-Chlor-9-diäthylamino-methyl-9, 1 O-dihydro- 9, 10-äthano-(1, 2)-anthracen der Formel
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erhalten, dessen Hydrochlorid bei 2310 schmilzt.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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wherein A represents the dimethylamino or diethylamino group or their salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a central inhibiting effect, which by an antagonism to psychomotor substances, such as. B. mescaline, and is characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission, and a histaminolytic effect and can therefore be used as psychotropic, calming drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, as they bring about better food utilization. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the manufacture of other valuable compounds.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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wherein X is a radical corresponding to the group of the formula -CHA defined above, which has a double bond extending from the nitrogen atom to an adjacent carbon atom, which reduces the CN double bond.
The azomethine bond can be reduced in a conventional manner, e.g. B. using the usual reducing agents, mainly metal hydrides, z. B. Di-light metal hydrides, such as alkali borohydrides, or of catalytically activated hydrogen, platinum oxide or Raney nickel as catalysts, or formic acid.
The starting materials can also be used in the form of a reaction mixture formed under the reaction conditions.
For example, one can start from compounds of the formula II in which X is the formyl group, and react them with dimethylamine or diethylamine under suitable reducing conditions. A compound of the formula II in which X is a dimethyl or diethylammonium methyl group, which is then reduced according to the invention without isolation, is obtained as an intermediate product.
Furthermore, you can z. B. start from a compound of formula II in which X represents the methylaminomethyl group or aminomethyl group and react this under reducing conditions with formaldehyde, whereby a starting material of formula II is formed as an intermediate, which can then be reduced according to the invention without isolation.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
The new compounds can be obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. acid addition salts, by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts are used in particular therapeutically useful acids, for. B.
Hydrogen halides, sometimes hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, mitic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Citric Acid, Ascorbic Acid, Hydroxy:
maleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, benzenesulphonic acid, ethanesulphonic acid, toluene-benzoic acid, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid sulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms, or in the rearing and nutrition of animals in the form of feed or additives. be used for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in Ceisius degrees.
example 1
A solution of 23 g of 2-chloro-9-methylamino methyl-9,10-dihydro-9,10-, L) -anhracene in 100 ml of formic acid and 10 ml of 3.9% formalin is heated to 900 for 4 hours. Then 500 ml of water are added and the mixture is made alkaline by adding iOn sodium hydroxide solution. An oil separates which is extracted with ether. After drying and evaporation of the solvent, the 2-chloro-9-dimethylaminomethyl-9, 1 O-dihydro 9,10athano (1, 2) -anthracene of the formula remains
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its hydrochloride melts at 244-2450 (yield 93/0).
Example 2
By reacting 2-chloro-9, 10-dihydro-9, 10-ethanol (1,2) -9-anthracenaldehyde with diethylamine in ethanol and reducing the condensation product thus obtained with hydrogen in the presence of Raney-Nickei you can 2-chloro-9-diethylamino-methyl-9, 1 O-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracene of the formula
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obtained, the hydrochloride of which melts at 2310.